Ингибируют окисление что это такое

ИНГИБИТОРЫ

ИНГИБИТОРЫ (лат. inhibere останавливать, удерживать) — вещества разнообразной химической природы, тормозящие или полностью угнетающие скорость химических, физико-химических и биологических процессов; находят применение в медицине в качестве лекарственных средств, активность некоторых ингибиторов в сыворотке крови является дополнительным диагностическим тестом при ряде заболеваний; в народном хозяйстве используются в борьбе с сельскохозяйственными вредителями; многие ингибиторы являются отравляющими веществами.

И. хим. процессов тормозят реакции окисления смазочных масел, коррозии металлов, окисления различных видов топлива, останавливают или полностью предотвращают процесс полимеризации т. п. И. биофиз, процессов являются разнообразные хим. соединения, которые резко снижают скорость цепных реакций, т. к. при столкновении с образующимся в такой реакции свободным радикалом И. в свою очередь образуют малоактивные радикалы, не способствующие развитию цепного процесса. И. роста растений являются вещества, тормозящие или полностью угнетающие прорастание семян, рост стебля, распускание почек и т. п.

В биохим, литературе термином «ингибитор» чаще всего называется вещество, полностью или частично угнетающее ферментативный процесс. Иногда эти вещества называют еще ферментными или протоплазматическими ядами, к к-рым относятся, напр., цианиды, окись углерода, соли тяжелых металлов и т. п. Ферментативные процессы лежат в основе жизнедеятельности микро- и макроорганизмов, поэтому разнообразные вещества, подавляющие определенные физиол, функции или биол, процессы, относят также к разряду И. Таковы, напр., И. роста некоторых микроорганизмов (ряд аминокислот и их производных), И. репродукции вирусов (аминоптерины, тиоурацил и др.), И. митотического деления клеток (бета-галоидалкиламины), И. свертывания крови (антикоагулянты), отравляющие вещества и пр.

Случаи, когда И. ферментативного процесса избирательно угнетает только един фермент, очень редки. Чаще всего И. действуют на определенные центры фермента, а в них — на конкретные функциональные группы — SH-группы (так наз. сульфгидрильных яды), NH₂-группы и др. К избирательным сульфгидрильным ядам относятся n-хлормеркурибензоат, йодацетамид, N-этилмалеимид, йодозобензоат, арсенит, феррицианид.

И. специфически связываются с активаторным, коферментным или субстратным центрами на молекуле фермента, лишая фермент возможности проявить свою активность. Ряд И. специфически связывается с имидазольной группой или остатком серина в активном центре фермента (напр., диизопропилфторфосфат). Ингибирующее действие на фермент могут оказать вещества, неспецифически адсорбирующиеся на поверхности ферментного белка, денатурирующие его или гидролитически его расщепляющие. Некоторые И., обладающие способностью образовывать внутрикомплексные (хелатные) соединения, извлекают из молекулы холофермента (собственно фермента — апофермента, связанного с коферментом) ион металла, без к-рого фермент не может проявить свою активность. К таким И. относятся ЭДТА (этилендиаминтетраацетат) и др.

И. фосфорилазы (КФ 2.4.1.1.) являются ацетилхолин, карбахол, действие которых в свою очередь ингибируется атропином.

Гексокиназа (см.) ингибируется адреналином и, возможно, глюкокортикоидами.

Монойодацетат, ингибируя глицеральдегидфосфатдегидрогеназу (КФ 1.2.1.9; 1.2.1.12 и 1.2.1.13) угнетает гликолиз на стадии реакции оксидоредукции (см. Гликолиз), а фтористый натрий, И. фосфопируват-гидратазы (КФ 4.2.1.11), ингибирует гликолиз уже после стадии фосфорилирования.

Фермент цикла Трикарбоновых к-т (см. Трикарбоновых кислот цикл)— сукцинатдегидрогеназа (КФ 1.3.99.1) ингибируется малонатом, а вступление ацетил-КоА в цикл блокируется фторацетатом.

