Иммунотерапия при рмж что это

Иммунотерапия

Развитие рака молочной железы (РМЖ) всегда сопровождается дисбалансом иммунной системы разной степени выраженности, а применяемые консервативные методы лечения, такие, как химиотерапия и лучевая терапия, снижая количество лимфоцитов и лейкоцитов и угнетая кроветворение, еще больше подавляют иммунитет. Для повышения защитных сил организма и улучшения прогноза заболевания в современные протоколы лечения рака молочной железы включена иммунотерапия, которая проводится препаратами природного и синтетического происхождения.

В каких случаях назначают иммунотропные препараты?

Иммунотропные препараты могут быть использованы на любом этапе противоопухолевой терапии, выполняя при этом различные задачи. Однако некоторые из них обладают довольно сильным действием, и поэтому вызывают значительные изменения в состоянии практически всех систем организма. С целью минимизации такого негативного влияния на здоровье пациента иммунотерапия используется в строго определенных случаях:

Виды иммунопрепаратов при РМЖ

В понятие «иммунотерапия» входят три большие группы средств:

Каждая группа иммунотерапевтических средств имеет разный механизм действия, поэтому их используют только при строгом динамическом контроле основных показателей реактивности организма, чтобы вместо торможения опухолевого процесса не вызвать обратную реакцию – его усиление. Однако их грамотное использование, а также сочетание с другими видами консервативного лечения, способно восстановить угнетенную иммунологическую реактивность организма пациента и существенно увеличить длительность безрецидивного периода после операции. В тех же случаях, когда иммунотерапия используется для лечения повторно развившейся опухоли или для воздействия на метастазы, наблюдается стойкое повышение эффективности проводимой терапии и увеличение процента обратного развития злокачественного процесса.

Источник

Что нового в диагностике и лечении рака молочной железы

Рак молочной железы — самое распространенное женское онкологическое заболевание. Ежегодно его диагностируют у 2 миллионов женщин по всему миру. По оценкам ВОЗ, в 2018 году от рака груди умерли 627 тысяч женщин. К счастью, в сфере диагностики и лечения рака молочной железы постоянно происходят обнадеживающие открытия. Рассказываем, что хорошего случилось в этой научной области за последние несколько лет и что это означает для пациентов.

Иммунотерапия для трижды негативного рака молочной железы

На прогноз и лечение рака молочной железы (РМЖ) влияет рецепторный статус опухоли — есть ли у опухолевых клеток рецепторы к эстрогену и прогестерону. Чувствительность к этим гормонам может способствовать ускоренному росту опухоли. Лечение состоит из гормональной терапии, снижающей количество эстрогена или прогестерона в организме. Это помогает затормозить или вовсе остановить опухолевый процесс.

Еще на скорость роста опухоли влияет ее HER2-статус. HER2 — ген, производящий одноименный белок-рецептор на поверхности клеток молочной железы. В норме белок помогает контролировать рост и деление этих клеток. Бывает, что ген работает неправильно и производит слишком много HER2-рецепторов. Избыточный уровень этого протеина — положительный HER-2-статус — способствует более быстрому росту и распространению опухоли. Этот вид рака молочной железы лечат с помощью терапии, которая «выключает» белок HER2.

Опухоли, нечувствительные к гормонам и не имеющие избытка белка HER2, называются трижды негативными. Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) встречается в 15% всех случаев РМЖ и считается более агрессивным — с большей вероятностью метастазирует, чаще возвращается после лечения и возникает в более раннем возрасте — до 50 лет. ТНРМЖ не отвечает на гормональную и таргетную терапии, чаще всего его лечат с помощью химии. Исследователи ищут новые методы лечения этого вида рака, одно из перспективных направлений — иммунотерапия (иммунотерапия — в целом новый метод лечения для рака молочной железы — прим. ред.). У опухоли есть защитные механизмы, с помощью которых она скрывается от иммунной системы. Иммунотерапия помогает взламывать эту защиту: иммунитет видит опухоль и атакует ее.

