через какое время наступает гиполипидемический эффект препарата липримар
Липримар : инструкция по применению
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активное вещество – кальция аторвастатина 10,85 мг, 21,70 мг, 43,40 мг и 86,80 мг эквивалентного аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно,
вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. ГМГ КоА-редуктазы ингибиторы.
Фармакологические свойства
Пища несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Тем не менее, снижение уровней ХС-ЛПНП является аналогичным, независимо от времени суток приема препарата.
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. В метаболизме аторвастатина играет важную роль цитохром P450 3А4 печени: повышается концентрация аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2 % принятой дозы аторвастатина выводится с мочой.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Клинические данные свидетельствуют о более высокой степени снижения уровня ЛПНП при любой дозе препарата в популяции пожилых пациентов по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.
Пациенты детского возраста
Данные по фармакокинетике в популяции пациентов детского возраста отсутствуют.
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Нарушение функции почек
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменения дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.
Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.
Нарушение функции печени
В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и переносятся в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.
Липримар® снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и повышая количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени для активизации поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар® также подавляет выработку ЛПНП и снижает количество частиц ЛПНП. Липримар® снижает уровень ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) в популяции, которая редко дает ответ на другие лекарственные средства, снижающие уровни липидов.
Фармакологически активными являются сам Липримар® и некоторые его метаболиты. Основным местом действия является печень, которая также является главным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП связано скорее с дозировкой препарата, чем с системной концентрацией препарата. Индивидуальный подбор дозировки препарата должен быть основан на терапевтическом ответе.
Показания к применению
Терапия препаратами, изменяющими уровни липидов, может применяться только в качестве компонента лекарственной терапии при множественных факторах риска у лиц с существенно повышенным риском атеросклеротической болезни сосудов в связи с гиперхолестеринемией. Лекарственная терапия рекомендована как дополнение к диете, когда ответ на диету с ограничением насыщенных жиров и холестерина и другие нефармакологические меры недостаточны. У пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) или множественными факторами риска КБС применение Липримара® можно начинать одновременно с диетой.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
У взрослых пациентов без клинически выраженной коронарной болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска ее развития, таких как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ХС-ЛПВП или наличие в семейном анамнезе ранних случаев коронарной болезни сердца, Липримар® показан к применению в следующих целях:
— снижение риска инфаркта миокарда;
— снижение риска инсульта;
— снижение риска процедур реваскуляризации и стенокардии.
У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной коронарной болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска ее развития, таких как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, Липримар® показан к применению в следующих целях:
— снижение риска инфаркта миокарда;
— снижение риска инсульта.
У пациентов с клинически выраженной коронарной болезнью сердца Липримар® показан к применению в следующих целях:
— снижение риска инфаркта миокарда с нелетальным исходом;
— снижение риска инсульта с летальным и нелетальным исходом;
— снижение риска процедур реваскуляризации;
— снижение риска госпитализации по поводу ЗСН;
— снижение риска стенокардии.
— в качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов и повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной наследственной и ненаследственной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);
— в качестве дополнения к диете для лечения пациентов с гипертриглицеридемией (тип IV по классификации Фредриксона).
— для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), не отвечающих на диету должным образом;
— для снижения уровней общего холистерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в качестве дополнительного средства к другой гиполипидемической терапии (аферез ЛПНП и т. д.) или если такая терапия недоступна;
— в качестве дополнения к диете с целью снижения уровней общего холистерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина B у мальчиков и у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых после адекватной лечебной диеты наблюдаются следующие показатели:
а. ХС-ЛПНП остается на уровне ³ 190 мг/дл/5,0 ммоль/л или
б. ХС-ЛПНП остается на уровне ³ 160 мг/дл/4,2 ммоль/л и:
· в семейном анамнезе имеются случаи раннего возникновения сердечно-сосудистого заболевания или;
· у пациента детского возраста имеются два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ).
Применение Липримара® в случае заболеваний, при которых основным нарушением со стороны липопротеинов является повышение уровней хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона), не изучалось.
Способ применения и дозы
Гиперлипидемия (гетерозиготная наследственная и ненаследственная) и смешанная дислипидемия (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона)
Рекомендуемая начальная доза Липримара® составляет 10 мг или 20 мг один раз в сутки. Пациенты, нуждающиеся в значительном снижении уровня ХС-ЛПНП (более 45 %), могут начинать лечение с дозы 40 мг один раз в сутки. Диапазон доз Липримара® составляет от 10 мг до 80 мг один раз в сутки. Липримар® можно принимать в однократной дозе в любое время суток независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы Липримара® подбираются в каждом отдельном случае в соответствии с особенносями пациентов, такими как цель терапии и ответ. После начала терапии и/или во время подбора дозы Липримара® следует проводить анализ уровней липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом корректировать дозу.
Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10-17 лет)
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия
Доза Липримара® для пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) составляет 10-80 мг в сутки. У этих пациентов Липримар® следует использовать в качестве дополнительного средства к другой гиполипидемической терапии (аферез ЛПНП и т. д.) или если такая терапия недоступна.
