Иматиниб что за лекарство
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, 400 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – иматиниба мезилата 119.469 мг или 477.877 мг (эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг соответственно),
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, кросповидон, тип А, маг-ния стеарат,
оболочка: Опадри II 85F97369 (поливиниловый спирт частично гидролизо-ванный, макрогол, железа оксид желтый (Е172), тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172)).
Описание
Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, на одной стороне с гравировкой «IT» и «1», разделенной риской (для дозировки 100 мг).
Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, на одной стороне с гравировкой «IT» и «4», разделенной риской (для дозировки 400 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций (Css) иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.
После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой “концентрация-время” (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (Cmax) иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC – на 7.4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1.5 ч).
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
При повторных приемах иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а Cssиматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
у пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12 %).
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг – 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными, чтобы требовать коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
Как и у взрослых, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Фармакодинамика
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластичес-ких/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома, и хронического эозинофильного лейкоза, и бугорковой дерматофибросаркомы.
Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы
Показания к применению
– впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз у взрослых и детей старше 2-х лет
– хронический миелоидный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа у взрослых и детей старше 2-х лет
– впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых в комбинации с химиотерапией
– рецидивирующий или рефрактерный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых в качестве монотерапии
– миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с активацией рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), у взрослых пациентов
– гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов
– неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая бугорковая дерматофибросаркома у взрослых пациентов
– системный мастоцитоз без мутации D816V c-Kit или с неустановленным статусом мутации c-Kit у взрослых пациентов
– Kit+ (CD117) неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта у взрослых пациентов
– адъювантная терапия после выполнения резекции Kit-позитивной стромальной опухоли ЖКТ у взрослых пациентов
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды.
Дозы 400 мг и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема – по 400 мг утром и вечером.
При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ)
Рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг в сутки до 600 мг или 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг в сутки до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, недостаточного цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м2 в сутки рекомендуется у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза не должна превышать 800 мг. Суточную дозу можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема – утром и вечером.
При положительном по филадельфийской хромосоме (Ph) остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ)
Рекомендуемая доза 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДЗ/МПЗ)
Рекомендуемая доза препарата 400 мг в сутки.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ)
Рекомендуемая суточная доза 400 мг.
У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг.
Неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая бугорковая дерматофибросаркома (БДФС)
Рекомендуемая суточная доза 800 мг за 1 прием.
Дозировка при системном мастоцитозе (СМ)
Для взрослых пациентов, страдающих системным мастоцитозом без мутации D816V c-Kit, а также с неустановленным статусом данной мутации или у которых не удалось достичь удовлетворительного ответа при применении других терапевтических средств, рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.
Для лечения пациентов, страдающих системным мастоцитозом, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуется использовать начальную дозу 100 мг в сутки. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 100 мг до 400 мг.
Дозировка при стромальных опухолях ЖКТ
Рекомендуемая доза иматиниба для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки.
Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Рекомендуемая минимальная длительность лечения составляет 36 месяцев. При адъювантном лечении данных об оптимальной продолжительности применения данного препарата не получено.
Пациенты с нарушениями функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени лечение начинают с минимальной дозы 400 мг в сутки. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу необходимо уменьшить. С осторожностью применять у пациентов при тяжелом нарушении функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. При легком и умеренном нарушении функции почек (КК более 20 мл/мин) лечение начинают с минимальной эффективной дозы – 400 мг 1 раз в сутки. Хотя опыт применения иматинииба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 20 мл/мин) или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, можно применять иматиниб у этих пациентов, начиная также с минимальной эффективной дозы – 400 мг 1 раз в сутки. При развитии побочных реакций доза может быть снижена, при недостаточной эффективности – доза может быть увеличена. Необходимо соблюдать осторожность при применении иматиниба при тяжелом нарушении функции почек.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных реакций
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом иматиниба, терапию прекращают до улучшения состояния больного. Затем лечение возобновляют в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении уровня билирубина в 3 раза и повышении активности «печеночных» трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), лечение временно приоставливают до снижения концентрации билирубина менее 1,5 х ВГН и снижения активности «печеночных» трансаминаз менее 2,5 х ВГН.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелая тромбоцитопения, нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена иматиниба или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций (НР), как указано в таблице 1 ниже.
Таблица 1 Корректировка доз при нейтропении и тромбоцитопении
При ГЭС/ХЭЛ, обуслов-ленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная суточная доза 100 мг)
Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл
Лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 75000/мкл
Возобновляют лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии
Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл
Лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 75000/мкл
Возобновляют лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии.