Более точечное назначение химиотерапии

Химиотерапия — один из способов лечения разных видов рака молочной железы. Побочные эффекты химии (потеря волос, веса, тошнота) ставили перед врачами вопрос: как определить, кому из пациентов химиотерапия нужна, а в каких случаях можно обойтись без нее? Некоторые данные на этот счет уже есть. Согласно результатам этого исследования, химиотерапия и гормонотерапия имеют сходный эффект у пациенток старше 50 лет с HER2-позитивным и HER2-негативным раком, который не распространился на лимфоузлы. По оценкам исследователей, около 85% женщин с ранним раком груди могут избежать послеоперационной химиотерапии, а значит, и всех сопутствующих ей побочных эффектов.

Более точное определение генетических мутаций, повышающих риск развития опухолевых синдромов

5-10% случаев рака вызывают не случайные мутации, а наследственность. Носительство определенных мутаций во много раз повышает риск развития разных видов опухолей. В этом случае человек имеет дело с наследственным опухолевым синдромом. Например, рак молочной железы развивается у 70% женщин с мутацией в генах BRCA1 и BRCA2 к 80 годам. Скрининг людей с подобными мутациями отличается от скрининга людей со средним риском.

Генетическое секвенирование помогает находить новые виды опухолевых синдромов, а тестирование — предупредить о повышенном риске, чтобы человек смог вовремя принять меры.

Препарат для лечения продвинутого HER2-позитивного рака молочной железы, устойчивого к предыдущей терапии

Опухоли с положительным HER2-статусом составляют около 20% от всех опухолей молочной железы. У половины пациентов с этим типом рака развиваются метастазы в головном мозге. Стандартные первая и вторая линии терапии продвинутых стадий HER2-позитивного рака молочной железы включают таргетные препараты. Но у части пациенток заболевание прогрессирует, несмотря на лечение. Что делать в этом случае? В 2020 году в клиническую практику вошел новый препарат для лечения опухолей, устойчивых к предыдущему лечению — тукатиниб. Применение препарата в сочетании с другими лекарствами, в том числе у пациентов с метастазами в головном мозге, увеличивает период без прогрессирования заболевания и общую выживаемость.

Профилактика остеопороза на фоне гормонотерапии рака молочной железы

При остеопорозе снижается плотность костной ткани, нередки переломы, что ведет к болевому синдрому и временной потере трудоспособности. Один из факторов риска остеопороза — низкий уровень эстрогена. Гормон влияет на активность клеток, производящих костную ткань.

Лечение рака молочной железы повышает вероятность развития остеопороза: терапия блокирует производство эстрогена, чтобы остановить рост опухоли. Кроме того, лечение может подавлять репродуктивную функцию — «выключать» яичники, вводя пациентку в состояние менопаузы, что также снижает уровень эстрогена в организме женщины.

В лечении гормонозависимого рака молочной железы появился дополнительный компонент — препарат из группы бисфосфонатов для профилактики остеопороза (золедроновая кислота). Лекарства из этой группы помогают укрепить кости и снижают риск переломов. Раньше золедроновую кислоту использовали только для лечения метастазов в костях и уже развившегося остеопороза, — поясняет Анна Ким, врач-онколог, выпускница Высшей школы онкологии.

Источник

Иммунотерапия при раке молочной железы

Появление иммунотерапии для лечения рака молочной железы позволило задействовать ресурсы организма для борьбы с опухолью. В то время как традиционные препараты химиотерапии атакуют все клетки организма, иммунотерапия учит клетки иммунной системы видеть “спрятавшуюся” опухоль, запоминать ее и бороться с ней самостоятельно.

Иммунотерапия при раке молочной железы представляет из себя новый метод лечения. При таргетной терапии лекарства атакуют «цели», отвечающие за рост и развитие в конкретной опухоли. Иммунные препараты включают собственный иммунитет в борьбу с опухолью, которая скрылась от иммунного надзора.

