Индукция метаболизма что это

Индукция метаболизма что это

Индукторы и ингибиторы ферментов перечислены ниже. Индукторы индуцируют метаболизм других веществ быстро (за часы или дни), но иногда за недели. Ингибиторы зачастую обладают менее продолжительным эффектом.

Лекарства и привычки, усиливающие метаболизацию лекарств цитохромами Р450:

Лекарства, ингибирующие метаболизацию других лекарств цитохромами Р450:

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Метаболизм препаратов и лекарств

Содержание

Большинство лекарств метаболизируется до их выведения из организма. Метаболические реакции разделяют на две большие группы — реакции фазы 1 и фазы 2:

Природа, функции и количество ферментов, метаболизирующих лекарства, у разных индивидов неодинаковы, следствием чего является неодинаковая скорость метаболизма лекарства и его выведения

Ферменты, метаболизирующие лекарства, обладают широкой специфичностью по отношению к субстратам, однако специфичность ферментов носит относительный, а не абсолютный характер. Это означает, что один фермент может катализировать метаболизм многих различных лекарств и что в метаболизме одного и того же лекарства может участвовать несколько изоформ фермента. Обычной метаболической реакцией является окисление. При окислении к молекуле вещества присоединяется гидроксильная группа или удаляется алкильная, или метильная группа. Примером такой реакции может служить деметилирование теофиллина с образованием 1-метилксантина. Первичным ответственным ферментом служит CYP1A2, однако реакцию катализируют также изоформы CYP1A1 и CYP2D6 (см. далее и табл. 4.4).

Метаболизирующие лекарства ферменты представлены множеством форм, и индивидуальные различия их генетической экспрессии определяют индивидуальные различия метаболизма лекарств. Ферменты классифицируют на семейства, подсемейства и продукты специфических генов. Степень экспрессии таких ферментов регулируется на разных уровнях. Некоторые ферменты экспрессируются конститутивно, т.е. они всегда присутствуют и всегда активны. Другие первично экспрессируются лишь вследствие индуцирующего влияния экзогенных химических веществ (лекарств, токсинов и/или пищевых факторов).

В результате мутации генов может возникать недостаточность или отсутствие определенной изоформы фермента, поэтому при введении обычно безвредной дозы может неожиданно проявиться токсичность лекарства. И наоборот, избыточность генетического кода способна обусловить присутствие множества копий фермента, метаболизирующего лекарство. Такая ситуация может привести к формированию резистентности к обычным дозам лекарства вследствие ускоренного метаболизма.

Активность ферментов, метаболизирующих лекарства, иногда повышается (индукция) или подавляется (ингибирование)

Многие диетические факторы способны влиять на активность ферментов, метаболизирующих лекарства. К числу таких факторов относятся соотношение в пище белков и углеводов, растительные продукты, содержащие флавоноиды (например, крестоцветные растения — капуста, горчица, кресс-салат), и жареная пища с высоким содержанием полициклических ароматических углеводородов, источником которых является горящий древесный уголь.

Повышенный синтез ферментов как результат действия экзогенных химических веществ называют индукцией ферментов (табл. 4.3). Индукция может быть обусловлена сочетанием изменений транскрипции нуклеиновых кислот, а также трансляционной и посттрансляционной регуляцией. Индукцию способны вызывать некоторые лекарства, компоненты пищи, алкоголь и курение. При длительном приеме внутрь некоторые лекарства (например, барбитураты, рифампицин) индуцируют свой собственный метаболизм, а также метаболизм других лекарств и эндогенных веществ. Локализация ткани, где происходит индукция, может быть определена по природе индуцирующего химического агента. Так, курение индуцирует экспрессию особой изоформы цитохрома Р-450 главным образом в легких и верхних отделах тонкой кишки.

