цитостатических препаратов это какие
Цитостатики: одно лечат, другое калечат
Но есть группа противоопухолевых средств, при лечении которыми разрушение печени неизбежно! Это цитостатические препараты, вызывающие апоптоз (уничтожение) дефектных клеток. Они используются для лечения опухолей и других тяжелых заболеваний. Но цитостатики, как в народе говорится, одно лечат, а другое калечат. Излечивая от рака, они губят печень. Так же как и антибиотики, цитостатики, проходя через печень, образуют токсичные продукты обмена, которые выходят вместе с желчью. Это является неоспоримым фактом того, что цитостатики оказывают вредное воздействие на печень.
Пациенты, находящиеся на лечении цитостатическими препаратами после удаления опухолей, обычно находятся под медицинским контролем. Проверка крови становится регулярной процедурой. Необходимо постоянно отслеживать не возобновляет ли опухоль рост. Кроме того, обязательно нужно периодически проверять печень на предмет токсического поражения. В случае выявления этого заболевания, необходимо обратиться к врачу и провести лечения соответствующими лекарствами. Чаще всего в таких ситуациях применяется урсосан. Он улучшает состав желчи, нейтрализует и связывает токсические кислоты. Применение препарата приводит к стабилизации мембраны клеток. Различные исследования подтверждают эти свойства. Поэтому урсосан является стандартом лечения гепатита не только в России, но и во всем мире.
Запомните! Если вам необходимо принимать лекарственные препараты, которые могут оказать повреждающее действие на печень, обязательно проконсультируйтесь с врачом гастроэнтерологом/гепатологом.
Источник: Автор: Сергей Вялов, гастроэнтеролог, гепатолог, кандидат медицинских наук.
Цитостатики
Содержание
Цитостатики [ править | править код ]
Противоопухолевые средства [ править | править код ]
Опухоль (новообразование) состоит из клеток с неуправляемым делением. Злокачественная опухоль (рак) разрушает соседние ткани, и ее клетки распространяются по организму, образуя метастазы. Лечение направлено на уничтожение всех злокачественных клеток в организме. Если это невозможно, то пытаются затормозить рост опухоли и тем самым продлить жизнь больного (паллиативное лечение). Трудности терапии связаны с тем, что опухолевые клетки не имеют специфического обмена и являются частью организма.
Цитостатики повреждают клетки (цитотоксическое действие), находящиеся в стадии митоза. Быстро размножающиеся клетки опухоли подвергаются действию препаратов в первую очередь. Нарушение течения стадий деления препятствует пролиферации, а также приводит к апоптозу (самоуничтожению клетки). Ткани, имеющие меньшую скорость клеточного деления, т. е. большинство здоровых тканей, не подвергаются действию препаратов. Однако это же относится и к низкодифференцированным опухолям с редко делящимися клетками. В то же время клетки некоторых здоровых тканей имеют физиологически обусловленную высокую частоту деления и повреждаются под действием цитостатической терапии, вследствие которой наблюдаются следующие типичные побочные эффекты.
Выпадение волос происходит из-за повреждения волосяных фолликулов. Нарушения функции желудочно-кишечного тракта, например диарея, развиваются вследствие нарушения восстановления эпителиальных клеток кишечника, продолжительность жизни которых составляет около двух суток. Тошнота и рвота возникают из-за возбуждения хеморецепторов рвотного центра. Повышенная частота возникновения инфекционных заболеваний обусловлена ослаблением иммунной системы. Кроме того, цитостатики угнетают костный мозг. В первую очередь это сказывается на короткоживущих гранулоцитах (нейтропения), затем на тромбоцитах (тромбоцитоления) и в конечном итоге на эритроцитах (анемия). Бесплодие обусловлено торможением сперматогенеза или созревания яйцеклетки. Большинство цитостатиков влияют на метаболизм ДНК, поэтому имеется опасность повреждения генетического материала здоровых клеток (мутагенное действие). Возможно, по этой же причине через несколько лет после терапии развивается лейкемия (канцерогенное действие). Если цитостатики назначаются во время беременности, то нарушается развитие плода (тератогенное действие).