Цитохромы (см.) ингибируются цианидом; антимицин А и амитал являются И., блокирующими дыхательную цепь: первый — между цитохромами b и c1 второй — между НАД-H₂ и флавопротеидами. Динитрофенол разобщает окисление и фосфорилирование, ингибируя последнее.

Ферменты пентозного цикла ингибируются солями тяжелых металлов, которые, так же как и уабаин, являются И. и АТФ-азы (КФ 3.6.1.3. и 3.6.1.8).

В организме человека и животных имеются И. эндогенного происхождения, действие которых противоположно действию многочисленных активаторов, т. е. носит регуляторный характер. К таким регуляторам относится ацетилхолин (см.), регулирующий активность холинацетилтрансферазы (КФ 2. 3. 1. 6), фермента, участвующего в синтезе ацетилхолина, обеспечивающего ритмические сокращения сердца. При раздражении блуждающего нерва освобождается экстраацетилхолин, который ингибирует холинацетилтрансферазу по типу обратной связи, т. е. фермент ингибируется продуктом реакции. Феномен остановки сердца при раздражении и. vagus объясняется, т. о., действием И. Благодаря И. трипсина и пепсина железистые клетки желудка защищены от действия вырабатываемых ими протеолитических ферментов.

Все шире И. различных ферментов используются в качестве лекарственных средств.

При лечении острых панкреатитов применяют ингибитор трипсина и химотрипсина — трасилол (см.). Ингибиторы КоА альфа-фенилмасляная к-та и ее амид (гипостерол, артосклерол) обладают способностью снижать содержание холестерина в крови человека. При травматическом шоке, острой кровопотере, хирургических вмешательствах на сердце, легких, матке, предстательной железе и других органах происходит активирование фибринолитической системы. Одной из главных причин этого явления может быть выброс при повреждении клеток тканевого активатора плазминогена. Лечение фибринолиза успешно лишь в том случае, когда используется специфическая терапия, направленная на блокаду образования плазмина и ингибирование существующего плазмина. К таким препаратам относятся синтетические И. фибринолиза ε-аминокапроновая к-та (АКК), n-аминометилбензойная к-та (ПАМБК) и транс-4-аминометилциклогексанкарбоновая к-та (АМЦГКК). Кроме этих соединений, для ингибирования фибринолиза используют трасилол и контрикал (полипептид, получаемый из легких крупного рогатого скота), который также применяется как лекарственное средство для лечения острого панкреатита.

И. биохим, процессов, происходящих в микробной клетке, являются антибиотики; И. моноаминоксидазы (см.) используются в клинике в качестве антидепрессантов, И. карбоангидразы (см.) обладают мочегонным действием.

В сыворотке крови человека в сравнительно большом количестве присутствуют И. трипсина, связывающие этот фермент при повышенном поступлении его в кровь. Нормальные значения активности общего И. в сыворотке крови человека составляют от 300 до 600 миллиединиц (активность И. выражают в миллиединицах ингибируемого трипсина). При различных воспалительных процессах активность И. трипсина в сыворотке крови возрастает до 1500—2000 миллиединиц; при тяжелых формах хрон, панкреатита она может снижаться до 100—150 миллиединиц.

И. широко пользуются в экспериментальных исследованиях в области биохимии, физиологии, фармакологии, цитологии, генетики и др.

В практике находят широкое применение И. холинэстераз (см.), которые используются в народном хозяйстве в качестве гербицидов, фунгицидов, пестицидов и т. п. И. холинэстеразы являются четвертичные аммониевые соединения, сложные эфиры карбаминовой к-ты — карбаматы (см. Карбаминовые соединения) и фосфорорганические соединения (см.). Реактиваторы холинэстераз нашли практическое применение в качестве антидотов при отравлении фосфорорганическими соединениями животных и человека (см. Антидоты ОВ).

Библиография: Ашмарин И. П. и Ключapeв Л. А. Ингибиторы синтеза белка, Л., 1975, библиогр.; Биофизика, под ред. Б. Н. Тарусова и О. Р. Колье, М., 1968, библиогр.; Волькенштейн М. В. Молекулярная биофизика, с. 365 и др., М., 1975, библиогр.

Источник

ингибирование окисления

Смотреть что такое «ингибирование окисления» в других словарях:

Ингибирование — в горном деле (от лат. inhibeo останавливаю, сдерживаю * a. inhibition; н. Inhibition, Hemmung, Verzogerung; ф. inhibition; и. inhibicion) процесс подавления, торможения хим. реакций при ведении взрывных работ, бурении скважин,… … Геологическая энциклопедия

Ингибирование — Ингибитор (лат. inhibere задерживать) вещество, замедляющее или предотвращающее течение различных химических реакций и нежелательных процессов: коррозии металлов, старения полимеров, окисления топлива и смазочных масел, пищевых жиров и др.… … Википедия

ИНГИБИТОРЫ — (от лат mhibeo останавливаю, сдерживаю), в ва, тормозящие хим. р ции. Ингибирование характерно для каталитич и цепных р ций, к рые протекают с участием активных центров или активных частиц. Тормозящее действие обусловлено тем, что И. блокирует… … Химическая энциклопедия

ГОСТ Р 53521-2009: Переработка природного газа. Термины и определения — Терминология ГОСТ Р 53521 2009: Переработка природного газа. Термины и определения оригинал документа: 62 абсорбционная осушка (природного газа): Осушка природного газа с использованием абсорбентов. Примечание В качестве абсорбентов при… … Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации

Антиоксиданты — (антиокислители, консерванты) ингибиторы окисления, природные или синтетические вещества, способные замедлять окисление (рассматриваются преимущественно в контексте окисления органических соединений). Содержание 1 Механизмы действия 2… … Википедия

МЕТАБОЛИЗМ — или обмен веществ, химические превращения, протекающие от момента поступления питательных веществ в живой организм до момента, когда конечные продукты этих превращений выделяются во внешнюю среду. К метаболизму относятся все реакции, в результате … Энциклопедия Кольера

Огнезащитные средства — Антиоксиданты (антиокислители) ингибиторы окисления, природные или синтетические вещества, способные тормозить окисление (рассматриваются преимущественно в контексте окисления органических соединений). Содержание 1 Механизмы действия 2 Применение … Википедия

Гликолиз — I Гликолиз (греч. glykys сладкий + lysis разрушение, распад) ферментативный процесс анаэробного негидролитического расщепления углеводов (главным образом глюкозы) в клетках человека и животных, сопровождающийся синтезом аденозинтрифосфорной… … Медицинская энциклопедия

Гликолиз — Схема гликолиза Гликолиз (фосфотриозный путь, или шунт Эмбдена Мейерхофа, или путь Эмбдена Мейергофа Парнаса ) ферментативный процесс последовательного расщепления глюкозы в … Википедия

Ресвератрол — Ресвератрол … Википедия

Источник

Отряд самоубийц в медицине

Отряд самоубийц в медицине

Необратимый ингибитор (оранжевый), подобно диверсанту, подрывает работу фермента (синий). Это потенциальное лекарство против трипаносомы крузи — главной причины болезни сердца в Латинской Америке.

Авторы

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Многие лекарства конкурируют с природными молекулами за связывание со своей мишенью. Большинство таких препаратов связывается с белками за счет слабых взаимодействий, но некоторые способны образовывать прочные связи, «выключая» свою мишень до конца ее «жизни», пусть и ценой собственной. Такие лекарства относятся к классу необратимых ковалентных ингибиторов, получивших образное название суицидных ингибиторов (англ. suicide inhibitors). О них и пойдет речь в нашей статье. Как работают и насколько опасны одни из самых эффективных лекарств? Чья болезнь помогла открыть аспирин? Что общего между никотином и грейпфрутовым соком? Ответы на эти и многие другие вопросы вы найдете далее.

Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

Из чего же, из чего же сделаны эти лекарства?

Сегодня сложно представить себе человека, который ни разу в жизни не принял ни одной таблетки. Каждый год прилавки аптек пополняются все новыми и новыми лекарствами. Независимо от цвета упаковки препарата и его лекарственной формы (будь то таблетка, мазь, капсула, раствор для инъекций и т.д.) внутри всегда содержится главный компонент лекарства — действующее вещество. Именно оно и обеспечивает терапевтический эффект.

Большинство действующих веществ является ингибиторами, то есть они блокируют функцию того или иного белка (чаще фермента, но иногда и рецептора) в нашем или чужеродном организме. Многие из них связываются со своей мишенью обратимо, то есть после встраивания в мишень молекула может выйти обратно, так что их возможности сильно ограничены. Но необратимые ковалентные ингибиторы «намертво» связываются со своей мишенью. В результате фермент больше не способен функционировать до тех пор, пока клетка не синтезирует его новые копии.

Низкомолекулярные «взломщики»

«В чем же секрет столь сильного связывания этих ваших необратимых ингибиторов?» — спросите вы. В ковалентной связи. Существует несколько механизмов связывания лекарств с их молекулярными мишенями. Обычно связывание происходит при помощи слабых взаимодействий [4]. Ковалентная же связь является сильнейшим из возможных взаимодействий и превосходит любые другие в десятки, а то и сотни раз (табл.1) [5]!

Таблица 1. Типы взаимодействий между ингибитором и рецептором. [5]

Тип связи	Энергия, ккал/моль
Ковалентная	50–150
Электростатическая	5–10
Водородная	2–5
Гидрофобная	0,5–1

Механизм образования ковалентной связи строится на том, что пара электронов одного из атомов молекулярной мишени (нуклеофила) распределяется между ним и одним из атомов ингибитора (электрофилом) (рис. 1). Из-за высокой прочности связи ингибитор оказывается необратимо присоединен к ферменту и приводит к разрушению последнего. Восстановление функции фермента наступает только после синтеза его новых копий [5].

Рисунок 1. Общий механизм действия необратимых ингибиторов.

Как же выглядят эти электрофильные группы, которые используются для создания ковалентных необратимых ингибиторов? Найти ответ вы сможете, посмотрев на рисунок 2. Наличие одного из этих фрагментов в структуре лекарства может говорить о том, что оно действует по уже известному вам механизму [6].

Рисунок 2. Примеры электрофильных групп, встречающихся в необратимых ингибиторах.

Несмотря на то, что связывание необратимых ингибиторов приводит к гибели фермента, не следует думать, что одна доза такого лекарства может полностью уничтожить фермент в организме. Наличие и работа генов позволит создать его новые копии, пусть на это и понадобится от нескольких часов до пары дней [2].

Как и все в мире, ковалентные необратимые ингибиторы имеют свои преимущества и недостатки, которые мы представили в формате таблицы 2 [6].

Таблица 2. Преимущества и недостатки ковалентных необратимых ингибиторов. [6]

Преимущества	Недостатки
Высокие эффективность и избирательность позволяют использовать меньшие дозы и уменьшить риск побочных эффектов	Высокая активность некоторых представителей может приводить к некрозу печени, мутациям и даже раку!
Связывание с важными остатками фермента предотвращает развитие устойчивости микробов, что важно при лечении инфекций	Потенциальная иммуногенность, так как полученный продукт реакции может вызывать аллергический ответ
Длительное действие, так как активность фермента вновь появляется только при синтезе его новых копий

Тернистые пути разработки эффективных лекарств

Если вы думаете, что разработка необратимых ковалентных ингибиторов — легкое дело, то вы глубоко заблуждаетесь. Даже если закрыть глаза на то, что разработка любого лекарства является крайне трудоемким и времязатратным процессом [7], задача не сильно упростится — ведь необратимые ингибиторы требуют особого подхода к своей персоне. Сегодня не так много одобренных препаратов действуют именно таким образом. А механизм действия многих из них открыли только спустя годы после разработки! Ученые на этом пути сталкиваются с большим количеством порой неразрешимых проблем.

Одна из них — участие одного фермента сразу в нескольких метаболических каскадах. Обсуждаемые лекарства необратимо связываются с ферментом-мишенью, уничтожая его на то время, которое требуется на синтез новых копий фермента. Этот процесс может занимать до нескольких суток! В том случае, если фермент-мишень выполнял несколько функций, это чревато серьезными побочными эффектами. Чтобы обойти проблему, необратимо связывающиеся ингибиторы чаще всего применяют для блокирования одного из ферментов потенциально опасных для человека вирусов, бактерий и т. д. [3].

Вторая проблема заключается в том, что при низкой избирательности необратимые ингибиторы могут связываться с нежелательными мишенями, похожими на выбранную нами для ингибирования. Это тоже может приводить к серьезным побочным эффектам. Поэтому важная задача при оптимизации структуры ингибиторов — повышение избирательности к своей мишени [3].

Опасения в отношении побочных эффектов необратимых ингибиторов не лишены оснований. Бум гонений на эту группу препаратов вызвали исследования 1970-х годов. Тогда выяснили, что два из наиболее широко известных представителей этой группы — парацетамол и фуросемид — обладают высокой токсичностью в связи с тем, что, метаболизируясь в печени, они образовывают активные производные, формирующие ковалентные связи с ее белками [2], [8]. Как выяснилось позже, эти единичные случаи не имеют отношения ко многим препаратам из группы необратимых ингибиторов, а парацетамол и фуросемид до сих пор активно используются в клинической практике.

Другим распространенным примером нежелательного необратимого ингибирования является цитохром P450. Цитохромы — группа ферментов в нашем организме, главной задачей которых является обезвреживание потенциально опасных веществ. Первыми необратимыми ингибиторами цитохрома стали алкены и алкины. В результате ингибирования этого фермента процессы детоксикации становятся невозможными. Неполный список препаратов, способных вступать в подобную реакцию, включает 17α-алкенил-стероиды, левомицетин, циклофосфамид, спиронолактон, фурокумарины, никотин, изониазид и барбитураты. Звучит опасно, не правда ли? Не многим опаснее, чем пить грейпфрутовый сок! Его компоненты способны необратимо связываться с цитохромом кишечника и лишать этот фермент активности на 24 часа! К чему это может привести? К тому, что принимаемые в это время лекарства будут более эффективно поступать в наш организм, а рост их концентрации повышает риск развития нежелательных эффектов [5]. Именно поэтому врачи рекомендуют запивать таблетки только водой.

Но всегда ли можно считать необратимые ингибиторы безопасными лекарствами? Конечно же, нет. Поиск необратимых ингибиторов, и правда, не всегда оборачивается успехом для исследователей. В частности, полным провалом завершились исследования мышьяк-содержащих органических соединений для лечения трипаносомоза [9]. Эти соединения необратимо ингибировали жизненно необходимые ферменты трипаносомы за счет образования связей между атомом мышьяка в составе исследуемых веществ и серосодержащими остатками фермента. Но они оказались токсичными не только для трипаносомы, но и для организма человека [5].

К счастью, несмотря на все перипетии судьбы, ученые вновь сфокусировали свои пристальные взгляды на необратимых ковалентных ингибиторах. Лучшее понимание реально существующих рисков и знание механизма химических преобразований открыли множество возможностей для разработки более эффективных лекарств и привели к резкому росту встречаемости необратимых ингибиторов в различных исследованиях [10].

«Ветераны» борьбы за здоровье человечества

Многие из широко применяемых успешных препаратов — необратимые ковалентные ингибиторы [6]. Например, в 2009 году три необратимо связывающихся ингибитора попали в топ-10 наиболее продаваемых лекарств [2]. В 2011 году из 39 ковалентных лекарств, одобренных в США, 33% являлись противоинфекционными, 20% нашли применение в лечении рака, 15% применялись при болезнях пищеварительного тракта, 10% — при нарушении работы центральной нервной системы, 5% использовались при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и один препарат обладал противовоспалительными свойствами (рис. 3) [6], [11].

Рисунок 3. Области применения одобренных в США необратимо связывающихся ингибиторов (данные за 2011 год).

Рисунок 4. Структура салицилата натрия (а) и аспирина (б).

Давайте же поговорим о нескольких наиболее успешных примерах необратимых ковалентных ингибиторов.

Натрия салицилат впервые применили в качестве противовоспалительного лекарства в 1875 году (рис. 4а). Препарат обладал ужасным вкусом и вызывал язвы ротовой полости и желудка. В конце XIX века отец одного из химиков компании Bayer Company, страдающий от тяжелого ревматоидного артрита, упросил своего сына, Феликса Хоффмана, заняться поиском менее опасного аналога салицилата натрия. Феликс синтезировал различные производные и обнаружил, что ацетилсалициловая кислота обладает лучшими свойствами. Так был обнаружен аспирин (рис. 4б). В 1899 году Bayer выпустила аспирин как противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее средство [2]. Как и в случае многих других препаратов, механизм его действия открыли только спустя 70 лет после коммерциализации препарата [6], за что в 1982 году была вручена Нобелевская премия [2], [12]. Аспирин оказался необратимым ингибитором ферментов, участвующих в реакции воспаления — циклооксигеназ [6].

Рисунок 5. Структура пенициллина.

Другие примеры необратимых ковалентных ингибиторов — пенициллины [6]. Их родоначальника, пенициллин (рис. 5), открыл в 1928 году Александр Флеминг [13]. Ученым понадобилось еще 15 лет, чтобы достаточно изучить и начать использовать этот препарат в качестве антибактериального лекарственного средства, что спасло миллионы жизней во время Второй мировой войны [12]. Пенициллин нарушает синтез клеточной стенки бактерий. Он связывается с транспептидазой — ферментом, обеспечивающим первый этап сшивки пептидогликана, который является основным компонентом бактериальной клеточной стенки. Когда пенициллин связывается с транспептидазой, синтез бактериальной клеточной стенки блокируется, и многие бактерии погибают от разрыва клеточной мембраны под воздействием осмотического давления [1].

Однако все оказалось не так радужно — у бактерий обнаружились механизмы устойчивости [14]. В частности, резистентность к пенициллинам обеспечивается за счет наличия β-лактамаз — ферментов, расщепляющих пенициллины. Ученые не остановились на достигнутом и разработали ингибиторы этого фермента — сульбактам, тазобактам и клавулановую кислоту. Подобно пенициллинам, в результате нуклеофильной атаки эти соединения претерпевают открытие β-лактамного кольца. Отличие в том, что ингибиторы β-лактамаз подвергаются раскрытию и второго цикла, содержащегося в их структуре. При этом появляется возможность образования дополнительных связей, в том числе и ковалентных (рис. 6) [6], [15].

Рисунок 6. Механизм действия ингибиторов β-лактамаз

Рисунок 7. Структура ацикловира.

Ацикловир — один из самых эффективных препаратов с противовирусной активностью (рис. 7). Он был открыт в 1974 году крупной ныне фармацевтической компанией — GlaxoSmithKline (тогда она называлась Burroughs Wellcome) — в ходе широкомасштабного поиска противовирусного средства, начавшегося еще в 1960-е годы. А в 1988 году за изучение механизмов действия ацикловира и других препаратов вручили Нобелевскую премию [16].

В клинической практике ацикловир применяют для лечения вируса герпеса. Важно, что здоровые клетки человека не подвергаются действию препарата. Ведь ацикловир попадает в клетку благодаря одному из ферментов вируса — тимидинкиназе! Способность ацикловира связываться с этим ферментом в 200 раз выше, чем с любым ферментом нашего организма. Оказавшись в зараженных клетках, ацикловир преобразуется в ацикловир трифосфат, который связывается с вирусной ДНК и в таком виде необратимо ингибирует вирусные ДНК-полимеразы, необходимые для размножения вируса [17].

Другим широко известным примером необратимых ингибиторов является омепразол, одобренный к применению в 1980-х. Его применяют при заболеваниях пищеварительной системы, сопровождающихся усиленным выделением желудочной кислоты, таких как изжога или язва желудка. В нейтральной среде омепразол не оказывает действия на наш организм, но при ее закислении желудочным соком необратимо связывается с протонной помпой, ответственной за образование кислоты в желудке. Это происходит потому, что благодаря кислой среде омепразол претерпевает ряд внутримолекулярных перестроек и становится способным принять на себя нуклеофильную атаку каталитического цистеина протонной помпы, тем самым образуя прочную ковалентную связь и выключая этот белок (рис. 8) [6], [18], [19].

Рисунок 8. Механизм действия омепразола.

Африканская сонная болезнь, или африканский трипаносомоз, вызывается простейшими рода трипаносома. До конца XX века эта болезнь была практически неизлечима. Вакцины оказались неэффективны против трипаносом из-за того, что последние имеют механизмы обхода иммунной системы человека. Поэтому, основываясь на знаниях о жизненно необходимых ферментах этих простейших, ученые прибегли к разработке механизм-опосредованно связывающихся ингибиторов. Ахиллесовой пятой в метаболизме трипаносом оказался путь биосинтеза полиаминов, вовлеченных в процессы упаковки ДНК и в больших количествах необходимых при делении клеток. Первый этап их синтеза обеспечивает фермент орнитиндекарбоксилаза при участии вспомогательной молекулы — витамина В6. В клетках млекопитающих фермент синтезируется быстро, а у трипаносом этот процесс занимает гораздо больше времени. Именно поэтому необратимые ингибиторы орнитиндекарбоксилазы мало влияют на человеческие клетки, но крайне губительно действуют на паразита [1]. На базе этого механизма был разработан дифторметилорнитин (ДФМО). ДФМО достаточно инертен в растворе, но в результате реакции с витамином В6 приобретает способность связываться с орнитиндекарбоксилазой, которая быстро инактивируется (рис. 9). Эта реакция необратима. Таким образом ДФМО использует собственные реакции фермента для его уничтожения. Препарат показал высокую эффективность против африканской сонной болезни в клинических исследованиях и используется в настоящее время для ее лечения [1].

Рисунок 9. Комплекс производного ДФМО (голубой) с витамином В6 (зеленый) и ферментом орнитиндекарбоксилазой (серый).

А недавно ученые обнаружили, что ДФМО также может использоваться в качестве препарата против рака! Механизм действия ДФМО по отношению к раковым клеткам хорошо изучен. Так же, как и в случае лечения трипаносомоза, этот агент ингибирует действие орнитиндекарбоксилазы. Ведь, что интересно, в опухолевых клетках количество этого белка значительно выше, так как они интенсивно делятся! При инактивации орнитиндекарбоксилазы в раковых клетках падает уровень полиаминов, что нарушает правильную упаковку ДНК, в результате чего клетки перестают делиться. Этот эффект препарата называется цитостатическим. Однако если препарат применять долго, то происходит не замедление деления, а гибель раковых клеток! ДФМО сам по себе не обеспечивает достаточный противораковый эффект, но в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами этот компонент показал увеличение выживаемости пациентов и ускорение темпов выздоровления. Поэтому ДФМО имеет потенциал применения в качестве лекарства, предотвращающего возникновение онкологии, либо снижающего вероятность рецидива рака после удаления опухолевых клеток [20].

Есть ли будущее у необратимых ковалентных ингибиторов?

Долгие годы необратимые ингибиторы были окружены аурой скептицизма, возникшей из-за токсичности некоторых представителей этой группы, обнаруженной в 1970-е годы. Но эффективность и избирательность многих препаратов этой серии доказали, что страхи в их отношении не были оправданными. Конечно, они обладают потенциальной опасностью из-за возможности неспецифических взаимодействий и аллергических реакций, но клиническая практика показывает их незаменимость в лечении целого ряда заболеваний. Сейчас число препаратов этой группы неуклонно растет [6].

Сложность в том, что исследователь должен преследовать сразу несколько целей: повысить избирательность лекарства к ферменту-мишени и тщательно продумать механизм его действия. Но такие свойства необратимых ковалентных ингибиторов, как высокие избирательность и эффективность, высокая продолжительность действия, сниженный риск развития устойчивости к препарату, делают эту группу лекарств незаменимым инструментом в арсенале врачей и разработчиков лекарств [6].

Источник