Информация для мужчин

К сожалению, мужчины не защищены от возникновения рака молочной (грудной) железы. Это происходит намного реже, примерно в 1% случаев. Слабое просвещение приводит к тому, что мужчины обращаются к врачу с уже запущенной опухолью. Методы лечения применяют те же, что и для женщин, поэтому статья будет полезна представителям обоих полов.

Подходы к лечению рака молочной железы

При первых стадиях опухолевого процесса применяют хирургическое лечение и лучевую терапию. Опухоль удаляют как можно скорее. Лекарственная терапия здесь выступает в качестве вспомогательной. Она помогает уменьшить объем опухоли, предотвращает метастазирование. При поздних стадиях, наличии метастазов, рецидивах, лекарственная терапия выходит на передний план. Арсенал врачей, некогда состоявший только из токсичных химиотерапевтических препаратов (цитостатиков), пополнился прицельными лекарствами. Если раньше атаковали все клетки, то современные препараты направлены только на специфические “мишени”. Таргетные препараты направлены на атаку мишеней в опухоли для остановки роста и развития. Иммунотерапия рака же нацелена на помощь собственному иммунитету.

Работа противоопухолевого иммунитета

Иммунитет охраняет нас. Он, как универсальная армия, умеет бороться и с чужеродными агентами (вирусами, бактериями), и с “предателями” (клетками собственного организма, которые перестали быть нормальными). “Предатели” перестают выполнять функции нормальных клеток, рост и развитие выходят из под контроля. Такие клетки важно остановить.

Армия иммунитета

Отдельные клетки выступают в роли офицеров. Они решают, кому активнее работать, кому делиться, и так далее.

Иммунитет перестает видеть опухоль

Иногда опухоль использует те же антигены, которые есть в тканях организма. Иммунная система в норме не реагирует сама на себя, поэтому не атакует мимикрировавшую опухоль.

Армия иммунитета не безгранична. Если опухолевых клеток слишком много, опухоль продолжит расти.

Недостаточно заметить опухоль, важно суметь к ней подобраться. Порой мутировавшие клетки имеют особое окружение, защищающее опухоль и убеждающее солдат, что ткань трогать не нужно.

Как работает иммунотерапия?

Зная об этих процессах, мы можем помочь иммунитету справиться с его задачей. Сделать это можно различными путями, в статье рассмотрим только те принципы, которые используются при иммунотерапии молочной железы.

Ингибиторы контрольных иммунных точек

Как работают эти препараты

Лекарства, называемые ингибиторами контрольных точек, помогают избежать отключения иммунной клетки. Одни могут закрыть сам рецептор PD-1, другие заблокировать лиганд PD-L1 и 2. Иммунные клетки получают возможность вновь видеть и атаковать опухоль.

При иммунотерапии рака молочной железы из блокаторов PD1 используют, например, пембролизумаб (Кейтруда). Из блокаторов PD-L1 используют, например, атезолизумаб (Тецентрик).

Блокатор блокировки

На солдатах Т-лимфоцитах расположены рецепторы, “включив” которые блокируется работа клетки. Анти-CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4) препараты помогают не дать заблокировать иммунитет и поддерживают его активность. К препаратам данной группы относится Ипилимумаб (Ервой). Он отлично себя показал при лечении меланомы, при раке же молочной железы его эффективность пока изучается.

Что представляют из себя препараты?

Как только специальную иммунную (плазматическую) клетку научили вырабатывать особые антитела, их клонируют. Препараты из данной группы называются моноклональными антителами.

Нельзя не отметить препараты, например, Трастузумаб (Герцептин), Сацитузумаб говитекан (Троделви). Они также являются моноклональными антителами, однако работают как таргетное лекарство против роста и развития опухоли.

Работа в команде

Иммунотерапия при раке молочной железы отлично показала себя при комбинировании нескольких препаратов друг с другом и/или химиотерапией и таргетной терапией. Так, например, при ряде случае рекомендовано применение атезолизумаба в комбинации с химиотерапевтическим препаратом наб-паклитакселом (Абраксан). Комбинации необходимы для достижения большего эффекта в каждой конкретной ситуации, хоть и могут быть более токсичны.

Преимущества иммунотерапии

Традиционные препараты химиотерапии атакуют все делящиеся клетки, что наносит вред организму. Препараты для иммунотерапии направлены на изменение иммунного ответа, что позволяет избежать токсического влияния. Иммунитет сам начинает бороться против опухоли.

Применение иммунотерапии

К столь серьезному вмешательству прибегают тогда, когда хирургия и радиология не справляются с процессом, а также когда обнаружены метастазы, рецидивы болезни.

Необходимые анализы

Перед началом терапии проверяют состояние организма. Смотрят не только клинический и биохимический анализ крови, но и гормоны. Так как препараты работают с иммунитетом, важно не пропустить наличие выраженного аутоиммунного заболевания. При этих состояниях собственный иммунитет работает чересчур активно и атакует сам себя.

Молекулярно-генетическое тестирование для назначения иммунотерапии при раке молочной железы

Нужна помощь? Оформите заявку на сайте, мы свяжемся с вами в ближайшее время и ответим на все интересующие вопросы о проведении расширенного генетического исследования опухоли.

Поиск точки приложения препарата

При назначении препарата-ингибитора PD-L1 на клетки опухоли, врач должен убедиться в эффективности будущего лечения. Иммуногистохимический метод исследования образца ткани опухоли позволяет найти PD-L1 на клетках, определить их количество и активность. Эти белки присутствуют не в каждой опухоли, поэтому лечение опухоли молочной железы иммунотерапией подходит не всем пациентам.

Побочные эффекты

При иммунотерапии рака молочной железы важно вовремя оповещать врача о самочувствии. Препарат вводится внутривенно, процесс контролируется лечащим врачом. Однако лечение длится много недель, некоторые эффекты могут появиться отсрочено. Гиперактивный иммунитет может запускать аутоиммунные реакции. Необходимо сразу сообщать о них врачу для корректировки состояния.

К побочным эффектам можно отнести:

Противопоказания

Так как препараты влияют на иммунитет, терапию не применяют при активном аутоиммунном заболевании. Также воздерживаются от терапии во время беременности и кормления. Не применяют терапию при серьезных болезнях печени и почек.

Источник

Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы

Роль опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) при раке молочной железы (РМЖ) подробно изучалась на протяжении последнего десятилетия. Результаты множества исследований продемонстрировали взаимосвязь между высокими уровнями TILs при постановке диагноза и лучшим ответом на химиотерапию [1–3], а также лучшим прогнозом при адъювантной химиотерапии [4, 5], особенно при трижды негативном и HER2-позитивном РМЖ. Лишь в нескольких исследованиях оценивали TILs в резидуальной опухоли после неоадъювантной химиотерапии (NAC) и их прогностическую значимость.

Прогностическое значение TILs

A. Hamy и соавт. [6] оценивали связь между уровнями TILs (до, во время и после неоадъювантной химиотерапии) и ответом на лечение, а также их прогностическое значение у 175 пациентов с HER2-позитивным РМЖ.

Исходная медиана уровня TILs составила 25% (размах – 2–70%). Исходные уровни TILs у пациентов с большими размерами (> 5 мм) метастазов в лимфатических узлах были выше, чем у всех пациентов с метастазами (36,8 vs 22,9%; p = 0,02).

В одномерном анализе исходные уровни TILs не были связаны с достижением pCR. Никакие исходные характеристики пациента или опухоли статистически значимо не ассоциировались с уровнем TILs, наблюдаемым после неоадъювантной химиотерапии. В то же время уровень инфильтрации TILs существенно коррелировал с параметрами опухоли после неоадъювантной химиотерапии и был выше в опухолях с агрессивными свойствами (отсутствие pCR, высокий класс RCB, высокий митотический индекс и значительная резидуальная опухолевая клеточность (p 5 мм) метастазов в лимфатических узлах (p = 0,001)).

Связь между большей частотой достижения pCR и значительным снижением уровня TILs после неоадъювантной химиотерапии, которую обнаружили A. Hamy и соавт. [6], была также установлена H.R. Ali и соавт. [8], которые первыми указали на взаимосвязь между высокой плотностью лимфоцитов и относительной химиорезистентностью. S. Ladoire и соавт. [9] предположили, что более высокая частота pCR может быть обусловлена исчезновением FOXP3+ Т-лимфоцитов.

Интересно, что M.V. Dieci и соавт. получили противоположные результаты [10]. Показано, что при трижды негативном раке высокий уровень TILs в резидуальной опухоли ассоциируется с отсутствием метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов.

Вероятно, значение TILs может быть неодинаковым при разных подтипах РМЖ. При трижды негативном РМЖ исходные уровни TILs коррелируют с pCR [3, 11], в то время как при HER2-позитивном раке данный эффект неоднозначен [7, 12–14].

Нелинейная ассоциация между уровнями TILs и достижением pCR показана в исследованиях NeoSPHERE [12] и NeoALTTO. В исследовании A. Hamy и соавт. [6] исходный уровень TILs не ассоциировался с pCR, что соответствовало результатам исследований NeoSPHERE [12], NeoALTTO [7] и Gepar Septo [13]. При этом он коррелировал с ответом на химиотерапию в исследованиях GeparQuattro и GeparQuinto [14].

По мнению исследователей, полноценная характеристика лимфоцитарной инфильтрации, присутствующей в резидуальной опухоли и определяемой подгруппами TILs, в дальнейшем будет способствовать пониманию механизмов химиорезистентности и противоопухолевой иммунной активности. Кроме того, иммунное окрашивание PD-1, PD-L1, CTLA4 способно предоставить лечебно-диагностическую информацию для определения пациентов, у которых наиболее вероятен эффект от лечения с восстановлением чувствительности к противоопухолевой терапии.

Поиск предиктивных биомаркеров иммунотерапии HER2-позитивного РМЖ

Амплификация гена HER2 наблюдается приблизительно у 20% пациентов с РМЖ и ассоциируется с низкой выживаемостью. В настоящее время предиктивных биомаркеров, подходящих для клинической практики у пациентов с HER2+ РМЖ, нет. Хелпер Т-лимфоцитов 1-го типа (Th1) необходим для активации противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) для клиренса и воздействия на опухоль. При этом для развития CTL-опосредованного противоопухолевого ответа необходимо также наличие фактора интерферона гамма, секретируемого Th1-клетками. Как известно, трастузумаб может индуцировать антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, осуществляемую клетками – естественными киллерами (NK, natural killer cels). В этом механизме активированные трастузумабом NK-клетки могут подталкивать Th1-клетки, стимулируя их дифференциацию и созревание. Более того, опосредованная NK-клетками антителозависимая цитотоксичность может усилить проницаемость мембран опухолевых клеток через образование пор, индуцированных перфоринами, секретируемыми NK-клетками.

Как показали результаты исследования NOAH, увеличение бессобытийной выживаемости при добавлении трастузумаба к химиотерапии таксанами и антрациклинами связано не только с достижением полного патоморфологического регресса, но и с иммунологическим механизмом действия этого моноклонального антитела [15].

Иммуногистохимическая экспрессия PD-L1

PD-L1 является внеклеточным протеином. Он тормозит иммунные ответы, связывая два своих рецептора – PD-1 и B7-1.

В исследовании NeoSphere продемонстрирован вклад иммунной системы в вероятность ответа на различные виды терапии. В частности, экспрессия иммунной контрольной точки PD-L1 имеет значение в развитии резистентности ко всем схемам, используемым в исследовании, и на эту резистентность также влияет экспрессия генов, связанных с MHC1 и ингибирующих антителозависимую клеточную цитотоксичность.

При многофакторном анализе высокая экспрессия метагенов PD-L1, MHC1 и IF-I коррелировала с резистентностью (низкие уровни pCR) к режимам TH, HP и TP, тогда как высокая экспрессия PD-1, STAT1 и MHC2 была связана с более высокой частотой pCR. В однофакторном анализе данные маркеры также ассоциировались с частотой pCR, но такая взаимосвязь оказалась более выраженной на многофакторной модели.

В настоящее время экспрессия белка PD-L1 изучается в качестве прогностического маркера при назначении препаратов пембролизумаб, атезолизумаб, направленных на PD-1/PD-L1, в некоторых клинических ситуациях. Следует отметить, что в испытании NeoSphere только в небольшом количестве образцов показана экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках. Данное наблюдение и выраженная взаимосвязь между экспрессией PD-L1 и TIL согласуются с концепцией о том, что иммуносупрессивные сигнальные пути могут быть индуцированы по механизму отрицательной обратной связи в большей степени, чем напрямую управляемыми самими опухолевыми клетками [12].

Иммунология трижды негативного РМЖ

Что приводит к повышению частоты инфильтрации иммунокомпетентными клетками опухоли при трижды негативном РМЖ по сравнению с другими биологическими подтипами?

Одним из потенциальных механизмов иммуногенности трижды негативного РМЖ является генетическая нестабильность, а также высокая частота мутаций. Мутантные гены способны кодировать белки, которые воспринимаются иммунной системой как измененные. Пептидные эпитопы, содержащие мутацию и представленные Т-клетками в главном комплексе гистосовместимости, могут восприниматься как более чужеродные, чем немутированные последовательности.

При трижды негативном РМЖ чаще, чем при других подтипах, наблюдаются хромосомная нестабильность и потенциально более высокая частота мутаций [16]. При изучении свыше 300 опухолей РМЖ, хотя хромосомная нестабильность – фактор худшего прогноза для большинства подтипов, при трижды негативном РМЖ это явление не оказывало клинически значимого эффекта.

Комбинация ингибиторов контрольных точек атезолизумаба и наб-паклитаксела продемонстрировала высокую эффективность при трижды негативном РМЖ (табл. 1).

Поскольку трижды негативный РМЖ представляется биологическим подтипом, наиболее часто ассоциированным с наличием TILs, были проведены клинические исследования целесообразности применения иммунных чекпойнт (контрольно-пропускных) ингибиторов в качестве потенциально эффективного лечебного подхода. Иммунные чекпойнт-протеины экспрессируются на нормальных клетках, клетках системы врожденного иммунитета и лимфоцитах. Т-клетка при взаимодействии через белковый рецептор иммунного чекпойнта (например, PD-1) c соответствующим рецептором на антиген-презентирующих клетках (АПК) или опухолевой клетке (в частности, PD-L1) подвергается инактивации. Иммунные чекпойнт-ингибиторы в монотерапии распространенного РМЖ представлены в табл. 2 [1].

В настоящее время продолжается ряд исследований, в которых оценивается вклад анти-PD-L1-терапии в комбинации с химиотерапией при метастатическом РМЖ. Так, в одном из исследований [17] объективный ответ зарегистрирован у 24 (42%) пациентов с метастатическим трижды негативным РМЖ на фоне терапии анти-PD-L1 (атезолизумаб) в комбинации с наб-паклитакселом. Комбинация эрибулина с анти-PD-1 у 39 пациентов, предлеченных по поводу метастатического трижды негативного РМЖ, вызвала ответ в 33% случаев [18]. До сих пор остается неясным, связана ли эта синергия между анти-PD-L1 и химиотерапией с прямым воздействием на рост опухоли или предположительными иммуномодулирующими аспектами химиотерапии [19].

В 2014 г. были представлены предварительные данные исследования первой фазы анти-PD-L1-моноклонального антитела MPDL3280A в лечении метастатического трижды негативного РМЖ. В настоящее время L. Emens и соавт. провели лечение 27 пациентов с PD-L1-позитивным трижды негативным РМЖ с использованием атезолизумаба.

Атезолизумаб (atezo; MPDL3280A) – гуманизированное анти-PD-L1-

антитело, ингибирующее присоединение PD-L1 к PD-1 и В7.1, но оставляющее сцепление PD-L2/PD-1 интактным. Трижды негативный РМЖ характеризуется высокими уровнями инфильтрирующих опухоль иммунных клеток, увеличенной экспрессией PD-L1 и высокой частотой мутаций, что может генерировать иммуногенные неоантигены, делая их привлекательными для PD-L1-таргетной терапии атезолизумабом. Монотерапия с использованием атезолизумаба показала устойчивые ответы при метастатическом трижды негативном РМЖ [20]. Кроме того, атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом продемонстрировал многообещающую толерантность и активность при метастатическом трижды негативном РМЖ. Собственно наб-паклитаксел характеризуется высокой противоопухолевой активностью, что может обеспечить благоприятные изменения иммунного микроокружения опухоли.

Впервые за многие годы удалось превзойти эффективность действующей стандартной терапии трижды негативного РМЖ, мелкоклеточного рака легкого, уротелиального рака. Атезолизумаб стал первым зарегистрированным в России препаратом для первой линии терапии метастатического трижды негативного РМЖ. Решение о регистрации препарата принято на основании данных клинического исследования III фазы IMpassion131, проведенного D. Miles и соавт. совместно со специалистами НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова [17]. В исследование были включены 902 пациента с местнораспространенным или метастатическим трижды негативным РМЖ. Больные были рандомизированы на две группы – группу атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом и группу плацебо и наб-паклитаксела. В группе атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом отмечалось достоверное снижение риска прогрессирования или смерти на 38%, а также клинически значимое увеличение общей выживаемости (25 vs 15,5 месяца) по сравнению с монотерапией наб-паклитакселом у пациентов с экспрессией PD-L1 > 1%.

Трижды негативный РМЖ трудно поддается лечению. Только в 20–30% случаев наблюдается ответ на неоадъювантную химиотерапию. В то же время у пациентов, не ответивших на лечение, исход заболевания остается неблагоприятным. Подключение иммунной системы в перспективе ассоциируется с оптимальной персонализированной противоопухолевой терапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунотерапия, основанная на использовании ингибиторов контрольных точек, может стать терапевтическим выбором для пациентов с трижды негативным РМЖ. Так, наличие CD8+ T-клеток можно считать ключевым компонентом цитотоксической ветви адаптивного иммунного ответа, ассоциированного с хорошим клиническим исходом у пациентов с трижды негативным РМЖ. В частности, выраженная инвазия и инфильтрация CD8+ Т-клетками в опухоли коррелируют с хорошим исходом. Вместе с тем некоторые опухоли аккумулируют CD8+ Т-клетки в связанной с опухолью строме, но со слабой инфильтрацией в опухолевом эпителии. Пациенты с такими опухолями характеризуются неблагоприятным исходом.

Потенциальная чувствительность каждого вида рака к иммуноонкологическому воздействию зависит от способности опухоли к запуску ответа иммунной системы (то есть от ее иммуногенности).

Рак характеризуется накоплением генетических мутаций, многие из которых приводят к экспрессии специфичных антигенов опухоли, способных связываться с белковыми молекулами класса I основного комплекса гистосовместимости (МНС) на поверхности раковой клетки. Эти комплексы (антиген – МНС) могут быть распознаны цитотоксическими CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитами через антиген-представляющие или дендритные клетки. Только после активации CD8+-лимфоциты могут создать иммунный ответ против опухоли. В результате опухоли с высокой концентрацией соматических мутаций становятся более восприимчивы к иммуноонкологическому воздействию, чем опухоли с низкой скоростью мутаций. Концентрация соматических мутаций заметно различается как между типами опухолей, так и внутри индивидуального типа опухоли: частота мутаций может различаться более чем в 1000 раз между опухолями с самой высокой и самой низкой частотой мутаций.

В сфере иммунотерапии получено официальное одобрение на применение ингибиторов PD-1 и PD-L1 (пембролизумаб, атезолизумаб) для лечения ряда злокачественных новообразований.

Формируется важная концепция о том, что опухолевые антигены должны быть представлены лимфоцитам-киллерам антиген-представляющими дендритными клетками специализированной линии. Такое подмножество дендритных клеток могут представлять антигены «секонд хенд», полученные из других клеток, таких как опухолевые клетки первичного и CD8 Т-клеточного ответа.

R. Sanchez-Paulete и соавт. [21] уже описали главных «игроков» подобной кросс-презентации на клеточном и молекулярном уровнях и проанализировали, как они влияют на активность различных видов противоопухолевой терапии, в частности химио- и радиотерапии, посредством иммуногенной клеточной гибели (апоптоза) и кросс-прайминга. Такое количество терапевтических механизмов, включая ингибиторы контрольных точек и адаптивную T-клеточную терапию, необходимо для того, чтобы иммунотерапия работала.

Возможность уничтожения опухоли связана с активацией 1-го типа иммунного ответа. При 1-м типе иммунного ответа CD4 T-хелперы, Th1-лимфоциты секретируют цитокины – интерферон гамма и фактор некроза опухоли альфа, которые активируют и усиливают литическую функцию CD8 Т-лимфоцитов. Цитокины, вырабатываемые Т-клетками 1-го типа, улучшают экспрессию молекул на АПК, что позволяет им более эффективно презентировать (поставлять) иммуногенные протеины. CD8 Т-клетки являются цитотоксическими, и после присоединения к клетке-мишени и взаимодействия с антигенными пептидами, содержащими главный комплекс гистосовместимости, запускают процессы старения клетки-мишени (вплоть до апоптоза) или напрямую осуществляют лизис клетки за счет последовательных ферментных реакций.

При РМЖ могут секретироваться вещества, влияющие на АПК и нарушающие процесс «обучения» Т-клеток, что приводит к их превращению в клетки 2-го, но не 1-го типа [22]. Большинство антигенов, выделяющихся при РМЖ, – собственные протеины. Это та группа антигенов, которая с наибольшей частотой стимулирует Т-клетки на развитие регуляторного иммунного ответа 2-го типа [23], обеспечивающего беспрепятственный рост опухоли. Кроме того, в 30–50% случаев РМЖ отмечается повышенная экспрессия рецептора лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) на поверхности клеточных мембран [24]. При связи PD-L1 с белком программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) на поверхности Т-клетки происходит инактивация лимфоцита. Это лишь малая часть механизмов, предотвращающих быстрый иммунный ответ 1-го типа при РМЖ.

В популяционных исследованиях инфильтрирующих опухоль лимфоцитов установлено, что заболевание является иммуногенным, а при трижды негативном РМЖ и HER2+ РМЖ наблюдается наибольший эффект эндогенного иммунного ответа. Первые исследования иммуномодулирующей терапии четко указывают на то, что эти опухоли чувствительны к новому классу иммуноонкологических препаратов, ранее продемонстрировавших эффективность в лечении опухолей с известной иммуногенностью, таких как меланома. Данное наблюдение призвано помочь осуществить быстрый переход от клинического исследования к стандарту терапии при некоторых подтипах РМЖ.

Комбинирование традиционных химиотерапевтических агентов и ингибиторов контрольных точек иммунитета, таких как атезолизумаб и пембролизумаб, должно повысить частоту ответа на лечение. У пациентов с низкой Т-клеточной инфильтрацией при использовании вакцины до или одновременно с ингибиторами чекпойнта может наблюдаться дополнительный эффект.

Расширение знаний о структуре и функции иммунной микросреды опухоли, а также понимание, почему одни виды РМЖ более иммуногенные, другие менее иммуногенные, позволят ускорить клиническое применение иммуномодулирующих препаратов у пациентов с РМЖ.

Источник