Механизмы действия цитостатиков [ править | править код ]
Паклитаксел получают из коры тихоокеанского тиса. Препарат ингибирует разборку микротрубочек и индуцирует образование атипичных микротрубочек, блокируя тем самым преобразование тубулина в микротрубочки с нормальными функциями. Доцетаксел — полусинтетическое производное паклитаксела.
Ингибирование синтеза РНК и ДНК. Митозу предшествует удвоение хромосом (синтез ДНК) и усиление синтеза белков (синтез РНК). ДНК клетки (серый цвет на рисунке) представляет собой матрицу для нового синтеза (синий цвет) ДНК и РНК. Блокада синтеза может осуществляться перечисленными ниже способами.
Повреждения ДНК-матрицы (1). Алкилирующие цитостатики — это реакционноспособные соединения, предоставляющие свой алкильный остаток, который связывается с ДНК ковалентной связью. Например, атомы хлора из молекулы азотистого иприта могут обмениваться на азотистые основания, в результате чего образуются сшивки между нитями ДНК. Нарушается считывание информации. К алкилирующим цитостатикам относятся хлорамбуцил, мефалан, циклофосфамид, ифосфамид, ломустин, бисульфан. Особые побочные эффекты: повреждение легких бисульфаном, повреждение слизистой мочевого пузыря метаболитом циклофос-фамида акролеином (защищают с помощью 2-меркаптоэтансульфоната натрия). Соединения платины цисплатин и карбопла-тин высвобождают платину, которая связывается с ДНК.
Цитостатические антибиотики ковалентно связываются с ДНК, что приводит к обрыву цепи (блеомицин). Антрациклино-вые антибиотики даунорубицин и адриами-цин (доксорубицин) могут оказать побочное действие — повреждение сердечной мышцы. Блеомицин, по-видимому, может привести к развитию фиброза легких.
Ингибиторы топоизомеразы индуцируют обрыв цепи ДНК. Эпиподофиллотоксины этопозид и тенипозид взаимодействуют с топоизомеразой II, которая в норме поддерживает суперспирализацию ДНК путем разрывов и сшивок двунитевой ДНК. Топотекан и иринотекан являются производными камптотецина, получаемого из плодов китайского дерева. Они блокируют топоизомеразу I, которая расщепляет одно-нитевую ДНК.
Ингибирование синтеза оснований (2). Для синтеза пуриновых оснований и тимидина необходима тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК). Она образуется из фолиевой кислоты при помощи фермента дищцрофо-латредуктазы. Аналог фолиевой кислоты метотрексат блокирует фермент и таким образом создает дефицит ТГФК в клетках. Восстановить этот дефицит можно путем введения фолиновой кислоты (5-формил-ТГФК; лейковорил или цитроворум-фактор). Гидроксимочевина (гидроксикарбамщ) ингибирует рибонуклеотидредуктазу — фермент, в норме преобразующий рибонуклеотиды в дезоксирибонуклеотиды, из которых построены молекулы ДНК.
Включение аналогов оснований (3). Аналоги оснований (6-меркаптопурин, 5-фторурацил) или нуклеозиды с аномальными сахарами (цитарабин) действуют как антиметаболиты. Они блокируют синтез ДНК/РНК или способствуют синтезу аномальных нуклеиновых кислот.
6-Меркаптопурин образуется в организме из предшественника азатиоприна (см. формулу на рис. 3). Аллопуринол блокирует распад 6-меркаптопурина, и поэтому при их комбинированном назначении нужна меньшая доза азатиоприна.
Для повышения эффективности терапии и улучшения лекарственной переносимости цитостатики часто применяют в комплексной терапии.