Иногда два лекарства конкурируют за метаболизм, осуществляемый одним и тем же ферментом. В результате снижается скорость метаболизма одного или обоих лекарств. Этот процесс получил название «ингибирование ферментов» (см. табл. 4.3). Клинически значимым примером такого ингибирующего взаимодействия могут служить сердечные аритмии или судорожная активность ЦНС, вызываемые теофиллином при его одновременном введении с антибиотиками-макролидами, например эритромицином.

Большинство тканей обладает способностью метаболизировать специфические лекарства

Печень — главное место метаболизма лекарств, но большинство тканей также способно метаболизировать специфические лекарства. Тканеспецифичность метаболизма зависит от генетической регуляции и экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарство в соответствующей ткани. Таким образом, избирательные тканевые эффекты могут возникать в результате уникальной реакции фермента, метаболизирующего лекарство, в участке ткани, где оно действует. Например, почки окисляют метаболит сулиндак сульфид, активный ингибитор циклооксигеназы, снова в сулиндак, исходное (родительское) пролекарство, тем самым защищая почки от повреждения вследствие ингибиции циклооксигеназы, которое способен вызвать сулиндак сульфид.

Таблица 4.3 Примеры индукторов и ингибиторов ферментов

Выведение лекарства из плазмы (элиминация) может следовать кинетике нулевого порядка, кинетике первого порядка или носить промежуточный характер

В целом лекарства покидают организм посредством одного или комбинации двух кинетических процессов. Один из этих процессов, известный как кинетика нулевого порядка, отличается тем, что скорость выведения лекарства из организма (обычно из плазмы) является постоянной, независимо от количества содержащегося в плазме лекарства. Это происходит, если процессы элиминации являются насыщенными.

Кинетика нулевого порядка не типична для элиминации лекарств. Ее можно сравнить с удалением воды из ведра чашкой, вычерпывая воду раз за разом. Однако в большинстве случаев концентрация лекарства существенно ниже, чем это необходимо для насыщения процессов элиминации, поэтому скорость выведения вещества пропорциональна его концентрации в плазме (кинетика первого порядка).

Обычным параметром, описывающим этот процесс, служит период полувыведения (Т1/2) из плазмы. Кинетику первого порядка можно сравнить с опустошением ведра с водой через открытый кран на дне. В этом случае ток воды из крана будет пропорционален высоте столба воды в ведре. Лекарство с кинетикой выведения первого порядка, в сущности, удаляется из кровотока в течение пяти Т1/2. На протяжении двух Т1/2 выводится 75% лекарства (50% + половина оставшихся 50% = 75%), трех Т1/2 — 87,5%, четырех Т1/2 — 93,75% и т.д.

Однако концепция периода полувыведения неприемлема для веществ с кинетикой нулевого порядка (например, этанола), т.к. скорость их элиминации не зависит от концентрации в плазме, если только концентрация вещества не является очень низкой (обычно фармакологически неэффективной). Процессы элиминации этанола эффективно насыщены при низкой концентрации, поэтому элиминацию этанола лучше всего описывать на основе выведения постоянного количества этанола в единицу времени (элиминация нулевого порядка). Средняя скорость элиминации этанола составляет около 120 мг/кг/час для умеренно пьющего человека. Эта скорость элиминации эквивалентна 150 мг/л плазмы в час — скорости, равной выведению примерно 50% 350 мл бутылки пива (5% алкоголя по объему) за 1 час у мужчины массой 70 кг.

Характеристики элиминации некоторых веществ (например, аспирина, фенитоина) являются промежуточными, свойственными кинетике как нулевого, так и первого порядка. Как только насыщается процесс первого порядка, элиминация приближается к нулевому порядку. Соответственно этому концентрация в плазме повышается непропорционально увеличению дозы, т.к. элиминация не возрастает с повышением дозы, что свойственно процессам нулевого порядка. При использовании таких лекарств целесообразно проводить мониторинг концентрации лекарства в плазме, когда меняется режим дозировки, поскольку небольшие изменения дозы могут привести к непропорционально высокому увеличению концентрации и возможной токсичности.

