что такое антикоагулянты какие препараты к ним относятся

Препараты, снижающие свертываемость крови. Когда используются антикоагулянты?

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/10/preparaty-snizhajushhie-svertyvaemost-krovi.-kogda-ispolzujutsja-antikoaguljanty-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/10/preparaty-snizhajushhie-svertyvaemost-krovi.-kogda-ispolzujutsja-antikoaguljanty.jpg» title=»Препараты, снижающие свертываемость крови. Когда используются антикоагулянты?»>

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

Свертывание крови – это многоступенчатый процесс, необходимый для поддержания гемостаза организма.

Гемостаз заключается в обеспечении непрерывного потока крови по кровеносным сосудам либо за счет свертывания крови при разрыве сосуда, либо за счет процесса фибринолиза – разрушения сгустка крови. Антикоагулянты выпускаются в форме таблеток, капсул, мазей, кремов, гелей и инъекций.

Антикоагулянты – это препараты, которые, уменьшая свертываемость крови, снижают риск образования опасных сгустков крови в кровеносных сосудах и сердце или растворяют существующие сгустки крови.

Показания к приему антикоагулянтов

Антикоагулянты в основном используются при таких заболеваниях, как:

Препараты свертывания крови следует принимать регулярно. Если пациент забыл принять дозу, нельзя принимать двойную дозу на следующий день.

Антикоагулянты, отпускаемые без рецепта:

Рецептурные препараты для свертывания крови:

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота – это основной препарат, предотвращающий агрегацию тромбоцитов (разжижающий кровь), которые играют важную роль в свертывании крови. Ацетилсалициловая кислота необратимо подавляет механизм, стимулирующий агрегацию тромбоцитов. Введение даже небольшой дозы лекарства вызывает снижение коагуляции на период от 4 до 7 дней, то есть на время жизни тромбоцитов.

Пероральный препарат используется для предотвращения сердечных приступов, сердечно-сосудистых заболеваний у людей со стенокардией и для предотвращения вторичной церебральной ишемии.

Ацетилсалициловую кислоту из-за ее раздражающего действия на слизистую оболочку глотки следует принимать после еды. Наиболее важные побочные эффекты – аллергические реакции, поэтому людям, страдающим астмой, ацетилсалициловую кислоту не выписывают.

Гепарин

Гепарин – это смесь гликозаминогликанов, полученных из ткани легких крупного рогатого скота или эпителия кишечника свиней. Используется в безрецептурных кремах, мазях и гелях, а также в виде рецептурных инъекций.

Этот препарат используется местно при лечении поверхностного тромбофлебита, травм мягких тканей и варикозного расширения вен. При подкожном или внутривенном введении эффект достигается через несколько секунд. В таком виде он используется для профилактики венозных и артериальных сгустков, в острой фазе инфаркта миокарда и при переливаниях крови.

Побочный эффект гепарина – кровотечение. Также использование гепарина может вызвать позднюю тромбоцитопению, что может привести к парадоксальному тромбозу. В случае передозировки гепарином в качестве специфического антидота используют сульфат протамина.

Антиагрегантные препараты

Антитромбоцитарные препараты останавливают активность или производство тромбоцитов. Такие лекарства используются для профилактики инфарктов и инсультов. Дополнительные показания к применению этой группы препаратов включают поддержание проходимости пересаженных сосудов и улучшение кровоснабжения конечностей при лечении атеросклеротических поражений.

В группу антиагрегантов, разрешенных в Европе, входят:

Лекарства, блокирующие рецепторы тромбоцитов

Блокаторы рецепторов тромбоцитов действуют путем связывания с рецепторами GP IIb / IIIa на поверхности тромбоцитов, предотвращая их активацию другими факторами, что приводит к снижению свертывания крови.

Лекарства, подавляющие выработку тромбоцитов

Они работают, подавляя созревание тромбоцитов. Эти препараты используются при тромбоцитемии. Этот препарат может вызвать серьезные проблемы с сердечно-сосудистой системой, поэтому людям с сердечными заболеваниями следует применять его очень осторожно под тщательным медицинским наблюдением.