Поддерживающая терапия. Химиотерапия может сопровождаться приемом других лекарств. Хороший эффект для профилактики индуцированных цитостатиками и сильными мутагенными препаратами (например, цисплатином) нарушений могут давать антагонисты 5-НТ3-рецептора серотонина, например ондансетрон. Угнетение костного мозга можно предотвратить с помощью колониестимулирующих факторов гранулоцитов или гранулоцитов и макрофагов (рекомбинантные факторы филграстим, ленограстим, мол-грамостим).
Принципы целевой противоопухолевой терапии [ править | править код ]
При злокачественном перерождении стволовых клеток образуется неопластический клон, который подменяет нормальные клетки в процессах обмена. Для борьбы с этим явлением возможно целевое медикаментозное лечение.
Иматиниб. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) обусловлен генетическим дефектом гематопоэтических ретикулоцитов костного мозга. Почти у всех пациентов с ХМЛ обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph), представляющая собой хромосому 22, в которой один из фрагментов заменен на фрагмент хромосомы 9, содержащий онкоген. Вследствие этого хромосома 22 содержит рекомбинантный ген (bcr-abl). Этот ген кодирует мутант с нерегулируемой (конститутивной) повышенной тирозинкиназной активностью, что ускоряет клеточное деление. Иматиниб — ингибитор тирозинкиназ, особенно данной киназы, но может тормозить ферментативную активность и других. Больные с ХМЛ, у которых обнаружена филадельфийская хромосома, могут применять препарат перорально.
Аспарагиназа расщепляет аспарагиновую кислоту на аспартат и аммиак. Определенные клетки, например лейкозные клетки при остром лимфолейкозе, нуждаются в аспарагине для белкового синтеза. Они должны брать аспарагин из межклеточного пространства, многие же клетки других видов производят его сами. При приеме фермента, расщепляющего аспарагин, снабжение клеток аминокислотами ухудшается, ингибируется синтез белков и пролиферация неопластических клеток. Аспарагиназа производится из клеток бактерий Е coli или имеет растительное происхождение (из Erwinia chrysanthem’r, этот фермент поэтому также называют хризантаспазой). При пероральном приеме этого фермента могут возникать аллергические реакции.
Трастузумаб — терапевтический препарат на основе моноклональных антител, применяемый при злокачественных неоплазиях. Эти антитела действуют на поверхностный белок, который особенно активно способствует злокачественным перерождениям клеток. Трастузумаб связывается на HER2 — рецепторе эпидермального фактора роста. При раке молочной железы концентрация этих рецепторов намного выше. Вследствие связывания антител клетки иммунной системы становятся отличными от клеток, которые должны быть удалены. Антитела кардиотоксичны; есть сообщения, что блокирование HER2 может привести к нарушению активности сердечной мышцы.
Механизмы устойчивости к цитостатикам [ править | править код ]
После успешного лечения вначале эффект от приема препарата может снизиться, так как в опухоли появляются резистентные клетки. Существует несколько механизмов развития резистентности:
Ослабление захвата препарата клеткой, например вследствие снижения синтеза транспортных белков, необходимых для проникновения метотрексата через клеточную мембрану.
Усиление защитного транспорта из клетки: увеличение продукции Р-гликопротеина, который осуществляет транспорт антрациклинов, винка-алкалоидов, эпиподофиллотоксинов и паклитаксела из клетки (множественная лекарственная устойчивость, ген mdr-1).
Ослабление биоактивации пролекарства, например цитарабина, которому для проявления цитотоксического эффекта необходимо внутриклеточное фосфорилирование.
Изменение места действия, например из-за повышения продукции дигидрофолат-редуктазы для компенсации действия метотрексата.
Восстановление повреждений, например повышение эффективности механизмов восстановления ДНК при ее повреждении цисплатином.
ЦИТОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Цитостатики — лекарственные средства, тормозящие или полностью подавляющие деление клеток путём угнетения их митотической активности, а также рост соединительной ткани.
Цитостатические средства, относятся, в первую очередь, к антиметаболитам (влияют на внутриклеточный обмен веществ) и используются преимущественно для лечения злокачественных опухолей.
