Индапамид и индапамид ретард в чем разница

Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения

Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.

Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.

Классификация препаратов от повышенного давления

Причины гипертонии

Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?

Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.

Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации

Источник

Антигипертензивная эффективность современного метаболически нейтрального диуретика индапамида

Диуретики уже давно применяются в качестве средств для лечения артериальной гипертензии (АГ). В качестве стандарта такой терапии обычно рассматриваются представители тиазидного ряда, влияние которых изучалось в многоцентровых рандомизированных исследован

Диуретики уже давно применяются в качестве средств для лечения артериальной гипертензии (АГ). В качестве стандарта такой терапии обычно рассматриваются представители тиазидного ряда, влияние которых изучалось в многоцентровых рандомизированных исследованиях. Несмотря на доказанные органопротекторные преимущества их использования, есть как минимум два аспекта, лимитирующих более широкое использование тиазидов [1]. Во-первых, применение средних и высоких доз тиазидных диуретиков нежелательно — гидрохлортиазид в дозе 100 мг/сут увеличивает риск внезапной смерти, в дозах 50–100 мг/сут не предупреждает развития ишемической болезни сердца (ИБС). Рекомендуемые дозы тиазидных диуретиков, составляющие 12,5–25 мг/сут, не всегда достаточны для реализации как диуретического, так и антигипертензивного эффектов [2]. Во-вторых, ограничение по дозировкам препаратов данной группы связано с их негативным влиянием на углеводный, липидный и пуриновый обмен, что затрудняет применение адекватных доз тиазидов у пациентов с АГ, имеющих метаболический синдром, изолированную гиперлипидемию или гиперурикемию [3]. Это и послужило стимулом к новым разработкам и созданию в 1974 г. молекулы индапамида, а в 1997 г. — его новой ретардной лекарст­венной формы (1,5 мг).

Индапамид обладает двойным действием, вследствие чего имеет как кратковременный, так и долгосрочный антигипертензивный эффекты. Краткосрочное действие обусловлено влиянием препарата на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона и представляет собой натрийуретический эффект, характерный для представителей класса диуретиков. Что касается долгосрочного антигипертензивного эффекта, то он уникален именно для индапамида и возникает благодаря прямому вазодилатирующему действию на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивный эффект индапамида ретард (1,5 мг) сравнивался в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с эффектом амлодипина (5 мг/сут) и гидрохлортиазида (25 мг/сут). В исследование вошли 605 пациентов с АГ (средний возраст 72,4 года), которые получали терапию на протяжении 3 мес. Несмотря на то что в конце исследования произошло снижение артериального давления (АД) во всех группах лечения, число пациентов, ответивших на монотерапию, было выше в группе применения индапамида ретард (75,3%) в сравнении с группами, где применяли амлодипин (66,9%) и гидрохлортиазид (67,3%). В подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ наблюдалась аналогичная тенденция: число ответивших на терапию индапамидом ретард составило 84,2%, амлодипином — 80% и гидрохлортиазидом — 71,4% [4].

Органопротекторные свойства индапамида были показаны в ходе крупного многоцентрового исследования LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril), в котором проводилось сравнительное изучение влияния терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). В исследование были включены 505 пациентов (255 — в группу применения индапамида и 250 — эналаприла) с мягкой и умеренной АГ и увеличением ММЛЖ (> 120 г/мІ у мужчин и > 100 г/мІ у женщин). Пациентам в течение 1 года назначался индапамид ретард 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 20 мг/сут в один прием.

Было показано, что лечение индапамидом ретард приводило к достоверному снижению ММЛЖ (p Рис. 1. Динамика снижения уровня САД и ДАД

Равел СР хорошо переносился пациентами, слабо выраженные нежелательные явления были отмечены только у 36 больных (2,5%). На 3‑м контрольном визите нежелательные явления были зафиксированы только у 7 пациентов (0,5%). Наиболее частыми из них были сухость в полости рта (0,42%) и головокружение (0,42%). Только 3 пациента досрочно прекратили свое участие в исследовании из-за развития умеренно выраженных нежелательных явлений. Одному пациенту потребовалась коррекция уровня калия вследст­вие развития гипокалиемии на фоне приема Равела СР (без перерыва в приеме препарата). У других пациентов нежелательные явления обычно исчезали сами и не требовали лечения.

Была проведена также общая оценка терапевтической эффективности Равела СР, которая суммировала степень снижения АД и возникновение нежелательных явлений (рис. 2).

Рис. 2. Общая оценка клинической эффективности препарата Равел СР

По завершении 4 мес исследования у 885 пациентов (62,4%) с уровнем АД 140/90 мм рт. ст. и ниже не было отмечено развития нежелательных явлений (оценка «Отлично»), у 59 (4,2%) выраженность нежелательных явлений была незначительной (оценка «Очень хорошо»).

У 338 пациентов (23,8%) САД снизилось минимум на 10 мм рт. ст., а ДАД — на 5 мм рт. ст.; нежелательных явлений не зафиксировано (оценка «Хорошо»). У 83 пациентов (5,8%) с вышеописанной динамикой САД и ДАД нежелательные явления нарушали качество жизни (оценка «Удовлетворительно»).

И, наконец, у 53 пациентов (3,7%) САД снизилось менее чем на 10 мм рт. ст., а ДАД — менее чем на 5 мм рт. ст.; либо пациенты прервали лечение вследствие возникновения нежелательных явлений (оценка «Неудовлетворительно»).

Таким образом, основываясь на представленных данных, можно сделать следующий вывод: дженерик индапамида ретард — препарат Равел СР — имеет высокую эффективность и хорошую переносимость. Все вышесказанное свидетельствует о появлении в арсенале терапевтов и кардиологов еще одного препарата, сочетающего в себе такие два столь важных аспекта лекарственных средств, как умеренная стоимость и высокое качество.

Литература

Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

Средства от повышенного давления

Купить хорошее лекарство от повышенного давления непросто. Фармацевт в аптеке поможет редко, сразу отправляет к врачу. Неужели так трудно порекомендовать надежный препарат по приемлемой цене? Попробуем разобраться в видах препаратов и принципах их приема.

Сдайте все необходимые анализы со скидкой от 10% до 25% по промокоду «МОЕЗДОРОВЬЕ». Посетите один из множества удобно расположенных медофисов KDL https://bit.ly/3gIM9wP или бесплатно вызовите медсестру для забора биоматериала с помощью инновационной лабораторной службы LifeTime https://bit.ly/3yd9Pj2

Гипертония

Мало кто в наше время ничего не слышал о гипертонии, или повышенном давлении. Это неудивительно – ведь в современном мире каждый третий взрослый человек сталкивается с этой проблемой и вынужден искать пути её решения.

Артериальное давление считается повышенным, если его величина 140/90 мм рт. ст. или выше, независимо от возраста человека. Чаще всего повышение давления – это самостоятельное заболевание, которое называют гипертонической болезнью. Но иногда гипертония – это симптом какого-то другого заболевания (например, болезней почек, щитовидной железы, надпочечников). В этом случае помимо снижения цифр нужно лечить основное заболевание.

Симптомы

О повышении давления могут говорить такие симптомы, как:

При появлении любого из них стоит измерить своё артериальное давление. Если оно выше нормы – нужно позаботиться о его снижении.

А бывает ли так, что человека ничего не беспокоит, но его давление повышено? К сожалению, такие случаи не редкость. Именно поэтому так важно контролировать своё давление даже при нормальном самочувствии. Многие ошибочно думают, что если нет симптомов, то снижать давление не нужно. Действительно, зачем пить таблетки, если чувствуешь себя хорошо? Увы, частота осложнений гипертонии не зависит от того, чувствуете вы её или нет.

Гипертония может вызывать серьезные осложнения.

Грозные осложнения :

Чем выше давление, тем больше риск их развития.

Лечение

Средства для снижения давления нужны почти всем пациентам с гипертонией. На начальной стадии болезни, при незначительном повышении давления, иногда удаётся привести показатели в норму изменением образа жизни (диета, снижение веса, борьба со стрессами, физическая активность). Но большинство пациентов всё же нуждаются в постоянном приёме лекарств. Если лечение прекратить, то высокое давление, а вместе с ним неприятные симптомы, риск осложнений возвращаются. При лечении очень важен контроль уровня давления и ведение пациентом дневника, в котором фиксируются его показатели. Это позволяет подобрать оптимальное лечение, точно оценить его эффект.

В наши дни создано большое количество лекарств, снижающих давление. Рассмотрим основные группы этих лекарств.

Ингибиторы АПФ

Они подавляют (ингибируют) один из ферментов, участвующих в повышении давления, часто используются как лекарства первого выбора при начале лечения гипертонии.

Преимущества этой группы:

А вот беременным (или планирующим беременность) женщинам эта группа не подойдет – она может оказать негативное влияние на плод. Также, иногда, на фоне приёма этих лекарств, появляется сухой кашель. Если он сильно беспокоит пациента – необходима замена на средство из другой группы.

Ингибиторы АПФ не подходят беременным, т.к. негативно влияют на плод.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА).

Их механизм действия близок к лекарствам предыдущей группы, но блокирует процесс на другом уровне. В целом они имеют те же свойства, что ингибиторы АПФ. Их часто назначают, если при приеме ингибиторов АПФ развивается сухой кашель, поскольку данная группа не имеет такого побочного эффекта.

Бета-блокаторы

Снижают давление, действуя на бета-адренорецепторы сердца и сосудов. Помимо снижения давления, эти лекарства урежают пульс. Предпочтительны при склонности к частому сердцебиению, а вот при исходно редком пульсе их принимать не рекомендуется. При подборе дозы и лечении обязателен контроль пульса (он должен быть не реже 50 ударов в минуту).

Их рекомендуют также использовать при сочетании гипертонии с ишемической болезнью сердца или хронической сердечной недостаточностью. А при сочетании с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), следует использовать их с осторожностью – возможно усиление бронхоспазма.

Антагонисты кальция

Снижают давление за счёт воздействия на кальциевые каналы клеток. Их можно использовать при сочетании гипертонии с бронхиальной астмой, ХОБЛ, сахарным диабетом, болезнями почек.

Диуретики

Выводят из организма избыток воды и натрия. Особенно актуальны для людей, имеющих отёки или признаки сердечной недостаточности. У индапамида продленного действия наименее выражен мочегонный эффект и минимум побочных проявлений, но при этом он хорошо стабилизирует давление.

Диуретики подходят людям с признаками сердечной недостаточности.

С осторожностью эту группу следует использовать при повышении уровня сахара и мочевой кислоты в крови.

Препараты центрального действия

Снижают давление, действуя на рецепторы в головном мозге. Как правило, их добавляют к комбинациям других лекарств, если не удается достичь необходимого эффекта.

Комбинированные средства

При лечении гипертонии нередко используют комбинации из нескольких действующих веществ. По данным исследований, применение комбинаций более эффективно, чем просто повышение дозы препарата, и вызывает меньше побочных явлений. Многие лекарства при совместном применении дополняют и усиливают эффект друг друга. Именно поэтому создано множество комбинированных препаратов, когда в одной таблетке содержатся сразу 2, а иногда и три лекарства. Их приём одновременно эффективен и очень удобен.

Комбинации из 2-х препаратов:

Комбинации из 3-х препаратов:

При подборе лечения гипертонии обычно начинают с небольших доз, а при необходимости постепенно их повышают. Нельзя резко снижать давление до нормы, если оно исходно сильно повышено. Лучше сначала стабилизировать его на менее высоком уровне (например, если исходное АД более 180/100, достичь значений, не превышающих 150-160/90 мм рт. ст.), а через некоторое время попробовать усилить терапию с учётом её переносимости.

Подобрать оптимальное лечение непросто. Даже врачам требуется на это время. Обязательно активное участие пациента в ведении дневника, регулярном приеме препаратов. Самостоятельное изменение схемы лечения или его прекращение может привести к неприятным последствиям вплоть до осложнений гипертонии (инфарктов, инсультов). Если по каким-то причинам вы изменили прием препаратов, не утаивайте это от врача. Только вместе можно добиться устойчивых результатов в лечении.

Источник

Ренессанс диуретической терапии для индапамида в пролонгированной форме

Кардиоваскулярная патология является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, а в России в особенности. Недостаточный контроль артериального давления является причиной 29% смертельных случаев ежегодно и обуславливает развитие до 62% цере

Кардиоваскулярная патология является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, а в России в особенности. Недостаточный контроль артериального давления является причиной 29% смертельных случаев ежегодно и обуславливает развитие до 62% цереброваскулярных заболеваний и 49% ишемической болезни сердца (ИБС). Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а должный контроль АГ способен снизить риски инсульта головного мозга на 35–40% и ИБС — на 20–25% [1].

Из всех классов препаратов, используемых при длительном лечении гипертонической болезни, диуретики являются одним из самых «старых». Потенцируя эффект всех других лекарственных групп (кроме антагонистов кальция), они являются неотъемлемой частью комбинированной антигипертензивной терапии, которая весьма часто назначается уже на начальных этапах лечения больных с АГ. В Европейских [2] и Американских [3] кардиологических рекомендациях тиазидоподобные диуретики также в первую очередь рекомендуются к использованию при лечении АГ в режимах монотерапии или комбинации. Последние исследования показывают, что систолическое артериальное давление (САД) является более значимым предиктором смерти, инсульта и инфаркта миокарда, чем диастолическое артериальное давление (ДАД) в популяции населения свыше 55 лет, и диуретики остаются препаратами выбора среди пожилых пациентов и больных с систолической гипертензией [4]. В то же время в определенные периоды происходило некоторое «охлаждение» к тиазидоподобным диуретикам из-за неоптимального профиля безопасности и недостаточной эффективности, а также внедрения большого количества новых антигипертензивных препаратов других классов. Наличие частых осложнений диуретической терапии, таких как нарушение толерантности к глюкозе, ухудшение липидного профиля, повышение уровня мочевой кислоты заставило отказаться от высоких доз (50–100 мг) классического диуретика — гидрохлортиазида (ГХТЗ) [5, 6]. Однако в последние 20 лет антигипертензивная лекарственная терапия, основанная на использовании диуретиков, была вновь взята на вооружение, и одной из важнейших причин этого следует признать появление более современных тиазидоподобных диуретиков, таких как индапамид.

Индапамид является представителем нового поколения тиазидоподобных диуретиков, полученных из хлорсульфонамида, и уже имеет клиническую историю как эффективный антигипертензивный препарат с хорошей переносимостью. Его краткосрочное действие опосредовано влиянием на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона, что обуславливает наличие натрийуретического эффекта, характерного для представителей класса диуретиков. Однако у данного представителя семейства диуретиков существует и дополнительная антигипертензивная активность, проявляющаяся, прежде всего, вазодилатирующим эффектом [7]. Данное свойство обусловлено снижением сосудистой реактивности к ангиотензину, ангиотензину II, адреналину, норадреналину, тромбоксану А₂, а также угнетением процессов свободно-радикального окисления [8, 9]. Кроме того, описан и антисклеротический эффект препарата [10].

Несмотря на менее выраженный диуретический эффект этой группы препаратов в сравнении с ГХТЗ и, тем более, петлевыми диуретиками, стандартный индапамид при длительной терапии также способен вызывать нарушения электролитного состава. В частности, в Австралии в течение 15 лет было отмечено 87 случаев гипонатриемии и гипокалиемии при использовании индапамида; при этом число подобных случаев было больше, чем при использовании ГХТЗ [11].

Как известно, современный антигипертензивный лекарственный препарат должен сочетать в себе, с одной стороны, высокую эффективность и длительность контроля АД в течение суток, а с другой, назначаться только один раз в день (для достижения оптимальной комплаентности). Кроме того, в Европейских кардиологических рекомендациях подчеркивается желательность использования при гипертонической болезни меньших доз препаратов для достижения необходимого уровня АД с целью обеспечения безопасности терапии [2]. В соответствии с вышеуказанными рекомендациями, около 20 лет назад впервые была создана новая лекарственная форма индапамида с медленным высвобождением препарата. Данная форма уменьшает и «сглаживает» пиковую концентрацию препарата в плазме крови, что позволяет достичь его постоянного уровня и одновременно контроля АД в течение 24 часов. Например, один из дженериков (препарат «Равел СР») с оригинальной конструкцией гидрофобного матрикса в структуре препарата пролонгирует его эффект, увеличивая время высвобождения активной субстанции до 16 раз! В форме с медленным высвобождением была использована гораздо меньшая дозировка препарата — 1,5 мг вместо 2,5 мг. Теоретической базой для уменьшения дозировки послужили данные лабораторных исследований и двух достаточно крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ). В моделях на животных индапамид ретард в дозировке 1 мг/кг увеличивал натрийурез в 3 раза, а калийурез — в 1,2 раза; в то же время его более высокие дозы не приводили к росту натриуреза, увеличивая риск гипокалиемии, т. е. натрийуретический эффект достигался в гораздо меньших дозах, чем калийуретический [8].

В первом РКИ приняли участие 285 человек, которые были рандомизированы для приема индапамида с быстрым высвобождением в дозе 2,5 мг или в пролонгированной форме в дозе 1,5, 2,0 или 2,5 мг [12]. Препараты назначались в течение 2 месяцев после 1 месяца «отмывочного» периода. Результатом исследования стал вывод об отсутствии дозозависимого эффекта в отношении снижения САД и ДАД между индапамидом с быстрой формой высвобождения в дозе 1,5 мг и его медленной формой 2,5 мг.

Во втором слепом исследовании у 405 пациентов с умеренной гипертензией эффект индапамида немедленного высвобождения в сравнении с пролонгированной формой контролировался уже в течении трех месяцев [12]. Конечными точками в этом исследовании были не только уровень АД, но и уровень побочных эффектов, таких как гипокалиемия. При почти одинаковом снижении АД по окончании трех месяцев в обеих группах до 69% и 66% соответственно, частота гипокалиемии менее 3,4 ммоль/л в плазме крови встречалась значительно реже в группе больных, получавших пролонгированную форму (9%), по сравнению с использованием препарата с немедленным высвобождением (24%, p 2 ) [23]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: в первой Равел СР принимался в стандартной дозировке 1,5 мг, а во второй — ГХТЗ в течение 12 недель с последующим переводом на Равел СР еще на 12 недель. В ходе исследования проводились суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ЭхоКГ, определялись скорость распространения пульсовой волны и количество жировых отложений. Полученные в результате исследования данные в целом соответствовали международным РКИ — при монотерапии индапамидом ретард у большего числа больных, чем с ГХТЗ, удалось достичь целевого уровеня АД. При анализе данных СМАД Равел СР был более эффективен в контроле суточного профиля АД — показатель T/P (through-peak ratio) оказался достоверно ниже у пролонгированного препарата. Функциональные методы исследования также показали благоприятное действие Равела СР на сосудистую эластичность и, что очень важно, на уменьшение ГЛЖ при сравнении с группой с ГХТЗ. Что касается воздействия на липидный и углеводный профили, то в случае ГХТЗ достоверно увеличивалась гипергликемия и наблюдалась тенденция к повышению мочевой кислоты, в то время как препарат сравнения (Равел СР) подобных изменений не вызывал. Весьма интересным результатом оказался факт уменьшения жировых отложений при терапии пролонгированным препаратом при том, что индекс массы тела (ИМТ) снизился одинаково в обеих группах.

Таким образом, как по данным крупных мультицентровых международных исследований с оригинальным индапамидом пролонгированного действия, так и нескольких российских проектов с дженериком «Равел СР» была показана эффективность индапамида ретард при лечении легкой и умеренной артериальной гипертензии, в особенности у лиц пожилого возраста, с систолической гипертензией и ожирением. Кроме того, индапамид ретард показал лучшую безопасность при сравнении с гидрохлортиазидом и короткодействующим индапамидом, в частности, нейтральный метаболический эффект и низкий уровень калийуреза. Нефропротективная эффективность препарата была также показана при наличии микроальбуминурии и сахарном диабете, а кардиопротективная — по уменьшению степени гипертрофии левого желудочка.

Таким образом, Равел СР является современным низкодозовым и в то же время весьма эффективным препаратом, что позволяет считать его препаратом выбора при гипертонической болезни легкой и средней степени тяжести, у пожилых (при систолической гипертензии), у лиц с гипертрофией левого желудочка, а также сопутствующим сахарным диабетом и повышенным индексом массы тела.

Источник

Место диуретиков в лечении артериальной гипертензии: пора расставить приоритеты

Резюме. В последние годы появились зарубежные и отечественные публикации, касающиеся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при монотерапии, так и при комбинированной терапии артериальной гипертензии. В этой связи чрезвычайно важно для практического врача понять оптимальный алгоритм их дифференцированного применения. Но прежде всего необходимо ответить на ряд ключевых вопросов, возникших в отношении тиазидных диуретиков и тиазидсодержащих комбинаций.

В настоящее время не вызывает сомнений необходимость длительной, по сути, пожизненной медикаментозной терапии артериальной гипертензии (АГ). Из всех существующих болезней сердечно-­сосудистой системы АГ является наиболее «обеспеченной» с медикаментозной точки зрения и одновременно наиболее сложной с точки зрения выбора конкретного препарата для конкретного больного. Но каким бы мощным ни был препарат, эффективное снижение артериального давления (АД) возможно лишь в том случае, когда больной захочет и будет его регулярно принимать. Наряду с положительным опытом лечения и верой во врача, важнейшей мотивацией к регулярной терапии АГ является безопасность лечения (минимум побочных эффектов) и доступная стоимость препарата(ов). Последний фактор для пациентов Украины часто становится первым.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики применяются при лечении АГ значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты. В большинстве исследований именно тиазидные и тиазидоподобные диуретики составляли основу антигипертензивной терапии. В частности, в исследовании ALLHAT показано, что применение тиазидоподобных диуретиков эквивалентно по эффективности ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторам кальциевых каналов в профилактике осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) и общей смертности. Основной вывод исследования ALLHAT: низкодозовые диуретики являются препаратами выбора практически у всех больных с АГ из-за преимуществ в профилактике осложнений АГ и меньшей стоимости (ALLHAT Collaborative Research Group, 2000; ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002).

В метаанализе B.M. Psaty и соавторов (1997) показано, что тиазидные диуретики значительно уменьшают вероятность возникновения мозгового инсульта и ИБС, а также снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипертонической болезнью. Вероятность развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности наиболее значительно снижается при длительном применении сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 50 мг гидрохлоротиазида или хлорталидона в сутки). Риск развития ИБС достоверно снижается у пациентов с гипертонической болезнью лишь при применении тиазидных диуретиков в низких дозах.

В последние годы появились зарубежные и отечественные публикации, касающиеся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при монотерапии, так и при комбинированной терапии АГ. В этой связи чрезвычайно важно для практического врача понять оптимальный алгоритм их дифференцированного применения. Но прежде всего необходимо ответить на ряд ключевых вопросов, возникших в отношении тиазидных диуретиков и тиазидсодержащих комбинаций.

Следует отметить, что диуретики, применяемые сегодня при лечении АГ, не представляют собой однородную группу.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) эффектом и более продолжительным действием по сравнению с петлевыми диуретиками, что объясняется местом их приложения в нефроне (дистальные извитые канальцы), а также особенностями фармакокинетики (табл. 1) (Преображенский Д.В. и соавт., 2000; Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2002).

Для длительной терапии у пациентов с АГприменяются главным образом тиазидные и тиазидоподобные диуретики, обладающие более длительным натрий­уретическим и антигипертензивным действием, чем короткодействующие петлевые диуретики типа буметанида и фуросемида (Преображенский Д.В. и соавт., 2002). Наибольший диуретический эффект достигается при применении тиазидных диуретиков в сравнительно низких дозах, то есть они имеют сравнительно низкий «потолок».

Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) снижают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее (гипокальцийурическое) действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении АГ у больных с сопутствующим остеопорозом. По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже отмечаются у пациентов с гипертонической болезнью, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты (Wasnich R.D. et al., 1995; Feskanich D. et al., 1997).

С учетом особенностей почечных эффектов тиазидные и тиазидоподобные диуретики можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), эффективность и безопасность которых при АГ оценивали в рандомизированных контролируемых исследованиях. Второе поколение включает производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности (Преображенский Д.В. и соавт., 2004). Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.

Среди тиазидных диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид. Индапамид обычно описывается среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, поскольку он вызывает натрийурез и диурез при применении в высоких дозах. Между тем в дозах до 2,5 мг/сут, рекомендуемых для лечения гипертонической болезни, индапамид снижает общее периферическое сосудис­тое сопротивление на 10–20%, то есть действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20% при применении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие. Уникальный спектр фармакологических свойств индапамида позволяет отнести его к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

Индапамид 2,5 мг после перорального приема быстро и полностью всасывается в ЖКТ; биодоступность высокая (93%). C_max в плазме крови достигается через 1–2 ч после перорального приема. T_½ составляет в среднем 14–18 ч, связь с белками плазмы крови — 79%. Связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки. Метаболизируется в печени. Почками выделяется 60–80% в виде метаболитов (в неизмененном виде — около 5%), через кишечник — 20%. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика практически не изменяется. Не кумулирует.

В ряде клинических исследований доказана сопоставимая гипотензивная эффективность индапамида ретард 1,5 мг и индапамида 2,5 мг как по степени снижения диастолического АД, так и по количеству респондеров (Donnelly R., 1999; цит. по: Леонова М.В., 2010) (табл. 3).

Между тиазидными и тиазидоподобными диуретиками имеются определенные различия, некоторые из них могут иметь существенное клиническое значение. Так, длительность натрийуретического и антигипертензивного эффектов наиболее часто применяемого тиазидного диуретика гидрохлоротиазида составляет 6–18 ч, в то время как длительность действия индапамида и хлорталидона обычно превышает 24 ч.

До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии АГ у больных сахарным диабетом (Mancia G. et al., 2007). Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при применении тиазидных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу АГ. Так, J.H. Warram и соавторы (1991) выявили, что общая смертность больных сахарным диабетом в 5,1 раза выше среди тех, кто получает диуретики в связи с АГ. Отметим, что смертность больных сахарным диабетом, не получавших антигипертензивной терапии, была всего в 1,6 раза выше, чем больных с нормальным АД.

За исключением индапамида, при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается, в связи с чем эти диуретики не рекомендуется применять в качестве монотерапии у больных с АГ и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин).

Наиболее часто при терапии тиазидными диуретиками наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гипер­урикемия. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти пациентов с гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по электрокардиографическим критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1998).

Не следует забывать и о том, что при длительном применении тиазидных диуретиков отмечают достоверное повышение уровня холестерина (на 5–10%), содержания триглицеридов (на 10–20%) и глюкозы в крови (Ames R.P., 1996).

Учитывая, что среди украинской популяции пациентов с АГ число больных с гиперхолестеринемией достигает приблизительно 80%, по-видимому, имеет смысл у больных с высоким метаболичес­ким риском выбирать для терапии метаболически более нейтральный диуретик — индапамид.

Тиазидные диуретики могут вызывать импотенцию. Частота импотенции значительно возрастает при длительном применении препаратов в средних или высоких дозах (>25 мг/сут гидрохлоротиазида или хлорталидона).

При лечении индапамидом менее выражены атерогенные сдвиги в липидном составе крови и реже отмечаются нарушения половой функции у мужчин.

Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками.

В данный момент в мировой медицинской общественности идет живая дискуссия по поводу места диуретиков в лечении АГ. Причиной этой дискуссии стала неоднозначность выводов некоторых исследований и их влияния на клиническую практику. В частности, множество вопросов касается обоснованности такого широкого применения гидрохлоротиазида.

Одним из отражений этой дискуссии стал доклад известного американского эксперта д-ра Franz Messerli (Нью-Йорк), который прозвучал во время конгресса Европейского общества по артериальной гипертензии (European Society of Hypertension/ESH) 7–11 июня 2009 г. в Милане и был посвящен гидрохлоротиазиду. Так, д-р Messerli отметил:

1. Во всех исследованиях, в которых получены значимые результаты с гидро­хлоротиазидом, его доза была 50 мг, в то время как в клинической практике максимальная доза — 25 мг из-за выраженных побочных эффектов.

2. Для гидрохлоротиазида нет данных по влиянию на прогноз. Исследования, в которых доказано влияние диуретиков на прогноз, проведены с другими препаратами (SHEP и ALLHAT— с хлорталидоном, PROGRESS — с индапамидом).

3. При 24-часовом мониторировании гидрохлоротиазид снижает систолическое АД только на 7,5 мм рт. ст. и диастолическое АД — на 4,6 мм рт. ст. Кроме того, препарат не контролирует давление в самые опасные ночные и предутренние часы.

4. Нет данных по уменьшению гидро­хлоротиазидом количества сердечных событий и инсультов.

В дискуссии принял участие д-р John Chalmers, который согласился с выводами д-ра Messerli, но отметил, что важно дифференцировать диуретики между собой, поскольку у нас есть признанные доказательства преимуществ индапамида и хлорталидона.

Тиазидоподобный диуретик с вазодилатирующими свойствами индапамид обладает некоторыми преимуществами перед гидрохлоротиазидом и хлорталидоном (Kaplan N.M., 1996; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1998). Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии (Campbell D.B., Brackman F., 1990). Периферическая вазодилатация, которая проявляется у индапамида в большей степени, чем натрийуретический эффект, отличает его от всех остальных тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Индапамид усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прес­сорным аминам и влияет на продукцию сосудорасширяющих простагландинов, то есть обеспечивает вазопротекцию. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция.

При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков антигипертензивной эффективности, индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен. Индапамид не снижает толерантности к глюкозе у больных АГ, в том числе сахарным диабетом, чем выгодно отличается от традиционных диуретиков, которые примерно в 30% случаях вызывают нарушение толерантности к глюкозе (Kaplan N.M., 1996). Высокая эффективность и метаболическая безо­пасность применения индапамида не вызывают вообще никакого сомнения после опубликования результатов исследований NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET и МИНОТАВР. Не исключено, что это отличие от тиазидных диуретиков связано не только с бо`льшей метаболической нейтральностью индапамида, но и с наличием у него плейотропных эффектов. В крупном рандомизированном исследовании PATS — Post-stroke Antihypertensive Treatment Study (PATS Collaborating Group, 1995) в группе больных, леченных индапамидом в дозе 2,5 мг, уровень АД был на 5/2 мм рт. ст. ниже, чем в контрольной группе (плацебо), что сопровождалось снижением риска развития повторного инсульта на 29%. Польза от антигипертензивной терапии была одинаковой у больных АГ и с нормальным уровнем АД. Результаты исследования PATS послужили основанием для внесения в рекомендации еще одного показания применения диуретиков — вторичная профилактика инсультов.

По способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка индапамид не уступает ингибиторам АПФ и антагонистам кальция. Высокая антигипертензивная активность препарата сочетается с безопасностью лечения, электролитные изменения на фоне приема индапамида, в том числе длительного, несущественны, поскольку диуретический эффект препарата является субклиничес­ким. При длительном применении у больных с умеренной АГ и нарушением функции почек индапамид повышал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлоротиазид снижал ее (Madkour H. et al., 1996).

Индапамид — первый диуретик, специально предназначенный для лечения АГ с учетом ассоциирующихся с ней факторов риска. Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения АГ у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации >50 мл/мин).

В дозах, применяемых при АГ (0,625–2,5 мг/сут), индапамид действует, прежде всего, как артериальный вазодилататор. При его применении в дозе 2,5 мг/сут суточный объем мочи почти не изменяется. Антигипертензивное действие индапамида выражено больше, чем у других представителей этой группы. В дозе 2,5 мг/сут он снижает систолическое АД в среднем на 9–33 мм рт. ст., а диастолическое — на 3–23 мм рт. ст. (Преображенский Д.В. и соавт., 2004).

Можно думать, что диуретик индапамид сыграл ключевую роль в значительном снижении риска повторного инсульта, которое наблюдалось в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS (PROGRESS Collaborative Group, 2001). Комбинация периндоприла и индапамида в дозе 2,5 мг вызывала значительное снижение как АД (в среднем на 12/5 — от 30 до 54%), так и риска развития повторного нарушения мозгового кровообращения на 43%.

Известно, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка повышает риск развития всех осложнений АГ в несколько раз, но особенно хронической сердечной недостаточности (в 4–10 раз по данным Фремингемского исследования).

Проявлением органопротекторных возможностей тиазидоподобного диуретика является возможность вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка. Так, по результатам исследования LIVE (Left Ventricular Hypertrophy Regression: Indapamide Versus Enalapril), у больных мягкой и умеренной АГ с гипертрофией левого желудочка при сопоставимом снижении АД установлено более выраженное уменьшение выраженности гипертрофии на фоне лечения индапамидом замедленного высвобождения (sustained release/SR) по сравнению с эналаприлом (Sheridan D.J., 1999; Gosse P. et al., 2000).

Другой независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений — микроальбуминурия, являющаяся ранним маркером нарушения функции почек (Valmadrid C.T. et al., 2000). Согласно рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского кардиологического общества (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology — ESH/ESC; Mancia G. et al., 2007), наличие микроальбуминурии свидетельствует о поражении органов-мишеней.

В рандомизированном сравнительном исследовании NESTOR впервые показана способность тиазидоподобного диуретика индапамида существенно (на 35%) снижать микроальбуминурию (Marre M. et al., 2004) у больных АГ с сахарным диабетом 2-го типа. По антипротеинурическому эффекту индапамид не уступал эналаприлу — представителю эталонного нефропротективного класса ингибиторов АПФ.

Остается большой проблемой лечение больных АГ пожилого возраста, особенно с изолированной систолической АГ. Поэтому особый интерес вызвали данные рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования X-cellent (London G. et al., 2006). В исследовании сравнивались антигипертензивная эффективность и переносимость индапамида SR, амлодипина и кандесартана у больных АГ, в том числе с изолированной систолической АГ. Снижение систолического АД в общей группе и у пациентов с изолированной систолической АГ на фоне терапии исследуемыми препаратами было сопоставимо. Однако в группе лечения индапамидом SR по сравнению с амлодипином и кандесартаном наблюдалось более выраженное снижение пульсового АД вследствие меньшего влияния на уровень диастолического АД. А известно, что для людей пожилого возраста повышение пульсового АД в настоящее время рассматривается как мощный предиктор смертности.

В рекомендациях ESH/ESC (Mancia G. et al., 2007) отмечалось отсутствие данных по влиянию антигипертензивной терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов в возрасте старше 80 лет. Поэтому с особым нетерпением ждали окончания исследования HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial; Beckett N.S. et al., 2008). Полученные результаты превзошли все ожидания. Так, установлено, что на фоне приема индапамида SR (1,5 мг) наблюдалось снижение риска развития фатального и нефатального инсульта на 30%, смерти от всех причин — на 21%, смерти от сердечно-сосудистых причин — на 23%, развития сердечной недостаточности — на 64%. Таким образом, снижение повышенного АД у лиц в возрасте старше 80 лет приводит к значительному снижению общей смертности, частоты фатального инсульта и сердечной недостаточности, улучшению прогноза больных. На основании результатов исследования HYVET, которые вошли в новые рекомендации ESH/ESC, подтверждена необходимость снижения повышенного АД у больных в возрасте старше 80 лет с помощью индапамида замедленного высвобождения в монотерапии или в комбинации с ингибитором АПФ. Тиазидоподобные диуретики особенно показаны для лечения АГ у больных с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, а также у лиц, перенесших инфаркт миокарда или мозговой инсульт.

Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их антигипертензивными препаратами первого ряда у больных с выраженным остеопорозом (люди пожилого возраста или женщины в менопаузальный период) и нефролитиазом (мочекаменной болезнью). Диуретики усиливают эффективность антигипертензивных препаратов, относящихся к четырем другим основным классам, возможно, за исключением антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Наиболее рациональными являются комбинации диуретиков с ингибиторами АПФ и блокаторами АТ₁-ангиотензиновых рецепторов. В таких комбинациях диуретики способны контролировать АД у 70–80% больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни.

Препараты, содержащие индапамид, могут иметь дополнительные преимущества, поскольку индапамид имеет более выраженные органопротекторные свойства (снижает степень гипертрофии левого желудочка, степень микроальбуминурии, жесткость сосудов, улучшает эндотелиальную функцию и соотношение толщины сосудистой стенки к его просвету) по сравнению с гидрохлоротиазидом, входящим в состав других комбинированных форм.

Примером такой оптимальной комбинации является нефиксированная комбинация ингибитора АПФ и диуретика в препарате Энзикс компании «Hemofarm» (Сербия), содержащем два препарата в одном блистере — эналаприл и индапамид. При применении данного препарата у больных АГ доза диуретика (индапамид 2,5 мг) остается неизменной, а доза ингибитора АПФ может подбираться индивидуально от 20 до 40 мг/сут: Энзикс дуо — 20 мг эналаприла (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохраняющейся дозе индапамида (2,5 мг утром), Энзикс дуо форте — 40 мг эналаприла (20 мг утром и 20 мг вечером) и также 2,5 мг индапамида.

С препаратом Энзикс проведено 3 специально спланированных многоцентровых исследования — ЭПИГРАФ (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ, 2003) и ЭПИГРАФ-2 (Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2, 2005) в России под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и ЭПИГРАФ-2 в Украине (Сіренко Ю.М. та співавт., 2007).

В результате исследований установлено, что нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида (Энзикс) позволяет в реальной клинической практике достичь адекватного контроля АД у многих пациентов, в том числе старших возрастных групп. Наличие двух антигипертензивных препаратов в одном двойном блистере способствовало повышению приверженности лечению, а различные дозировки Энзикса — адекватному подбору доз у больных с разной степью повышения АД. Раннее начало лечения пациентов с АГ нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией позволяло чаще достигать нормализации уровня АД. Кроме того, в группе препарата Энзикс достоверно уменьшилось количество пациентов с гипертрофией левого желудочка и протеинурией, улучшилось качество жизни, уменьшилось количество госпитализаций и дополнительных визитов к врачу.

Сейчас, как никогда, ясно и обоснованно то, что лечение АГ должно проводиться на основании соотношения стоимость/эффективность. Эффективность основных классов антигипертензивных препаратов приблизительно одинакова, на первый план выходят стоимость и удобство лечения, поскольку это основные факторы, обеспечивающие длительную приверженность больных лечению, а значит, и результативность терапии.

В рекомендациях ВОЗ (1999) по лечению АГ отмечено, что в странах с переходной экономикой наиболее оправданным, с точки зрения соотношения эффективность/стоимость, является лечение, включающее препараты с более низкой стоимостью (например брэндовые диуретики и/или блокаторы β-адренорецепторов, генерики ингибиторов АПФ, блокаторов АТ₁— ангиотензиновых рецепторов и антагонистов кальция). В исследовании SHEP (Kostis J.B. et al., 2005) также отмечено, что при лечении АГ самое низкое соотношение стоимость/эффективность при применении диуретиков, далее следуют блокаторы β-адренорецепторов, затем — ингибиторы АПФ. Самым высоким это соотношение оказалось для блокаторов кальциевых каналов.

К сожалению, частота применения диуретических препаратов и в моно-, и в комбинированной терапии как в нашей стране, так и в ряде других очень низка: по данным разных исследований не превышает 5–30% (исследования РОСА, ПОЛОНЕЗ, ПИФАГОР, КЛИПП-АККОРД и др.). В то же время при проведении метаанализа (по 42 исследованиям и практически 200 тыс. больным) получены данные о том, что диуретики превосходят по степени снижения риска развития сердечно-сосудистых событий все другие группы антигипертензивных препаратов, по степени снижения риска инсульта — ингибиторы АПФ, риска развития сердечной недостаточности — блокаторы альфа-адренорецепторов, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Особенно важно более широкое применение диуретиков при лечении пациентов пожилого возраста, поскольку именно у этой категории больных получены основные данные о положительном влиянии антигипертензивной терапии и на сердечно-сосудистую заболеваемость, и на смертность (исследования EWPHE, STOP, MRC, SHEP, Syst-Eur).

Очень важным фактором при выборе адекватной эффективной терапии АГ является повышение квалификации врача. На XII Европейской конференции по АГ (Прага, 2002) было подтверждено значение образовательной программы в улучшении качества лечения больных АГ. Так, после ее проведения частота применения ингибиторов АПФ не изменилась, составляя 64,7%, диуретиков — повысилась с 40 до 59,6% (причем индапамида ретард — с 28,5 до 48,9%, а гидрохлоротиазида — снизилась с 43,2 до 36,3%, прием фуросемида значительно сократился — с 25,7 до 9,1%).

Однако, каким бы мощным ни был препарат, эффективное снижение АД возможно лишь в том случае, когда больной захочет и будет его регулярно принимать. Наряду с положительным опытом лечения и верой во врача важнейшей мотивацией к регулярной терапии АГ является безопасность лечения (минимум побочных эффектов) и доступная стоимость препарата. Последний фактор для украинских пациентов часто становится первым. Поэтому появление генерического тиазидоподобного диуретика на рынке Украины — Хемопамид ретард для пациентов с АГ является клинически обоснованным и экономически выгодным. Монотерапия Хемопамидом ретард ограничена категорией пациентов с АГ І степени и низким или средним риском развития кардиоваскулярных осложнений. В большинстве случаев Хемопамид ретард следует применять в комбинации с другими классами антигипертензивных препаратов, в частности с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы, поскольку именно эта комбинация обеспечивает улучшение прогноза у больных АГ. Особую актуальность приобретает назначение диуретика индапамид ретард у пациентов пожилого возраста как в качестве монотерапии, так и в составе комбинаций согласно результатам завершившегося исследования HYVET.

Среди готовых комбинаций гипотензивных препаратов с индапамидом одной из самых эффективных и безопасных является нефиксированная комбинация Энзикс, имеющая ряд преимуществ. Позволяя менять режим гипотензивной терапии в зависимости от достигнутого эффекта и переносимости лекарственной терапии, Энзикс особенно актуален и эффективен у пациентов с коморбидной патологией, у лиц пожилого и старческого возраста, с сопутствующим метаболическим синдромом и сахарным диабетом.

Литература

Адрес для переписки:
Бобров Владимир Алексеевич
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, кафедра кардиологии и функциональной диагностики

Источник