Препараты, подавляющие активность тромбина

Тромбин – ключевой фермент, участвующий в образовании сгустка. Помимо активации тромбоцитов, этот фермент непосредственно влияет на образование сгустка. Среди этих препаратов есть препараты, которые прямо ингибируют активность тромбина и косвенно ингибируют этот фермент.

Ингибиторы фактора свертывания Ха

Этот класс препаратов действует путем прямого или косвенного ингибирования фактора Ха. Лекарства, которые косвенно влияют на фактор Ха, действуют, стимулируя антитромбин III, тем самым снижая эффект фактора Ха. Препараты этой группы вводятся инъекционно.

Активный протеин C

Активный протеин C – это ненумерованный фактор свертывания крови. Этот белок синтезируется в печени с помощью витамина К. Дротрекогин альфа – рекомбинантная форма белка С. Этот препарат показан для предотвращения смертности при сепсисе и септическом шоке. Показанием к применению этого препарата также является дефицит протеина С.

Побочный эффект препарата – кровотечение, что требует немедленного прекращения терапии.

Антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К составляют группу соединений, действующих противодействуя витамину К. Эта группа включает как производные кумарина (аценокумарол и варфарин), так и производные индандиона. Механизм действия этих препаратов связан с ингибированием превращения витамина К в активную форму витамина К.

Когда антагонисты витамина К вводятся перорально, ожидаемый терапевтический эффект проявляется только после периода истощения полных факторов крови, доступных в организме. Полный эффект от препаратов из этой группы наступает только через 2-4 дня от начала применения. В случае передозировки лекарством витамин К используется как специфический антидот.

Показание к применению – тромбоэмболия. Обычно эти препараты используются с гепарином быстрого действия.

Источник

Антикоагулянты: что это такое

Лекарственные средства отвечают за снижение скорости свертывания крови, уменьшения показателей ее густоты. Антикоагулянты помогают восстанавливать реологические свойства, предупреждать формирование тромбозов.

Назначение лекарств, показания и противопоказания

Медикаменты изготавливаются в таблетках, инъекционных растворах, мазях, гелях. Антикоагулянты предназначены для терапии и предупреждения формирования тромбов. Активные компоненты влияют на выработку элементов свертывающей системы, уменьшают скорость образования сгустков крови, оседающих на внутренней поверхности кровеносных сосудов.

Антикоагулянтные медикаменты назначаются:

при острых тромбозах вен;

предотвращения возникновения тромбоэмболии – при замене сердечных клапанов, наджелудочковой тахиаритмии;

сердечных приступах, закупорках артериальных сосудов в легких;

атеросклеротических повреждениях сосудов;

травмах, шоковых, септических поражениях;

геморрое с тромбами;

формировании сгустков крови в НПВ.

Медикаментозные средства не применяются:

при дефиците лактозы, нарушенном всасывании галактозы, глюкозы;

язвах ЖКТ, аневризмах;

почечных, печеночных патологиях;

Запрещен одновременный прием антикоагулянтов с Аспирином, Пенициллином, Дипиридамолом, Циметидином и другими представителями группы НВПС.

При терапевтических процедурах могут возникать побочные реакции, проявляющиеся при неверно подобранных дозах лекарств, нарушении схемы лечения. Общая симптоматика включает приступы тошноты со рвотой, диарею, болезненность в области живота, аллергию с крапивной лихорадкой. Иногда начинается массовое выпадение волос, некрозы.

Прямое и непрямое действие медикаментов

Лекарства влияют на выработку тромбина. Список популярных препаратов с прямым спектром действия на основе гепарина представлен:

Производные гепарина снижают скорость свертывания крови.

Первым непрямым антикоагулянтом был препарат Дикумарол, на сегодняшний их насчитывается больше сотни разновидностей. Действие медикаментозных средств основано на замедлении функции витамина К, от которого зависят отдельные факторы свертывания. Бесконтрольный прием данной подгруппы лекарств повышает риск формирования геморрагических осложнений.

Непрямые коагулянты разделены на два основных вида:

На основе индандиона – список известных представителей подгруппы представлен Фениндионом, Дифениндионом, Анисиндионом. На практике используется только Фенилин, остальные медикаменты вызывают аллергические реакции и не показывают стабильного эффекта при влиянии на противосвертывающую систему крови.