Наибольшее воздействие цитостатики оказывают на ускоренно делящиеся клетки злокачественных новообразований, при ретикулёзах, а также на интенсивно растущие эпителиальные клетки в псориатических очагах.
Вместе со снижением митотической активности клеток цитостатические средства оказывают иммунодепрессивное действие.
Цитостатические препараты
Азатиоприн — иммунодепрессант, одновременно оказывающий некоторое цитостатическое действие. Применяется для подавления реакции тканевой несовместимости при пересадке органов, системных заболеваниях, неспецифическом язвенном колите и др.
Аминоптерин является наиболее активным цитостатиком-антагонистом фолиевой кислоты (антифоливое средство, antifolica); противоопухолевый препарат, отличается высокой токсичностью, вследствие чего показан лишь при тяжёлых формах заболеваний.
Гидроксимочевина — антиметаболит, менее токсичен, нежели Метотрексат. В больших дозах, однако, гидроксимочевина может вызвать повреждение почек. Молодым мужчинам и женщинам гидроксимочевину не назначают.
Дипин — цитостатическое вещество алкилирующего типа. Препарат подавляет пролиферативную активность тканей, в том числе развитие опухолевых. Оказывает избирательное угнетающее действие на лимфопоэз.
Меркаптопурин тормозит образование молодых клеток. Лечение Меркаптопурином длительностью 15-45 дней проводят под тщательным клиническим контролем. С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях печени и почек. Как побочные явления приёма Меркаптопурина могут наблюдаться лейкопения, диспепсия, рвота, понос.
Метотрексат — цитостатик-антиметаболит фолиевой кислоты, аналог Аминоптерина, снижает активность клеток; противоопухолевое средство, оказывающее иммунодепрессивный эффект.
Миелосан (Бусульфан, Милеран) — аналог Метотрексата, производится в Швеции. Миелосан отличается меньшей токсичностью, однако вызывает побочные явления в виде угнетения костномозгового кроветворения, сосудистой дистонии, снижения половой функции у мужчин, рвоты, поноса и др.
Новэмбихин — ещё менее токсичен, чем Метотрексат и гидроксимочевина, меньше угнетает костномозговое кроветворение.
Проспидин — противоопухолевое средство, применяемое при раке гортани и злокачественных новообразованиях глотки независимо от стадии, формы роста и локализации опухоли.
Фторафур — цитостатик, по своим фармакологическим свойствам близок к Фторурацилу, но менее токсичен и несколько лучше переносится больными. Применяется для лечения рака прямой и толстой кишки, рака желудка, рака молочной железы. Используется в для лечения больных псориатическим артритом, так как обладает анальгезирующим и местноанестезирующим действием.
Циклофосфан цитостатик, оказывающий активное терапевтическое действие при опухолевых процессах. Препарат угнетает кроветворение.
Побочное действие цитостатических средств
Вследствие угнетения цитостатиками роста быстро делящихся клеток тканей лимфоидной системы, костного мозга, эпителия пищеварительного тракта у пациентов иногда развиваются стоматит, геморрагический диатез, прогрессирующая цитопения, обостряются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, обнаруживаются симптомы токсического поражения печени вплоть до развития цирроза.
Иммунодепрессивное действие цитостатических препаратов способствует активизации патогенной микрофлоры, в резульатте чего возможно обострение патологических процессов в хронических пиококковых и туберкулёзных очагах, снижается сопротивляемость организма патогенным факторам.
Существует предположение, что вследствие подавления цитостатическими средствами защитной реакции клеток возникают условия для малигнизации клеток.
Когда назначают цитостатики?
Основная область применения рассматриваемых средств – лечение злокачественных образований, которым свойственно интенсивное неконтролируемое деление клеток (рак, лейкоз, лимфомы и др.).
В меньшей степени влиянию препаратов этой группы подвержены нормальные быстро делящиеся клетки костного мозга, кожи, слизистых оболочек, эпителия желудочно-кишечного тракта. Это позволяет осуществлять применение цитостатиков также при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, склеродермия, волчаночный нефрит, болезнь Гудпасчера, системная красная волчанка и др.).
В составе комплексной терапии цитостатики могут назначаться внутрь в форме таблеток, капсул, а также в виде инъекций (внутривенных, внутриартериальных, внутриочаговых, интравитреально). Продолжительность курса лечения определяется тяжестью заболевания, эффективностью и переносимостью препарата.
Перечень препаратов цитостатиков
Цитостатики классифицируются с целью упорядочения, и классификация эта условна, т.к. многие средства, принадлежащие к одной группе, имеют уникальный механизм действия и являются эффективными в отношении абсолютно разных форм злокачественных опухолей. Приведем основной список названий препаратов цитостатиков:
1. Алкилирующие препараты:
2. Алкалоиды растительного происхождения:
4. Антибиотики с противоопухолевой активностью:
5. Прочие цитостатики:
6. Моноклональные антитела (Трастузумаб, Эдерколомаб, Ритуксимаб).
7. Цитостатические гормоны:
Цитостатики при панкреатите
При тяжелом течении заболевания для лечения может применяться введение цитостатиков (например, Фторурацила). Механизм действия этих препаратов связан с их способностью ингибировать экскреторную функцию клеток поджелудочной железы.
Побочные эффекты цитостатиков
Типичными побочными действиями при лечении цитостатиками являются:
Цитостатических препаратов это какие
Данная обзорная статья посвящена основным характеристикам широко применяемого в медицине цитостатического препарата – циклофосфана (ЦФ). Несмотря на то, что прошло более 60 лет с момента открытия ЦФ, данный препарат не утратил своей актуальности. Он до сих пор используется в составе различных комбинаций препаратов, применяемых для лечения злокачественных новобразований [1, 13, 24, 25, 34, 38]. Велико его значение и в теоретическом плане при разработке моделей индуцированной иммуносупрессии в эксперименте с целью понимания процессов формирования вторичных иммунодефицитов и методов их иммунокорреции [3, 14, 18, 19, 20, 21, 23, 33, 40].
Лекарственное лечение злокачественных новобразований – химиотерапия
Химиотерапия является одним из способов воздействия на злокачественные новообразования наряду с оперативным вмешательством и лучевой терапией [26]. В химиотерапии могут применяться алкилирующие средства, антиметаболиты, антибиотики а также препараты растительного происхождения [36].
Лекарственная терапия может быть:
Первичную (или индуктивную) химиотерапию применяют при местно распространённом неоперабельном опухолевом процессе.
Неоадъювантную терапию проводят при операбельных опухолях до выполнения оперативного вмешательства. Адъювантное лечение используют после оперативного вмешательства (в том числе циторедуктивного) при отсутствии клинических проявлений отдалённых метастазов. Цель адъювантной терапии – снижение частоты системных рецидивов заболевания путём уничтоженияотдалённых микрометастазов. Паллиативную химиотерапию осуществляют при наличии отдалённых метастазов [11].
Общие сведения о цитостатических препаратах
Цитостатические препараты (цитостатики) – группа противоопухолевых лекарственных веществ, которые задерживают развитие перерожденных клеток злокачественных опухолей (рак и др.) и форменных элементов крови (лейкозы и др.) [27].
Под действием цитостатиков поражаются преимущественно клетки, обладающие высоким митотическим индексом, либо клетки, биохимические процессы которых в наибольшей степени подвергаются дестабилизации [28]. Примерами цитостатиков могут служить доксорубицин, фторурацил, циклофосфан.
Циклофосфан или циклофосфамид – производное азотистого иприта (горчичного газа), использовавшегося как боевое отравляющее вещество в годы Первой мировой войны. Помимо противоопухолевого воздействия, на которое делается акцент в данной статье, препарат используют как иммунодепрессант для профилактики отторжения трансплантанта и при аутоиммунных процессах [37].
Данный препарат разработан в 1957 году, после открытия в 40-х годах цитостатического действия бис-(B-хлорэтил) аминов (ипритов), которое привело со временем к созданию большого количества препаратов разной направленности, эффективных в онкологии [16]. Несмотря на то, что со времени открытия препарата прошло около 60 лет, он не потерял своей актуальности и до сих пор широко используется в клинической практике.
Циклофосфан относится к группе алкилирующих соединений, а конкретнее – к хлорэтиламинам. По физическим свойствам ЦФ представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде (1:50), легко растворяющийся в спирте, трудно – в изотоническом растворе хлорида натрия [17].
Получают препарат путём конденсации дихлорангидрида амидофосфорной кислоты с 3-амино-1-пропанолом в присутствии триэтиламина в растворе этилацетата с последующей обработкой продукта конденсации водой [29].
Противоопухолевое действие ЦФ реализуется непосредственно в клетках опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием [39].
Циклофосфан хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови его достигается через 1 час, связь с белком минимальная. Он может накапливаться в почках, печени, селезёнке. Выводится из организма в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде активных и неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет 7 часов [12].
В экспериментах на животных показано, что однократное введение ЦФ сразу повышает концентрации реактивных метаболитов ЦФ в плазме крови, которые достигают максимума через 10 минут после введения препарата и снижаются до нуля через 3 часа [15]. Максимум концентрации реактивных метаболитов наблюдается через 15 мин после двукратного введения ЦФ. Максимальная концентрация реактивных метаболитов при двукратном введении ЦФ была меньше, чем при однократном. Это связано с тем, что изначально ЦФ не обладает ни цитотоксической, ни алкилирующей активностью. Для появления реактивных метаболитов ЦФ нуждается в метаболической активации монооксигеназами печени. Однако при образовании реактивных метаболитов ЦФ они повреждают гепатоциты (в которых находятся монооксигеназы), и активность ферментных систем клеток печени снижается. Полное исчезновение реактивных метаболитов ЦФ в плазме крови экспериментальных мышей наблюдалось через 5 часов при любом режиме введения цитостатика.
Таким образом, изучение фармакокинетики реактивных метаболитов ЦФ показывает, что препарат быстро метаболизируется в печени и обладает выраженным кумулятивным эффектом. Установлено изменение фармакокинетики циклофосфана, снижение уровня его реактивных метаболитов и расширение пика их максимальной концентрации. Трёхкратное введение ЦФ оказывает общетоксическое действие, но не приводит к гибели животных. Продолжительность нарушений позволяет использовать данные режимы для создания модели индуцированной иммуносупрессии [15].
Механизм действия циклофосфана
ЦФ относится к хлорэтиламинам, которые в растворах и биологических жидкостях отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион (б), который переходит в этиленимоний (в). Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группами и др.). Таким образом происходит алкилирование субстрата.
Рис. 1 Метаболиты циклофосфана
Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток и изменению их функциональных свойств [8, 40, 42]. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут путём апоптоза [24, 35, 36].
Применение циклофосфана в медицине
Циклофосфан широко используется в современной медицине, как средство, тормозящее развитие злокачественных новообразований [1].
Использование циклофосфана при лечении рака легких
Химиотерапию рака легкого назначают при невозможности хирургического вмешательства и лучевой терапии или ее неэффективности, отдаленных метастазах, метастатическом плеврите. Эффективность химиотерапии определяется гистологической структурой опухоли. Циклофосфан может применяться в качестве противоопухолевого препарата в случаях и немелкоклеточного, и мелкоклеточного рака лёгких [2].
Использование циклофосфана при лечении рака шейки матки
С начала 1970-х гг. интенсивно изучаются возможности внедрения в клиническую практику химиотерапевтического лечения и его сочетания с лучевой терапией и/или хирургическим лечением. В первую очередь этому способствовали результаты исследований, которые показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счёт нарушения механизмов репарации ДНК и способны девитализировать злокачественные клетки, которые резистентны к лучевой терапии. Кроме того, в других исследованиях было показано, что рак шейки матки наиболее чувствителен к цитостатикам перед лучевой терапией или операцией. В связи с этим уменьшение опухолевой массы с помощью использования химиотерапии приводит к увеличению эффективности лучевой терапии.
Согласно недавнему исследованию, которому подвергли 50 препаратов, было выяснено, что применение циклофосфана имеет 15% эффективность (процент означает количество пациенток, у которых наступила ремиссия), что является низкой эффективностью по сравнению с использованием других препаратов. В связи с этим в лечении злокачественных образований шейки матки ЦФ используется не очень часто [9].
Использование циклофосфана при лечении рака молочной железы
Лечебная химиотерапия рака молочной железы проводится в случае генерализованного рака молочной железы (при наличии отдаленных метастазов). Целью этого вида химиотерапии является уменьшение размеров метастатических опухолей [30].
В настоящее время используются следующие схемы лечения рака молочной железы: CMF (Циклофосфан, Метотрексат, Фторурацил), FAC (Фторурацил, Адриабластин, Циклофосфан), CAF (Циклофосфан, Адриабластин, Фторурацил). Таким образом, циклофосфан присутствует в каждой из схем лечения [31].
Побочные эффекты действия циклофосфана
Следует иметь в виду наличие побочных эффектов действия циклофосфана при его применении в терапии злокачественных новообразований. Кроме нарушения роста волос, типичного для химиотерапии, существуют другие изменения связанные с использованием циклофосффана
Все препараты алкилирующей группы характеризуются местно раздражающим действием, воздействуют на ЖКТ, гемопоэз, иногда проявляют нефро- и нейротоксичность. Некоторые препараты мутагенны, в частности, и циклофосфан [25]. Он является сильным канцерогеном в экспериментах на животных. У некоторых пациентов ЦФ вызывал развитие миелокарцином. Описан случай развития карциномы почечной лоханки у пациента, длительное время получавшего циклофосфан [32]. Необходимо помнить об инфекционных заболеваниях, возникающих у пациентов в результате подавления иммунитета, связанного с иммуносупрессирующим действием циклофосфана [45].
В исследовании, проведенном с целью оценки побочных эффектов, возникающих у пациентов, которые проходили курс лечения циклофосфаном, было установлено следующее: из 168 пациентов у 68 наблюдались побочные эффекты со стороны жеудочно-кишечного тракта (понос, рвота), потеря волос отмечена в 38-ми случаях. Кроме того зарегистрировано 58 случаев возникновения инфекций. Также были выявлены единичные случаи аменореи у женщин [43].
Следует обратить внимание на исследование побочных действий циклофосфана в экспериментах на животных [10, 15, 20, 21, 22, 23, 40, 42]. Например, при изучении морфологических изменений в печени крыс с продвинутой стадией развития карциносаркомы на фоне противоопухолевой терапии выявлено, что в печени животных спустя 14 дней после однократного введения циклофосфана наблюдаются дистрофические и некробиотические изменения, связанные с возросшей функциональной нагрузкой на орган [22]. Однако в работе отмечено также, что противоопухолевый эффект циклофосфана обеспечивает снижение степени влияния интоксикации, что выражается в уменьшении застойных явлений в сосудистом русле печени и активации иммунных реакций.
Проведённые исследования показали, что однократное введение ЦФ не влияет на массу тела животных по сравнению с контрольной группой (21,7±2,1). На третьи сутки после двукратного введения ЦФ масса мышей составляла 19,8±1,7 г. Статистически значимое уменьшение массы тела наблюдалось на третьи (до 17,9±1,1 г) и шестые (до 18,7±1,1 г) сутки после трёхкратного введения цитостатика. К двенадцатым суткам при данном режиме введения ЦФ масса тела животных составляла 20,1±1,3 г. Общетоксическое действие ЦФ проявляется в изменении числа лейкоцитов периферической крови. На 3 – 5-й день после введения ЦФ формируется выраженная лейкопения. При двукратном введении ЦФ лейкопения наблюдалась с 3 по 8-й день, а при трёхкратном введении ЦФ возникает стойкая лейкопения, которая держится более 10 суток [15].
В одном из экспериментальных исследований было выяснено, что введение циклофосфана мышам с карциномой легких приводит к торможению роста опухоли и метастазов, однако сопровождается длительной лейкопенией на протяжении всего периода исследования [23].
Комбинации циклофосфана с различными лекарственными препаратами с целью коррекции его иммуносупрессивного воздействия
Ряд экспериментальных исследований на лабораторных животных показали возможности коррекции супрессивного влияния циклофосфана на иммунную систему [4, 5, 6, 7, 14, 18, 19, 20, 28].
Исследовалось действие ЦФ, введёние которого в определённых дозах мышам линии СВА приводило к значительному уменьшению абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови и селезенке, изменению структуры органов иммуногенеза, субпопуляционного состава лимфоцитов и снижению их функциональной активности. В работах установлена возможность коррекции изменений, вызванных циклофосфаном, с помощью отечественного бактериального иммуномодулятора Иммуновак ВП-4, который способен дать быстрый нормализующий эффект [5, 6, 20]. Это может иметь большое значение для предупреждения инфекционных осложнений у онкологических больных с проявлениями индуцированной химиопрепаратами иммуносупрессии. Авторы делают вывод о том, что полученные данные о способности Иммуновак ВП-4 стимулировать противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет, представляется целесообразным проведение клинических испытаний этого препарата для профилактики нарушений иммунного статуса у онкологических больных после проведения курсов химиотерапии.
Также отмечена возможность совместного применение циклофосфана и стимфорте – иммуномодулирующего препарата животного происхождения. Стимфорте способен восстанавливать структуру центральных и периферических органов лимфопоэза и иммуногенеза, эффекторные функции клеток врожденного иммунитета, которые могут быть нарушенны при введении цитостатика [4, 7].
Исследователями показано, что циклофосфан в комбинации с потенцированым циклофосфаном увеличивает антиметастатическую активность противоопухолевого агента, снижая таким образом риск возникновения метастазов [28].
При изучении возможности использования ЦФ для лечения меланомы кожи было выяснено, что он оказывает положительный эффект в комбинированной иммунотерапии совместно с вакциной БЦЖ, а также тамоксифеном и индометацином. Такая комбинация обеспечивает эффективность в виде ремиссии в 42% случаев и стабилизации процесса – в 35% [13].
Также, введение мелатонина совместно с циклофосфаном при опухолевом росте стимулирует биосинтетическую функцию эпителия концевых отделов поднижнечелюстной слюнной железы [33].
Исследования, связанные с дальнейшим использованием циклофосфана
Следует отметить, что в настоящее время действие циклофосфана в качестве цитостатического препарата активно исследуется, что свидетельствует о его перспективности и вновь открывающихся возможностях использования в медицине. Исследования направлены на поиск эффективного комбинирования препаратов и методов лечения, а также поиск новых областей применения ЦФ.
Установлено, что комбинированное применение красного света и циклофосфана при фотомодифицированной химиотерапии, например, приводит к увеличению его противоопухолевой эффективности [41].
Выявлено, что ЦФ обладает циторедуцирующим эффектом при обработке трансплантанта Кребс-2 [34]. Недавние исследования объясняют связь между потерей веса у раковых больных и введением им совместно циклофосфана и метотрексата [44]. Также проверена на практике возможность использования ЦФ для лечения острых отторжений, возникающих при трансплантациях почек [46].
Таким образом, циклофосфан является достаточно перспективным препаратом в плане его применения в медицине. Это обусловлено не только широким использованием его в клиничекой практике до настоящего времени, но в большей степени научными исследованиями, повышающими его значимость как для теоретической медицины при разработке экспериментальных моделей индуцированной циклофосфаном иммуносупрессии, так и для открытия новых, в том числе комбинированных вариантов его применения в лечебных целях.