Наиболее распространенным метаболическим путем фазы 1 является окисление. Восстановление и гидролиз также играют важную роль, но они встречаются реже.

Окисление Править

Цитохромы Р-450 (табл. 4.4) представляют собой суперсемейство, включающее изоформы гемопротеиновых ферментов, катализирующих окислительный метаболизм многих ксенобиотиков (лекарств и других экзогенных химических веществ).

В процесс окисления вещества входят этапы окисления и восстановления (рис. 4.8). Участки окисления значительно варьируют, их общее физическое свойство — высокая растворимость в липидах.

В большинстве случаев окисление лекарств катализируют цитохромы Р-450, хотя в этом процессе, но в меньшей степени, участвуют и другие ферменты. Существует несколько сотен изоформ цитохромов Р-450. Некоторые из них являются конститутивными (т.е. присутствуют всегда), другие начинают синтезироваться лишь в ответ на соответствующие стимулы — обычно экзогенные химические вещества. Специфичность по отношению к субстрату — это функция изоформы цитохрома Р-450, и она обычно не абсолютная, а относительная, поэтому отсутствие какой-либо определенной изоформы цитохрома Р-450 не останавливает данную метаболическую реакцию. Гены суперсемейства цитохрома Р-450 картируются в нескольких хромосомах.

Таблица 4.4 Примеры семейств и изоформ цитохрома Р-450, играющих важную роль в окислительном метаболизме

Источник

Индукция метаболизма что это

Большинство лекарств метаболизируется до их выведения из организма. Метаболические реакции разделяют на две большие группы — реакции фазы 1 и фазы 2:
• реакции фазы 1: окисление, восстановление и гидролиз, в результате которых к молекуле лекарственного вещества присоединяется химическая группа, снижающая активность образованного соединения и повышающая его полярность (и обычно его водорастворимость);
• реакции фазы 2: конъюгирование или синтетические реакции с присоединением крупной химической группы. Этот процесс обычно также повышает водорастворимость и облегчает экскрецию препарата из организма.

Природа, функции и количество ферментов, метаболизирующих лекарства, у разных индивидов неодинаковы, следствием чего является неодинаковая скорость метаболизма лекарства и его выведения. Ферменты, метаболизирующие лекарства, обладают широкой специфичностью по отношению к субстратам, однако специфичность ферментов носит относительный, а не абсолютный характер. Это означает, что один фермент может катализировать метаболизм многих различных лекарств и что в метаболизме одного и того же лекарства может участвовать несколько изоформ фермента. Обычной метаболической реакцией является окисление.

При окислении к молекуле вещества присоединяется гидроксильная группа или удаляется алкильная, или метильная группа. Примером такой реакции может служить деметилирование теофиллина с образованием 1-метилксантина. Первичным ответственным ферментом служит CYP1A2, однако реакцию катализируют также изоформы CYP1A1 и CYP2D6.

Метаболизирующие лекарства ферменты представлены множеством форм, и индивидуальные различия их генетической экспрессии определяют индивидуальные различия метаболизма лекарств. Ферменты классифицируют на семейства, подсемейства и продукты специфических генов. Степень экспрессии таких ферментов регулируется на разных уровнях. Некоторые ферменты экспрессируются конститутивно, т.е. они всегда присутствуют и всегда активны. Другие первично экспрессируются лишь вследствие индуцирующего влияния экзогенных химических веществ (лекарств, токсинов и/или пищевых факторов).

В результате мутации генов может возникать недостаточность или отсутствие определенной изоформы фермента, поэтому при введении обычно безвредной дозы может неожиданно проявиться токсичность лекарства. И наоборот, избыточность генетического кода способна обусловить присутствие множества копий фермента, метаболизирующего лекарство. Такая ситуация может привести к формированию резистентности к обычным дозам лекарства вследствие ускоренного метаболизма.

Активность ферментов, метаболизирующих лекарства, иногда повышается (индукция) или подавляется (ингибирование). Многие диетические факторы способны влиять на активность ферментов, метаболизирующих лекарства. К числу таких факторов относятся соотношение в пище белков и углеводов, растительные продукты, содержащие флавоноиды (например, крестоцветные растения — капуста, горчица, кресс-салат), и жареная пища с высоким содержанием полициклических ароматических углеводородов, источником которых является горящий древесный уголь.

Повышенный синтез ферментов как результат действия экзогенных химических веществ называют индукцией ферментов. Индукция может быть обусловлена сочетанием изменений транскрипции нуклеиновых кислот, а также трансляционной и посттрансляционной регуляцией. Индукцию способны вызывать некоторые лекарства, компоненты пищи, алкоголь и курение. При длительном приеме внутрь некоторые лекарства (например, барбитураты, рифампицин) индуцируют свой собственный метаболизм, а также метаболизм других лекарств и эндогенных веществ. Локализация ткани, где происходит индукция, может быть определена по природе индуцирующего химического агента.

Так, курение индуцирует экспрессию особой изоформы цитохрома Р-450 главным образом в легких и верхних отделах тонкой кишки.

Иногда два лекарства конкурируют за метаболизм, осуществляемый одним и тем же ферментом. В результате снижается скорость метаболизма одного или обоих лекарств. Этот процесс получил название «ингибирование ферментов». Клинически значимым примером такого ингибирующего взаимодействия могут служить сердечные аритмии или судорожная активность ЦНС, вызываемые теофиллином при его одновременном введении с антибиотиками-макролидами, например эритромицином.

Источник

Основные закономерности метаболических процессов в организме человека. Часть 1.

Метаболизм – обмен веществ и энергии — представляет собой по классическим определениям, с одной стороны, обмен веществами и энергией между организмом и окружающей средой, а, с другой стороны, совокупность процессов превращения веществ и трансформации энергии, происходящих непосредственно в самих живых организмах. Как известно, обмен веществ и энергии является основой жизнедеятельности организмов и принадлежит к числу важнейших специфических признаков живой материи. В обмене веществ, контролируемом многоуровневыми регуляторными системами, участвует множество ферментных каскадов, обеспечивающих совокупность химических реакций, упорядоченных во времени и пространстве. Данные биохимические реакции, детерминированные генетически, протекают последовательно в строго определенных участках клеток, что, в свою очередь обеспечивается принципом компартментации клетки. В конечном итоге в процессе обмена поступившие в организм вещества превращаются в собственные специфические вещества тканей и в конечные продукты, выводящиеся из организма. В процессе любых биохимических трансформаций освобождается и поглощается энергия.

Клеточный метаболизм выполняет четыре основные специфические функции, а именно: извлечение энергии из окружающей среды и преобразование ее в энергию макроэргических (высокоэнергетических) химических соединений в количестве, достаточном для обеспечения всех энергетических потребностей клетки; образование из экзогенных веществ промежуточных соединений, являющихся предшественниками высокомолекулярных компонентов клетки; синтез из этих предшественников белков, нуклеиновых кислот, углеводов, липидов и других клеточных компонентов; синтез и разрушение специальных биомолекул, образование и распад которых связаны с выполнением специфических функций данной клетки.

Поскольку первоначальные представления об обмене веществ возникли в связи с изучением процессов обмена между организмом и внешней средой и лишь впоследствии эти представления расширились до понимания путей трансформации веществ и энергии внутри организма, до настоящего времени принято выделять соответственно внешний, или общий, обмен веществ и внутренний или промежуточный, обмен веществ. В свою очередь как во внутреннем, так и во внешнем обмене веществ различают структурный (пластический) и энергетический обмен. Под структурным обменом понимают взаимные превращения различных высоко- и низкомолекулярных соединений в организме, а также их перенос (транспорт) внутри организма и между организмом и внешней средой. Под энергетическим обменом понимают высвобождение энергии химических связей молекул, образующейся в ходе реакций и ее превращение в тепло (большая часть), а также использование энергии на синтез новых молекул, активный транспорт, мышечную работу (меньшая часть). В процессе обмена веществ часть конечных продуктов химических реакций выводится во внешнюю среду, другая часть используется организмом. В этом случае конечные продукты органического обмена накапливаются или расходуются в зависимости от условий существования организма, называясь запасными или резервными веществами.