Сопутствующая гиполипидемическая терапия
Липримар® можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов обычно следует применять с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции почек
Заболевания почек не влияют на концентрации Липримара® в плазме крови или снижение уровней ХС-ЛПНП; поэтому коррекция дозы у пациентов с дисфункцией почек не требуется.
Пациенты, принимающие циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеазы
Побочные действия
При применении Липримара® зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного препарата, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата.
Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
— активное заболевание печени, включая повышение активности трансаминаз сыворотки неясного генеза
— беременность и период лактации, а также у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции
— наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа, мальабсорбция глюкозы-галактозы
Лекарственные взаимодействия
Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, ниацина в дозах, модифицирующих уровни липидов, циклоспорина или сильных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола).
Сильные ингибиторы CYP3A4
Липримар® метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременный прием Липримара® с сильными ингибиторами CYP3A4 может приводить к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления эффектов зависит от вариабельности влияния на CYP3A4.
Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном приеме Липримара® в дозе 80 мг с кларитромицином (500 мг два раза в сутки) по сравнению с монотерапией Липримаром®. Следовательно, у пациентов, принимающих кларитромицин, Липримар® следует применять с осторожностью, если его доза превышает 20 мг.
Комбинация ингибиторов протеазы
Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном приеме Липримара® в дозе 40 мг с итраконазолом в дозе 200 мг. Следовательно, у пациентов, принимающих итраконазол, Липримар® следует применять с осторожностью, если его доза превышает 20 мг.
Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют цитохром CYP3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (> 1,2 литра в сутки).
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы транспортера OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном приеме Липримара® в дозе 10 мг с циклоспорином в дозе 5,2 мг/кг/сут. по сравнению с монотерапией Липримаром®.
В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать одновременного приема Липримара® с гемфиброзилом.
Так как известно, что при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы риск миопатии повышается в случае одновременного приема других фибратов, Липримар® одновременно с другими фибратами следует применять с осторожностью.
В случае применения Липримара® в комбинации с ниацином может повышаться риск влияния на скелетные мышцы; в этом случае следует рассмотреть возможность снижения дозы Липримар®.
Рифампин и другие индукторы цитохрома P450 3A4
Одновременное применение Липримара® с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавирензом, рифампином) может приводить к снижению концентраций аторвастатина в плазме крови, выраженному в различной степени. В связи с двойным механизмом взаимодействия со стороны рифампина рекомендуется одновременное применение Липримара® с рифампином, так как применение Липримара® через некоторое время после рифампина сопровождалось существенным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
При одновременном применении многократных доз Липримара® и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышались приблизительно на 20 %. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под тщательным наблюдением.
Одновременное применение Липримара® с оральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтиндрона и этинилэстрадиола Это повышение следует учитывать при выборе орального контрацептива для женщин, принимающих Липримар®.
При приеме пациентами, проходящими долгосрочное лечение варфарином, Липримар® не оказывал клинически значимого влияния на протромбиновое время.
Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина и колхицина, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин одновременно с колхицином.
Особые указания
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией, при приеме Липримара® и других препаратов данного класса. Наличие у пациентов в анамнезе нарушения функции почек может служить фактором риска развития рабдомиолиза. У таких пациентов необходимо проводить более тщательный мониторинг влияния препарата на скелетные мышцы.
Аторвастатин, как и другие статины, иногда вызывает миопатию, определяемую как боль в мышцах или мышечная слабость, сопровождаемую повышением уровней креатинфосфокиназы (КФК) > 10 раз выше ВГН. При приеме аторвастатина в больших дозах одновременно с некоторыми другими препаратами, такими как циклоспорин и сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ), повышается риск миопатии/рабдомиолиза.
Поступали редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, в связи с применением статинов. ИОНМ характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену лечения статинами; результатами биопсии мышц, показывающими некротизирующую миопатию без существенного воспаления; улучшением состояния при применении иммунодепрессантов.
Следует учитывать возможность развития миопатии у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным повышением уровня КФК. Следует рекомендовать пациентам немедленно сообщать о возникших по невыясненной причине мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если мышечные проявления и симптомы сохраняются после отмены Липримара®. При существенном повышении уровней КФК, диагностировании миопатии или подозрении на миопатию следует прекратить терапию Липримаром®.
Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина и колхицина, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин одновременно с колхицином.
Терапию Липримаром® следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым серьезным состоянием, которое может соответствовать миопатии, или у пациента с факторами риска, предрасполагающими к развитию почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, у пациента с тяжелой острой инфекцией, гипотензией, перенесшего обширное хирургическое вмешательство, с травмой, тяжелым нарушением обмена веществ, эндокринным нарушением или нарушением водно-электролитного баланса, а также с неконтролируемыми судорогами).
Нарушение функции печени
Статины, как и некоторые другие средства гиполипидемической терапии, вызывали отклонения от нормы биохимических показателей функции печени.