В случае повторного снижения АКН менее 1000/мкл и/числа тромбоцитов менее 50000/мкл
Лечение отменяют до восстановления АКН более 1500/мкл и тромбоцитов более 75000/мкл
Возобновляют лечение у взрослых в дозе 300 мг, а у детей 260 мг/м2
При ХМЛ в фазу акселерации и бластного криза у взрослых пациентов и детей, Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза у взрослых пациентов 600 мг, у детей – 340 мг/м2)
Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) менее 500/мкл и/или тромбоцитов менее 10000/мкл
Проверяют, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга)
Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 400 мг в сутки, у детей – до 260 мг/м2 в сутки.
Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 300 мг в сутки, у детей – до 200 мг/м2 в сутки.
При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической БДФС у взрослых пациентов (суточная доза 800 мг)
Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 50000/мкл
Отменяют лечение до восстановления АКН не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 75000/мкл
Возобновляют лечение в дозе 600 мг в сутки
В случае повторного снижения АКН менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл
Возобновляют лечение в уменьшенной дозе 400 мг в сутки
Побочные действия
На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка побочных действий иматиниба затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопуствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
При длительном ежедневном приеме внутрь у взрослых пациентов и детей при ХМЛ иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство побочных действий были легкими или умеренно выраженными. Побочные действия были сходными практически у всех пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям. Наиболее часто наблюдались преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, кожная сыпь, которые легко купировались.
Общая частота побочных действий различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьезных побочных действий были сходными у пациентов, принимающих терапию в дозе 400 мг и 800 мг в сутки.
нейтропения, тромбоцитопения, анемия
тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе
периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь
мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях6
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Описание
Дозировка 100 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-розового цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета со слабым желтоватым оттенком.
Дозировка 400 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-розового цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета со слабым желтоватым оттенком.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы
Код АТХ
Фармакодинамика:
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всr-Abl- тирозинкиназу образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу включая незрелые лейкозные клетки образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с- Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Фармакокинетика:
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) составляет 40-60%.
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного) циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет около 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.
При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную примерно в 15-25 раза.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У детей и подростков в возрасте до 18 лет как и у взрослых иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м 2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC0–24на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м 2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 17 раза свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела другие демографические показатели (возраст масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме примерно в 15-20 раза соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Показания:
– Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+)
хронический миелоидный лейкоз (XMЛ) у детей и взрослых;
– Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации или бластного криза у детей и взрослых;
– впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
– рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
– миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;
– системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с- Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
– гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой;
– неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
– адъювантная терапия гастроинтенстинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
– неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания:
– Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
– Беременность период кормления грудью.
– Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность в настоящее время не установлены).
С осторожностью:
Беременность и лактация:
В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования проведенные на животных выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию однако потенциальный риск для плода пока не известен. Применение иматиниба противопоказано во время беременности. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.
Иматиниб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных о влиянии иматиниба на новорожденных женщинам принимающим иматиниб следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы:
Пациентам не имеющим возможности проглотить таблетку целиком например детям препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан заливают жидкостью (приблизительно 100 мл жидкости для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Иматиниба составляет 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромалъных опухолях рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Иматинибом следует прекратить.
При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Иматиниба составляет 800 мг в сутки. При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.
При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR а- тирозинкиназой образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты с нарушением функции почек
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта связанного с приемом препарата терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 15хВГН и активности “печеночных” трансаминаз до значения менее 25хВГН.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофилъном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 9 /л и/или количества тромбоцитов 9 /л рекомендуется:
1. отменить иматиниб до тех пор пока абсолютное количество нейтрофилов и тромбоцитов не станет ≥15 *10 9 /л и ≥75* 10 9 /л соответственно;
2. возобновить лечение иматинибом в дозе применяемой до прерывания терапии.
1. отменить иматиниб до тех пор пока абсолютное количество нейтрофилов и тромбоцитов не станет ≥15* 10 9 /л и ≥75* 10 9 /л соответственно;
2. возобновить лечение иматинибом в дозе применяемой до прерывания терапии.
1. проверить является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. если цитопеиия не связана с лейкозом уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей 260 мг/м 2 );
3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м 2 );
При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 9 /л и/или количества тромбоцитов 9 /л рекомендуется:
1. отменить иматиниб до тех пор пока абсолютное количество нейтрофилов и тромбоцитов не станет ≥15 *10 9 /л и ≥75*10 9 /л соответственно;
2. возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения количества нейтрофилов 9 /л и/или количества тромбоцитов 9 /л следует повторить действия указанные в пункте 1 а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.