Как указывалось выше совокупность химических превращений веществ, которые происходят непосредственно в организме, начиная с момента их поступления в кровь и до момента выделения конечных продуктов обмена из организма, называют промежуточным обменом (промежуточным метаболизмом). Промежуточный обмен может быть разделен на два процесса: катаболизм (диссимиляция) и анаболизм (ассимиляция). Катаболизмом называют ферментативное расщепление крупных органических молекул, осуществляемое у всех высших организмов, как правило, окислительным путем. Катаболизм сопровождается освобождением энергии, заключенной в химических связях органических молекул, и резервированием ее в форме энергии фосфатных связей молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Анаболизм, напротив, представляет собой ферментативный синтез крупномолекулярных клеточных компонентов, таких, как полисахариды, нуклеиновые кислоты, белки, липиды, а также некоторых их биосинтетических предшественников из более простых соединений. Анаболические процессы происходят с потреблением энергии. Процессы катаболизма и анаболизма происходят в клетках одновременно, неразрывно связаны друг с другом и являются обязательными компонентами одного общего процесса — метаболизма, в котором превращения веществ теснейшим образом переплетены с превращениями энергии. Катаболические и анаболические реакции различаются, как правило, локализацией в клетке. Например, окисление жирных кислот до углекислого газа и воды осуществляется с помощью набора митохондриальных ферментов, тогда как синтез жирных кислот катализирует другая система ферментов, находящихся в цитозоле. Именно благодаря разной локализации катаболические и анаболические процессы в клетке могут протекать одновременно. При этом все превращения органических веществ, процессы синтеза и распада взаимосвязаны, координированы и регулируются нейрогормональными механизмами, придающими химическим процессам нужное направление. В организме человека не существует самостоятельного обмена белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Все превращения объединены в целостный процесс метаболизма, допускающий также взаимопревращения между отдельными классами органических веществ. Подобные взаимопревращения диктуются физиологическими потребностями организма, а также целесообразностью замены одних классов органических веществ другими в условиях блокирования какого-либо процесса при патологии.

На второй стадии катаболизма продуктами химических реакций становятся еще более простые молекулы, унифицированные для углеводного, белкового и липидного обмена. по своему типу (гликолиз, катаболизм аминокислот, β-окисление жирных кислот соответственно). Принципиальным является то, что на второй стадии катаболизма образуются продукты, которые являются общими для обмена исходно разных групп веществ. Эти продукты представляют собой ключевые химические соединения, соединяющие разные пути метаболизма. К таким соединениям относятся, например, пируват (пировиноградная кислота), образующийся при распаде углеводов, липидов и многих аминокислот, ацетил-КоА, объединяющий катаболизм жирных кислот, углеводов и аминокислот, a-кетоглутаровая кислота, оксалоацетат (щавелевоуксусная кислота), фумарат (фумаровая кислота) и сукцинат (янтарная кислота), образующиеся при трансформации аминокислот. Продукты, полученные на второй стадии катаболизма, вступают в третью стадию, которая известна как цикл трикарбоновых кислот (терминальное окисление, цикл лимонной кислоты, цикл Кребса). На третьем этапе ацетил-КоА и некоторые другие метаболиты, например α-кетоглутарат, оксалоацетат, подвергаются окислению в цикле ди- и трикарбоновых кислот Кребса. Окисление сопровождается образованием восстановленных форм НАДН + Н+ и ФАДН2. Именно в ходе второй и третьей стадий катаболизма освобождается и аккумулируется в виде АТФ практически вся энергия химических связей подвергнутых диссимиляции веществ. При этом осуществляется перенос электронов от восстановленных нуклеотидов на кислород через дыхательную цепь, сопровождающийся образованием конечного продукта – молекулы воды. Транспорт электронов в дыхательной цепи сопряжен с синтезом АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.

В процессе обмена веществ постоянно происходит превращение энергии: потенциальная энергия сложных органических соединений, поступивших с пищей, превращается в тепловую, механическую и электрическую. Энергия расходуется не только на поддержание температуры тела и выполнение работы, но и на воссоздание структурных элементов клеток, обеспечение их жизнедеятельности, роста и развития организма. Тем не менее, только часть получаемой при окислении белков, жиров и углеводов энергии используется для синтеза АТФ, другая, значительно большая, превращается в теплоту. Так, при окислении углеводов 22, 7% энергии химических связей глюкозы в процессе окисления используется на синтез АТФ, а 77, 3% в виде тепла рассеивается в тканях. Аккумулированная в АТФ энергия используемая в дальнейшем для механической работы, химических, транспортных, электрических процессов в конечном счете тоже превращается в теплоту. Следовательно, количество тепла, образовавшегося в организме, становится мерой суммарной энергии химических связей, подвергшихся биологическому окислению. Поэтому вся энергия, образовавшаяся в организме, может быть выражена в единицах тепла — калориях или джоулях.

Общий баланс энергии организма определяют на основании калорийности вводимых пищевых веществ и количества выделенного тепла, которое может быть измерено или рассчитано. При этом надо учитывать, что величина калорийности, получаемая при лабораторной калориметрии, может отличаться от величины физиологической калорической ценности, поскольку некоторые вещества в организме не сгорают полностью, а образуют конечные продукты обмена, способные к дальнейшему окислению. В первую очередь это относится к белкам, азот которых выделяется из организма главным образом в виде мочевины, сохраняющей некоторый потенциальный запас калорий. Очевидно, что калорическая ценность, дыхательный коэффициент и величина теплообразования для разных веществ различны. Физиологическая калорическая ценность (в ккал/г) составляет для углеводов — 4, 1; липидов — 9, 3; белков — 4, 1; величина теплообразования (в ккал на 1 литр потребленного кислорода) для углеводов составляет 5, 05; липидов — 4, 69; белков — 4, 49.

Процесс анаболизма по аналогии с катаболическими процессами также проходит три стадии. При этом исходными веществами для анаболических процессов служат продукты второй стадии и промежуточные соединения третьей стадии катаболизма. Таким образом вторая и третья стадии катаболизма являются в то же время первой, исходной стадией анаболизма и химические реакции, протекающие в данном месте и в данное время, выполняют по сути двойную функцию. С одной стороны, они являются основой завершающего этапа катаболизма, а с другой — служат инициацией для анаболических процессов, поставляя вещества-предшественники для последующих стадий ассимиляции. Подобным образом, например, начинается синтез белка. Исходными реакциями этого процесса можно считать образование некоторых a-кетокислот. На следующей, второй стадии в ходе реакций аминирования или трансаминирования эти кетокислоты превращаются в аминокислоты, которые на третьей стадии анаболизма объединяются в полипептидные цепи. В результате ряда последовательных реакций происходит также синтез нуклеиновых кислот, липидов и полисахаридов. Тем не менее следует подчеркнуть, что пути анаболизма не являются простым обращением процессов катаболизма. Это связано прежде всего с энергетическими особенностями химических реакций. Некоторые реакции катаболизма практически необратимы, поскольку их протеканию в обратном направлении препятствуют непреодолимые энергетические барьеры. Поэтому в ходе эволюции были выработаны другие, специфические для анаболизма реакции, где синтез олиго- и полимерных соединений сопряжен с затратой энергии макроэргических соединений, прежде всего – АТФ.

Статья добавлена 31 мая 2016 г.

Источник