На основе кумарина – главный компонент выделяется из растений в лабораторных условиях, применяется для борьбы с повышенным формированием тромбов. Лечение патологии проводится Варфарином, Мареваном, Синкумаром, Неодикумарином и другими антикоагулянтами.

Терапия указанной группой лекарств требует постоянного контроля врача из-за риска возникновения побочных реакций.

Результаты и борьба с последствиями передозировки

Случайное или намеренное употребление больших объемов медикаментозных средств приводит к развитию кровотечений и нарушениям свертываемости крови. Особых клинических проявлений передозировки нет, распознать патологическое состояние сложно. Симптомы сочетаются со многими заболеваниями и проявляются:

небольшими гематомами на дерме;

частицами крови в урине и каловых массах;

спонтанными маточными кровотечениями;

синяками в шейной области;

Снижение порога восприимчивости лекарств и развитие синдрома передозировки связано с ранее прошедшим инсультом, возрастными изменениям в организме, кровотечения из ЖКТ (в истории болезни), низким гематокритом.

Появление нестандартной симптоматики требует срочной медицинской помощи. Если отравление произошло раньше на несколько часов, то стандартные процедуры с промыванием желудка бессмысленны. Терапевтическая помощь включает:

прием сорбентов – Смекты, активированного угля для абсорбирования остатков антикоагулянта в желудочно-кишечном отделе;

при передозировке производными кумарина назначается терапия Холестирамином;

больной должен находиться в условиях, предотвращающих соучайные травмы с последующим образованием гематом или кровоизлияний;

массивное кровотечение возмещается переливанием плазмы или цельной крови;

прописываются препараты с витамином К.

При отсутствии необходимости в антиагрегантной терапии больному выписывается Фитоменадион. После нормализации состояния Варфарин заменяют лекарствами из гепаринового ряда.

Правильно проведенная терапия антикоагулянтами нормализует показатели крови, улучшает самочувствие, предупреждает развитие сложных заболеваний. Во избежание развития осложнений при лечебном курсе необходимо правильно подбирать дозировку, регулярно проверять состояние организма.

Попытки самолечения антикоагулянтами становятся причиной продолжительных кровотечений, формирования геморрагических патологий. При первом появлении симптоматики закупорки венозных сосудов пациент должен посетить консультацию участкового врача, пройти диагностическое обследование и получить готовую терапевтическую схему.

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Источник

Современные антикоагулянтные препараты
(лекция)

Modern anticoagulants (lecture)

Благовестова А.П., Дуюнова Е.В., Эрметов В.К

Самарский государственный медицинский университет

Тольяттинский медицинский консилиум. 2017, № 5-6

Резюме

В статье представлен обзор антикоагулянтов, использующихся в современной медицине, представлены классификация, механизмы действия, показания, противопоказания к использованию и режимы дозирования.

Ключевые слова: антикоагулянты, антагонисты витамина К, низкомолекулярные гепарины, варфарин

Антикоагулянты – препараты, блокирующие реакции плазменного гемостаза – в настоящее время очень широко используются в клинической медицине. Современная классификация, предложенная в 2013 году рабочей группой по тромбозам Европейского общества кардиологов [1], в первую очередь подразделяет все антикоагулянты по пути введения в организм человека – парентеральные или для приёма per os. Далее, согласно механизму действия, внутри каждой из этих групп выделяются непрямые и прямые антикоагулянты. Препараты, которые не оказывают непосредственного действия на факторы свёртывания крови, а являются кофакторами антитромбина или блокаторами витамина К, относятся к антикоагулянтам непрямого действия. Лекарственные средства, обладающие способностью непосредственно блокировать активные центры IIа или Xа факторов свёртывания крови (F), и не требующие для реализации антитромботического действия дополнительных веществ, являются прямыми антикоагулянтами. Подробно механизмы действия представителей каждой из перечисленных групп препаратов будут рассмотрены ниже.

Таким образом, современная классификация антикоагулянтов выглядит следующим образом:

В Российской Федерации в настоящее время наиболее широко распространены парентеральные непрямые и оральные (как непрямые, так и прямые) антикоагулянты.

Парентеральные непрямые антикоагулянты

В 1916 году J.M. Lean выделил из печени собак антикоагулянтную субстанцию, которая в первое время использовалась в качестве лабораторного реактива для предотвращения свертывания крови. Впоследствии этот антикоагулянт был назван гепарином (греч. hepar – печень). C. Best (1930) разработал метод экстракции гепарина из легких крупного рогатого скота, L. Roden (1935) окончательно установил его структуру.

Первое клиническое испытание гепарина провел Masson (1924) у волонтера, получив значительное удлинение времени свертывания крови. Однако в качестве лекарственного препарата для предотвращения тромбозов гепарин стал широко использоваться лишь в годы Второй Мировой войны. В 1949 году в институте Choay (Франция) на основе гепарина был разработан антитромботический препарат «кальципарин», высокая концентрация которого позволяла вводить его подкожно (п/к). Тем не менее, в течение многих лет гепарин назначался внутривенно и только в начале 70-х годов исследования, выполненные сотрудниками института Choay доказали эффективность использования препарата в малых дозах у большого числа пациентов в послеоперационном периоде.

Нефракционированный гепарин (НФГ) – гликозаминогликан, содержащийся почти во всех тканях и органах организма и состоящий из смеси фракций полисахаридов с молекулярной массой в пределах от 3 000 до 30 000 Да. Основным свойством НФГ является «прямое» антикоагуляционное действие на систему свертывания крови, заключающееся в потенцировании ингибиторного действия антитромбина (АТ) на F II, F IXa, F Xa, F XIa и F XIIa. Активность АТ в присутствии НФГ возрастает в 1 000-100 000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [F IIa : АТ : НФГ] и [F Xa : АТ : НФГ]. Проявление антикоагуляционной активности НФГ возможно только при достаточном уровне АТ. В случае снижения концентрации последнего в крови введение НФГ бесполезно без возмещения потерь АТ.

НФГ в больших дозах угнетает агрегацию тромбоцитов. Помимо этого, НФГ принимает участие во многих процессах метаболизма, влияя на углеводный, белковый и жировой обмен. НФГ обладает сосудорасширяющим действием, улучшает микроциркуляцию, оказывает гипогликемическое и местное противовоспалительное действие. Он опосредованно тормозит реакцию антиген-антитело, обладает антиаллергическими свойствами. НФГ способен регулировать ангиогенез и пролиферацию эндотелиальных клеток [2].

Для медицинского использования гепарин выпускается в виде натриевой и кальциевой соли. Активность препарата выражается в единицах действия. Раствор гепарина для инъекций выпускается с активностью 5 000, 10 000 и 20 000 МЕ в 1 мл. НФГ действует быстро, но кратковременно. Метаболизируется НФГ главным образом печенью, но около 20% выводится почками. При дозе 100 ЕД/кг T_1/2 составляет один час, при более высоких дозах его содержание снижается нелинейно. Выраженность эффекта зависит от пути введения препарата. При инфузионном введении эффект развивается сразу же, поддерживается непрерывно на необходимом уровне. При прекращении введения или уменьшении его скорости, эффект НФГ быстро угасает. При болюсном в/в введении действие препарата длится 4-5 часов, а после п/к инъекции эффект развивается через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

При использовании терапевтических доз препарата антикоагулянтный эффект НФГ мониторируется с помощью активированного парциального тромбинового времени (АПТВ), которое рекомендуется увеличивать в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормальной плазмой. Определение АПТВ должно проводиться каждые 6 часов с коррекцией скорости введения гепарина до тех пор, пока два последующих измерения не будут соответствовать целевым значениям, а состояние больного не будет стабильным. После этого АПТВ определяется 1 раз в 12-24 часа. Для оценки эффективности проводимой терапии возможно определение уровеня D-димера [3].

В условиях массивной гепаринизации во время операций с искусственным кровообращением или вмешательств на коронарных артериях применение высоких доз НФГ основано на стандартных протоколах, учитывающих массу тела больного и вид хирургического вмешательства. В таких ситуациях мониторинг за действием НФГ осуществляется с помощью активированного времени свертывания (АВС) [3, 4].

Наиболее серьёзными осложнениями при применении НФГ являются кровотечения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Основными причинами развития кровоточивости могут быть иммуноопосредованная тромбоцитопения, а также факторы риска, обусловленные сопутствующими заболеваниями (заболевания печени, почек, инвазивные вмешательства, септические состояния, травма).

В 1-5% случаев при применении НФГ развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), которая возникает на 4-6 сутки лечения гепарином и в 30% случаев осложняется рикошетными тромбозами. Различают два типа тромбоцитопении, обусловленной гепарином:

I тип – развивается у больных, ранее получавших НФГ. ГИТ-1 встречается в 5-6% случаев лечения НФГ, характеризуется бессимптомным течением, ранним снижением количества тромбоцитов до 100·109 /л. Препараты гепарина при этом типе тромбоцитопении не противопоказаны, однако рекомендуется более тщательный дальнейший контроль за динамикой числа тромбоцитов крови.

II тип – развивается у больных, ранее не получавших НФГ. ГИТ-2 обусловлена выработкой аутоантител к комплексу [НФГ : тромбоцитарный фактор 4] и возникает обычно через 6-14 дней лечения, при этом доза НФГ может быть минимальной, как, например, при промывании гепарином венозных катетеров. ГИТ-2 характеризуется выраженным и стабильным снижением числа тромбоцитов в крови (на 30% и более от исходного) и проявляется коагулопатией с высоким риском развития как кровотечений, так и тромбоэмболических осложнений. При возникновении ГИТ-2 противопоказано продолжение лечения гепарином во всех его формах. Если продолжение антитромботической терапии необходимо, то назначают антикоагулянты, не образующие комплекс с фактором 4 тромбоцитов (пентасахариды, гликозаминогликаны, производные гирудина, пептидные антитромбины). Риск развития ГИТ-2 значительно возрастает при наличии у пациента фонового иммунного заболевания (антифосфолипидный синдром (АФС), системная красная волчанка, узелковый периартериит и др.).

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – фрагменты НФГ, полученные путем химической или ферментативной деполимеризации со средней молекулярной массой 4 000-8 000 дальтон. В 1976 году V. Kakkar [5] установил, что уменьшение молекулярной массы гепарина приводит к снижению его способности ингибировать тромбин. Именно блокада тромбина является основной причиной развития кровоточивости при гепаринотерапии. При этом уменьшение молекулярной массы не влияет на основной механизм антикоагулянтного действия гепарина – способность блокировать F Xa. Патент на низкомолекулярный гепарин (надропарин кальция) был получен институтом Choay в 1978 году, его успешная клиническая апробация была выполнена V. Kakkar в 1982 году и с 1985 года было разрешено производство этого препарата с торговым названием «Фраксипарин». В настоящее время известны около десяти препаратов этого класса.

Уменьшение молекулярной массы НМГ способствует улучшению их фармакокинетических характеристик: НМГ имеют большую биодоступность и быструю всасываемость из депо по сравнению с НФГ, более длительный T_0,5, выводятся из организма преимущественно почками. При этом НМГ меньше влияют на тромбоциты, что сопровождается снижением частоты геморрагических осложнений. У препаратов этой группы более удобный режим введения (дважды в сутки, фраксипарин форте – один раз в сутки), при их использовании отсутствует необходимость лабораторного мониторинга. Недостатком НМГ является их высокая стоимость. Однако необходимо помнить, что различные представители НМГ различаются по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим характеристикам, то есть не являются взаимозаменяемыми. Каждый представитель НМГ имеет свой спектр антитромботического действия, показания к клиническому использованию. Поэтому необходимым является соблюдение конкретного способа применения, рекомендованного для каждого препарата.

Вводятся НМГ п/к в участок живота снаружи от края прямой мышцы ниже пупка. Введение в/в допустимо, однако такую методику используют редко – в случае необходимости получения срочного антитромботического эффекта. Внутримышечное введение НМГ запрещено.

Контроль за терапией НМГ осуществляется по их способности к блокированию F Xa – анти-Xa активность плазмы по Международному стандарту низкомолекулярных гепаринов. При этом важно соблюдать время получения пробы – через 3-4 часа после инъекции для профилактических доз при однократном введении и в середине между двумя инъекциями при двукратном терапевтическом применении. Исследование анти-Xa активности должно быть проведено в течение 1-2 часов с момента забора крови. Однако проведение исследования анти-Xa активности для большинства лабораторий недоступно в связи с высокой стоимостью исследования, поэтому обычно используются терапевтические дозы НМГ в соответствии с весом больного на основании рекомендаций фирмы-производителя.

Контроль за уровнем тромбоцитов крови обязателен при использовании любых гепаринов и проводится до начала введения препарата, а затем – один раз в 3-5 дней. Эффект от применения НМГ оценивается по купированию признаков тромбинемии (D-димер) [4, 6].

Фондапаринукс (торговое название – «Арикстра», производитель – GlaxoSmithKline) по химической структуре относится к группе синтетических пентасахаридов, механизм действия которого заключается в угнетении активности F Xа. Связываясь с АТ, пентасахариды приблизительно в 300 раз усиливают нейтрализацию F Xa, что прерывает цепь реакций свертывания крови и, следовательно, предотвращает тромбообразование. В отличие от гепаринов пентасахариды не конъюгируют с другими белками, в том числе с 4 фактором тромбоцитов, в связи с чем они не способны провоцировать ГИТ. Пентасахариды также не инактивирует тромбин.

Фондапаринукс рекомендован к использованию для:

Препарат выпускается в шприцах по 0,5 мл, содержащих 2,5 мг фондапаринукса. В этой дозе препарат не влияет на показатели коагулограммы и не требует лабораторного контроля. После п/к введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа после введения, T_1/2 составляет около 17-20 часов. Выведение препарата осуществляется почками.

Курс лечения продолжается, как правило, 5-9 суток.

С осторожностью препарат следует использовать у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. Не рекомендуется одновременное применение с другими средствами, вызывающими гипокоагуляцию (фибринолитиками, блокаторами рецепторов IIb-IIIa, НФГ, НМГ). При сочетании с АСК, тиенопиридинами, НПВС необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль.

Парентеральные прямые антикоагулянты

Механизм действия прямых антикоагулянтов, как уже было указано ранее, заключается в целенаправленной блокаде активных центров факторов свёртывания крови (IIа или Xа), что приводит к нейтрализации их коагуляционных свойств и развитию состояния гипокоагуляции.

Прямые ингибиторы тромбина (F IIа). Прототипом для этих препаратов послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие их слюны впервые было описано J.Haycraft в 1884 году. В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80-е годы XX века, после определения его химической структуры, стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом. Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан и производные бороаргинина.

Однако, вопреки ожиданиям, представители данного лекарственного класса не оказывают существенного влияния на результаты терапии и прогноз у пациентов с острыми коронарными синдромами в сравнении с гепарином. Значимое снижение частоты неблагоприятных исходов при терапии прямыми ингибиторами тромбина наблюдается только в раннюю фазу и практически не распространяется на период после прекращения введения препаратов. При этом высокая стоимость прямых ингибиторов тромбина существенно ограничивает их применение в клинике.

Прямые ингибиторы F X. Отамиксабан – экспериментальный прямой селективный ингибитор фактора свёртываемости крови Ха с быстрым началом/окончанием действия в форме инъекций. В исследовании III фазы ТАО проводилась сравнительная оценка эффективности отамиксабана с НФГ +/- ингибитор GP IIb/IIIa в отношении снижения риска смерти или нового инфаркта у пациентов с ОКС бп ST. Однако, согласно последним данным, клинические испытания отамиксабана прерваны из-за его неэффективности – в ходе клинических испытаний выяснилось, что он не имеет существенного преимущества перед традиционной терапией [7].

Таким образом, прямые антикоагулянты для парентерального введения к настоящему моменту не нашли широкого применения в клинической практике.

Оральные непрямые антикоагулянты

Антагонисты витамина К – препараты этой группы угнетают синтез факторов свертывания крови, не вмешиваясь непосредственно в коагуляционный процесс. Именно поэтому их ещё называют антикоагулянтами непрямого действия. По механизму действия они являются антагонистами витамина К (АВК), активная форма которого участвует в заключительных стадиях синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также естественных антикоагулянтов протеина C и S (ПрС, ПрS). АВК блокируют фермент витамин К-редуктазу, восстанавливающую окисленную форму витамина К в его активную форму (рис. 1). Нарушение активации витамина К сопровождается синтезом неактивных форм витамин К-зависимых факторов свертывания крови, способность которых к коагуляционным реакциям значительно снижена (PIVKA-протеины – Proteins, Induced in Vitamin K Absence). Развивается состояние гипокоагуляции, препятствующее образованию тромбина, формированию фибринового сгустка и, следовательно, развитию и прогрессированию тромбообразования.

Рис. 1 Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия трансформация, активация, ингибиция (Вавилова Т.В., 2005, в модификации

Скорость снижения активности факторов свертывания крови под влиянием АВК неодинакова. Первым уменьшается активность F VII, T_1/2 которого в плазме составляет 4-6 часов; затем – F IX и F X, T_1/2 которых равен 48 часам; последней снижается активность F II – примерно через 3-4 суток от начала приема препарата. В том же порядке происходит и восстановление уровня факторов после отмены АВК: быстро нормализуется F VII, позже – F IX и F X, и только через несколько дней – F II. В настоящее время установлено, что для получения выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет снижение содержания в плазме именно F II. Поэтому при переводе больного с НФГ или НМГ на терапию АВК, последние важно назначать за 4-5 дней до отмены гепарина. В противном случае возникает промежуток времени, в течение которого больной остается без воздействия антикоагулянтов, что сопровождается усилением процессов тромбообразования.

При назначении АВК необходимо помнить, что уже на начальном этапе лечения развивается выраженное снижение активности естественных антикоагулянтов – ПрС и его кофактора ПрS. Затем наступает стабилизация их активности и даже частичное восстановление ее уровня, в то время как депрессия факторов свертывания крови продолжается. Исходя из этого, следует воздерживаться от назначения АВК при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а также при ДВС-синдроме, когда активность ПрС снижена иногда до очень низкого уровня [8].

Основным преимуществом препаратов этой группы перед прямыми антикоагулянтами является наличие таблетированных форм, что делает удобным длительное использование АВК. Их достоинством является и отсутствие необходимости взаимодействия с АТ для проявления гипокоагуляционного действия, поэтому применение АВК возможно на фоне дефицита АТ.

В настоящее время в мировой практике и в России наиболее широко применяется препарат группы монокумаринов – варфарин (кумадин). В 2001 г. препарат зарегистрирован в России фирмой Nikomed. Форма выпуска – пластиковые флаконы, каждый из которых содержит 50 или 100 таблеток Варфарин Никомед по 2,5 мг.

АВК применяются при необходимости длительной (иногда пожизненной) и непрерывной антикоагулянтной профилактики и терапии при наличии высокого риска развития тромбозов и системных тромбоэмболий, в том числе кардиогенных. Однако использование этих препаратов требует регулярного контроля за показателями протромбинового времени (ПВ), соблюдения определенных правил питания, осторожности при наличии сопутствующих заболеваний и их лечении.

Успех применения АВК зависит от адекватности дозы препарата и грамотной организации лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции. Перед назначением АВК необходимо оценить противопоказания к его приему; выявить факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эффекта и предполагаемую продолжительность терапии; исследовать общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов), общий анализ мочи, ПВ, АПТВ, функциональное состояние печени (билирубин, активность трансаминаз) и почек (мочевина, креатинин).

Если во время терапии варфарином возникло кровотечение, необходимо оценить степень его тяжести, показания МНО, уточнить режим приема препарата и других лекарств. Развившееся кровотечение может быть купировано введением свежезамороженной плазмы или использованием препаратов витамина К1 (не викасола!). Сложность купирования кровотечения в такой ситуации заключается в том, что в России не производится и не зарегистрирован препарат витамина К1. В настоящее время доступен препарат «Протромплекс 600», содержащий факторы протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) и антикоагулянты (ПрC и АТ) в точных дозировках.

Величина поддерживающей дозы варфарина и стабильность гипокоагуляционного эффекта зависят от ряда врожденных и приобретенных факторов:

Снижение чувствительности к варфарину отмечается при микседеме, хроническом алкоголизме, АФС.

Таким образом, применение препаратов из группы АВК требует обучения пациента и постоянного контакта с ним, тщательного выявления факторов риска развития кровотечений и регулярного лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции. В целях оптимизации применения АВК в масштабах страны целесообразным представляется организация выпуска препарата витамина К1 или закупка последнего у фирм-производителей.

Оральные прямые антикоагулянты

Несколько лет назад, благодаря инновационным разработкам ведущих мировых фармацевтических компаний, в арсенале врачей появились прямые антикоагулянты для приёма per os. Эти препараты избирательно ингибируют только один фактор свертывания крови – или F IIа (тромбин), или F Xа. Возможность их использования в широкой клинической практике – прорыв в современной медицине, так как впервые за многие десятилетия появилась реальная альтернатива варфарину [9]. При этом прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) имеют целый ряд преимуществ перед антагонистами витамина К: не требуют рутинного лабораторного контроля и соблюдения диеты, демонстрирует ограниченное число взаимодействий с другими лекарственными средствами [10]. Вследствие этого ПОАК всё более широко используются во врачебной практике [11, 12, 13]. Кроме того, этим лекарственным средствам, в отличие от гепаринов и фондапаринукса, для осуществления антикоагулянтного действия не нужно образовывать комплекс с антитромбином. Кроме того, данные препараты, в отличие от гепаринов, не связываются с 4-м тромбоцитарным фактором, не являются антигенами и не вызывают иммунную тромбоцитопению [10].

В Российской Федерации в настоящий момент для применения зарегистрированы следующие ПОАК – апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан. Данные препараты применяются в следующих клинических ситуациях [14, 15, 16, 17]:

Однако практическим врачам необходимо чётко понимать, что названные выше лекарственные средства принципиально различаются между собой:

Таблица 1 Режим дозирования ПОАК в зависимости от клинической ситуации

Блокатор F IIа – дабигатрана этексилат (торговое название – «Прадакса ® », производитель – Boehringer Ingelheim International) – пролекарство, которое после приёма внутрь быстро трансформируется сывороточной эстеразой в дабигатран – прямой ингибитор F II (тромбина). Фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме с достижением максимальной концентрации (С_max) в пределах 0,5-2 часов. После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный T_1/2 в среднем составляет около 14-17 часов у молодых людей и 12-14 часов у пожилых. При этом T_1/2 не зависит от дозы. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата. Биодоступность дабигатрана составляет 6,5%. При назначении данного препарата очень важно учитывать состояние почек пациента, так как дабигатран экскретируется преимущественно почками (80% от принятой дозы), и его накопление в организме повышает риск кровоточивости.

Блокаторы F Xа

Апиксабан (торговое название – «Эликвис ® », производитель – Bristol-Myers Squibb Company). Препарат обратимо и селективно блокирует активный центр F X. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. После приёма внутрь апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, C_max в крови достигается в течение 3–4 часов. Приём пищи не оказывает влияния на показатели C_max апиксабана. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса, T_1/2 – около 12 часов. Нарушение функции почек, возраст (≥80 лет) и вес пациента (≤60 кг) – это те факторы, наличие которых требует снижения дозы у пациентов с ФП.

Заключение

Таким образом, на современном этапе развития медицины практическому врачу доступен целый ряд антикоагулянтов, блокирующих процессы тромбообразования. При их использовании, в первую очередь, необходимо соблюдать существующие показания и противопоказания к их применению, а также ориентироваться в особенностях фармакодинамики и фармакокинетики каждого из этих препаратов. Кроме того, чрезвычайно важным является выявление индивидуальных особенностей пациента (возраст, вес, наследственность, личный анамнез, сопутствующая патология), что позволяет применять данные лекарственные препараты не только эффективно, но и безопасно.

Источник