У одного пациента в клинических исследованиях развилась желтуха. Повышение биохимических показателей функции печени (БПФП) у других пациентов не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями или симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к уровням до начала лечения или приближались к ним без остаточных последствий.
Перед началом терапии Липримаром®, а затем при наличии клинических показаний рекомендуется выполнять анализы печеночных ферментов. У пациентов, принимавших статины, в том числе аторвастатин, в течение пострегистрационного периода были зарегистрированы редкие случаи печеночной недостаточности с летальным и нелетальным исходом. Если при лечении Липримаром® возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией либо желтухой, немедленно прервите терапию. Если не удастся установить альтернативную этиологию, не возобновляйте терапию Липримаром®.
Следует с осторожностью применять Липримар® у пациентов, потребляющих значительные количества алкоголя и/или имеющих заболевание печени в анамнезе. Активное заболевание печени или необъяснимое устойчивое повышение уровней трансаминаз являются противопоказаниями к применению Липримара®.
Функция эндокринной системы
Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая Липримар®, сопряжено с повышением уровня HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке натощак.
Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут подавлять выработку стероидов надпочечников и/или половых стероидов. Клинические исследования показали, что Липримар® не снижает концентрацию кортизола в плазме на исходном уровне и не уменьшает резерв надпочечников. Влияние статинов на репродуктивную функцию у мужчин не изучено на достаточном количестве пациентов. Влияние, если таковое имеется, на гипофизарно-гонадную систему у женщин в периоде предменопаузы не изучено. Если статин принимается одновременно с препаратами, способными понижать уровни активности эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин, следует проявлять осторожность.
Применение у пациентов, недавно перенесших инсульт или ТИА
При ретроспективном анализе результатов исследования профилактики инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина, в котором пациенты без КБС, перенесшие инсульт или ТИА в предшествующие 6 месяцев, получали Липримар® в дозе 80 мг или плацебо, частота возникновения геморрагического инсульта в группе Липримара® 80 мг была выше, чем в группе плацебо. Частота возникновения геморрагического инсульта с летальным исходом была схожей в обеих группах лечения. Частота случаев геморрагического инсульта с нелетальным исходом была существенно выше в группе аторвастатина, чем в группе плацебо. Некоторые характеристики исходного уровня, включая геморрагический и лакунарный инсульт при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой возникновения геморрагического инсульта в группе аторвастатина.
Применение у пациентов детского возраста
У пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, принимавших Липримар®, профиль нежелательных реакций в целом был схож с профилем у пациентов, получавших плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями были инфекции. Применение препарата в дозах выше 20 мг у данной популяции пациентов не изучалось. Не было выявлено существенного влияния на рост или половое созревание у мальчиков или продолжительность менструального цикла у девочек. Девушкам подросткового возраста следует рекомендовать применение соответствующих методов контрацепции во время терапии Липримаром®.
Применение Липримара® не изучалось в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет.
Применение у пациентов пожилого возраста
Никаких различий в безопасности и эффективности в целом между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось, не отмечалось различий в ответе на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами; тем не менее всегда следует учитывать повышенную предрасположенность к нежелательным явлениям у некоторых пожилых пациентов. Так как пожилой возраст (≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором развития миопатии, Липримар® следует назначать пожилым пациентам с осторожностью.
Исследований применения аторвастатина во время беременности не проводилось. Отмечены редкие случаи врожденных аномалий после воздействия статинов во внутриутробном периоде. Обзор приблизительно 100 проспективно отслеживаемых беременностей у женщин, принимавших другие статины, показал, что частота возникновения врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и гибели плода/мертворождения не превышала ожидаемых уровней для общей популяции. В 89 % этих случаев медикаментозная терапия была начата до беременности и прекращена в первом ее триместре, когда беременность была установлена.
Статины могут причинить вред плоду при их приеме беременной женщиной. Липримар® следует назначать женщинам, способным к деторождению, только при чрезвычайно малой вероятности наступления у них беременности и их осведомленности о потенциальных опасностях. Если женщина забеременеет во время приема Липримара®, следует немедленно отменить этот препарат и еще раз проинформировать пациентку о потенциальной опасности для плода и отсутствии известной клинической пользы при продолжении применения препарата во время беременности.
Способность аторвастатина проникать в женское грудное молоко не установлена, однако известно, что небольшое количество другого препарата данного класса попадает в грудное молоко. Поскольку другой препарат, относящийся к данному классу, проникал в женское грудное молоко, а также в связи с возможностью развития связанных со статинами серьезных нежелательных реакций у вскармливаемых грудью младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении Липримаром®, следует рекомендовать не кормить младенцев грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Специфический антидот для лечения передозировки Липримара® отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и принимать при необходимости поддерживающие меры. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, существенное увеличение клиренса Липримара® при гемодиализе маловероятно.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из полиамида, поливинилхлорида и фольги алюминиевой.
По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25оС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не применять после истечения срока годности.