Побочные эффекты:
На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений (НЯ) препарата затруднена из-за симптомов связанных с множественными сопутствующими нарушениями их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
При длительном ежедневном приеме внутрь у взрослых и детей с ХМЛ Иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство НЯ были легкими или умеренно выраженными. Побочные эффекты были сходными почти у всех больных получавших иматиниб по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов. Наиболее частыми НЯ связанными с приемом препарата были нейтропения тромбоцитопения анемия головная боль диспепсия отеки увеличение массы тела тошнота рвота диарея миалгии мышечные судороги сыпь слабость боль в животе. Все эти явления легко купировались.
Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитагтьной области и нижних конечностей.
Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность острая почечная недостаточность гипофосфатемия нарушения со стороны дыхательной системы синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.
Сочетанные побочные эффекты такие как плевральный выпот асцит отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как “задержка жидкости” и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и по-видимому зависели от стадии XMЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных XMЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления как панцитопения лимфопения и угнетение кроветворения.
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями XMJ1 и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли обусловленное некрозом опухоли). У больных XMJI у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции
У ряда пациентов получавших иматиниб отмечалась генерализованная эритематозная пятнисто-папулезная и зудящая сыпь которая могла самостоятельно проходить несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и как правило проявляется в виде эритематозных пятнисто-папулезных поражений на предплечье туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикостероиды для системного применения.
Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени как правило заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 мес после начала лечения. Как правило после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 нед. Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Непроходимость перфорация или язва желудка или кишечника
У небольшой части пациентов получавших иматиниб отмечалось изъязвление ЖКТ которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).
Тяжелые НЯ со стороны дыхательной системы
Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приема иматиниба а именно: острая дыхательная недостаточность легочная гипертензия интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции необходимо сообщить об этом врачу.
Передозировка:
Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота рвота диарея сыпь эритема отеки припухлость лица повышенная утомляемость мышечные спазмы тромбоцитопения панцитопения боль в животе головная боль снижение аппетита.
При приеме препарата в дозе 1800-3200мг отмечались слабость миалгия повышение в крови активности креатинфосфокиназы концентрации билирубина желудочно-кишечные боли.
При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота рвота боль в животе гипертермия отек лица снижение числа нейтрофилов и повышение активности “печеночных” трансаминаз. При приеме препарата в дозе 8-10мг однократно отмечались рвота и желудочно- кишечные боли.
Взаимодействие:
Напротив одновременное применение препаратов являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицина дексаметазона препаратов из зверобоя продырявленного противоэпилептических препаратов: карбамазепина окскарбазепина фенитоина фенобарбитала фосфенитоина примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и как следствие к снижению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Стах и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин пимозид такролимус сиролимус эрготамин фентанил терфенадин бортезомиб доцетаксел хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины дигидропиридин блокаторы “медленных” кальциевых каналов большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в т.ч. статины).
Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении иматиниба с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня “печеночных” трансаминаз и гипербилирубинемии.
У пациентов перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ OJIJI. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений таких как гепатотоксичность миелосупрессия и др.
Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.
При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.
При применении иматиниба вместе с метопрололом субстратом изофермента CYP2D6 отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола сопровождающееся повышением Смах и AUC. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола) при их совместном применении с иматинибом не требуется изменения режима дозирования. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ацетаминофена. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба вместе с парацетамолом/ацетаминофеном ввиду возможного развития у пациентов острой печеночной недостаточности с летальным исходом.
Особые указания:
Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза а также вдыхания порошка препарата.
Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей применяющих иматиниб в связи с имеющимися сообщениями о задержке их роста.
При применении иматиниба рекомендуется проводить регулярный клинический анализ крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы билирубин щелочная фосфатаза).
Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.
В связи с тем что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.
При применении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять “активность” печеночных ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Иматиниба у пациентов перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии Иматинибом отмечаются отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов принятия мер направленных на поддержание кровообращения и временной отмены Иматиниба.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ- исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости так и в печени в зависимости от локализации опухолевых очагов.
Во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
Возможно повышение активности “печеночных” трансаминаз или билирубина у пациентов с XMJI что контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения.
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применении иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
Первичная упаковка лекарственного препарата:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
Вторичная упаковка лекарственного препарата:
По 1 2 3 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
Условия хранения:
Срок годности:
Условия отпуска
Производитель
Акционерное общество “Фармасинтез” (АО “Фармасинтез”), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия