Ингибитор фактора ха что это

Антидоты новых прямых оральных антикоагулянтов

1) Алтайский государственный медицинский университет Минздрава РФ
2) Алтайский филиал, Гематологический научный центр Минздрава РФ, Барнаул, Россия

В последнее десятилетие несколько новых прямых оральных антикоагулянтов вышли на клиническую арену и были зарегистрированы для использования в РФ у больных с фибрилляцией предсердий, венозным тромбозом и тромбоэмболией легочной артерии. Это оральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан (ксарелто), апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Их недостатком является отсутствие конкретных антидотов в случае чрезвычайной ситуации (травма, инфаркт, инсульт, требующий тромболизиса, срочная операция).

В обзоре проводятся сведения о существующих схемах лечения кровотечения на фоне приема этих коагулянтов. Анализу подвергнуты современные данные клинических испытаний по разработке лекарств (андексанет альфа, идаруцизумаб, арипазин), являющихся антидотами для ингибиторов фактора Ха и тромбина. Применение этих препаратов позволяет провести разворот коагуляции и минимизировать последствия кровотечения у больных, принимающих эти препараты, в экстренных ситуациях.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: андексанет альфа, идаруцизумаб, арипазин, ривароксабан (ксарелто), апиксабан, дабигатран.

Антикоагулянты, риски кровотечений

Длительная антикоагулянтная терапия используется для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эффективность препаратов, применяемых для снижения рисков кардиальной эмболии или венозных тромбоэмболических осложнений, доказана. Однако длительное применение антикоагулянтов несет в себе риски развития кровотечений, в том числе фатальных. По данным регистров больных, госпитализируемых в терапевтические клиники США по экстренным показаниям из-за побочного действия лекарственных препаратов, 33% – это лица, принимающие варфарин и антиагреганты [1].

В последнее десятилетие несколько новых антикоагулянтов вышли на клиническую арену и зарегистрированы для использования в РФ. Это оральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Прямые оральные ингибиторы FXa и FIIа лишены недостатков гепарина и антагонистов витамина К (АВК). Они вводятся перорально в фиксированной дозе. Регулярный мониторинг не является необходимым, взаимодействие с другими лекарственными средствами или продуктами питания гораздо меньше, чем у АВК, и они столь же эффективны, как и АВК. Исключением для их использования являются больные с механическими клапанами сердца [2]. Наиболее тяжелым осложнением использования прямых оральных ингибиторов FXa и тромбина является внутричерепное кровоизлияние. Однако риск этого тяжелого события на 50% ниже (табл. 1), чем для АВК [3, 4].

Таблица 1. Риск больших и малых клинически значимых кровотечений на фоне длительного лечения различными антикоагулянтами. Различия между исследованиями не сопоставимы из-за различного дизайна и популяции пациентов.

Примечание: Б – частота (%) больших кровотечений, в скобках () в том числе интракраниальных; М – частота (%) малых, клинически значимых кровотечений; АВК – антагонисты витамина К; НМГ – низкомолекулярный гепарин; ПОА – прямые оральные антикоагулянты; ТГВ – тромбоз глубоких вен (лечение и профилактика); ТГВ* – тромбоз глубоких вен (продленная профилактика); ТЭЛА – тромбоэмболия лёгочной артерии; ФП – фибрилляция предсердий.

Существующие схемы лечения кровотечений

Для АВК, которые ингибируют витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови ( II, VII, IX и Х), антидотом является витамин К (10-20 мг перорально или внутривенно). Однако терапевтическое действие этого препарата развивается через 12-24 часа после введения витамина К [5]. Данное время необходимо для восстановления удовлетворительного гемостаза. Быстрый разворот системы свертывания может быть достигнут путем инфузии карбоксилированных факторов свертывания, которые содержат концентрат протромбинового комплекса (prothrombin complex concentrates – PCC). Этот препарат используется, когда переливание плазмы неэффективно [6]. Переливание РСС следует сочетать с витамином К по причине короткого периода полураспада этих факторов свертывания по сравнению с периодом полураспада АВК [7].

В отличие от АВК, для прямых оральных антикоагулянтов доступных конкретных антидотов в настоящий момент нет. PCC и активированный PCC (Feiba) могут быть использованы в случае сильного кровотечения у больных, получающих анти-FIIа (дабигатран) и анти-FXa (ривароксабан) [8]. Кроме того, возможно применение рекомбинантного FVIIa (NovoSeven), который улучшает гемостаз за счет увеличения образования тромбина [9]. Однако информация об эффективности использования этих препаратов у больных, принимающих новые оральные антикоагулянты (НОА), ограничивается отдельными сообщениями [10, 11].

Диализ или гемофильтрация признаются лучшей стратегией, чтобы удалить дабигатран [12]. Но эти процедуры требуют времени. Их трудно выполнить в чрезвычайных ситуациях, особенно в условиях острого кровотечения. В отличие от дабигатрана, ингибиторы FXа (эдоксабан), концентрация которых в плазме достаточно высока, не могут быть эффективно удалены с помощью гемодиализа [13].

Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема НОА изображен на рис. 1.

Рисунок 1. Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема новых оральных антикоагулянтов.
PCC – концентрат протромбинового комплекса, aPCC – активированный концентрат протромбинового комплекса (Feiba), rFVIIa – рекомбинантный фактор VIIa (NovoSeven).

Подходы для разработки антидотов прямых оральных ингибиторов коагуляции

Антидотом для прямых ингибиторов FXa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан) является модифицированный, рекомбинантный активированный FX (rFXа) [14]. В отличие от FXa, этот рекомбинантный белок (Аndexanet alpha, PRT064445, Annexa TM-A, Portola Pharmaceuticals, Inc., San Francisco, CA, США) каталитически неактивен из-за отсутствия мембранносвязывающего домена γ-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA домена). Главное, он сохраняет способность связывать прямые ингибиторы FXa, а также низкомолекулярный гепарин (НМГ) и фондапаринукс.

Для дабигатрана, который ингибирует тромбин, в разработке антидота существует два подхода. Первый основан на применении модифицированного тромбина [15]. Второй подход использует моноклональное антитело, которое связывается непосредственно с дабигатраном и ингибирует его действие. В настоящее время исследование действия этого моноклонального антитела находится в фазе 3 клинических испытаний (Idarucizumab; Boehringer Ingelheim, Германия).

Третий подход, общий для ксабанов и гатранов, использует маленькую молекулу (Аripazine; PER977; Perosphere Inc., Bedford, MA, США), которая является антагонистом НОК, кроме АВК и аргатробана [16].

Таким образом, стратегии разработок антидота для разворота коагуляции у больных, принимающих НОА, строится на использовании модифицированных белков коагуляционного каскада, моноклональных антител и малых синтетических молекул. Принципиальные схемы действия этих антидотов представлены на рис. 2.

Рисунок 2. Механизм действия антидотов при приеме прямых оральных ингибиторов коагуляции.
А – принципиальная схема действия прямых оральных ингибиторов коагуляции. Протромбиназный комплекс, состоящий из FXa и FIIа, катализирует превращение протромбина (II) в тромбин (IIа), приводит к генерации фибрина и агрегации тромбоцитов. Дабигатран непосредственно ингибирует тромбин. Ингибиторы Ха прекращают действие FXa.
Б – схема разворота коагуляции препаратом андексанет альфа (рекомбинантный белок) (антидот) при использовании оральных ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан). Андексанет альфа представляет собой модифицированный неактивный рекомбинантный FXa, который связывает циркулирующие ингибиторы FXa, позволяя натуральному FXa конвертировать протромбин в тромбин и восстанавливать каскад коагуляции.
В – схема разворота коагуляции препаратом идаруцизумаб (моноклональное антитело) (антидот) при использовании орального ингибитора фактора IIа (дабигатран). Идаруцизумаб (aDabi-Fab) является фрагментом гуманизированного антитела, которое связывает дабигатран, предотвращая его действие на тромбин.
Г – схема разворота коагуляции препаратом арипазин (маленькая молекула) (антидот) при использовании орального ингибитора фактора IIа (дабигатран) и оральных ингибиторов FXa (ривароксабан, апиксабан). Малые синтетические молекулы арипазина (ciraparantag) конкурентно связывают прямые оральные ингибиторы свертывания, восстанавливая активность заблокированных факторов свертывания.

В РФ зарегистрированы к использованию антикоагулянты различной формы и механизма действия. Их потенциальные антидоты приведены в таблице 2.

Таблица 2. Антикоагулянты (используемые и зарегистрированные в РФ)
и их потенциальные антидоты.

Примечание:
PCC – prothrombin complex concentrates (концентрат протромбинового комплекса);
1 – доступы для клинического использования;
2 – 2 фаза клинических испытаний;
3 – 3 фаза клинических испытаний.

Антидоты ингибитора фактора Ха

Антидотом ингибиторов фактора Ха является модифицированный rFXa (Андексанет альфа, PRT064445, AnnexaТМ-А). Он не обладает прокоагуляционной активностью, т.к. в молекуле аминокислота серин в положении 419 заменена на аланин. Однако такая модификация позволяет молекуле связывается с прямыми ингибиторами FXa и комплексом гепарин-антитромбин. Модифицированный rFXa конкурирует с активными молекулами FXa. Молекула андексанет альфа представлена без домена Gla, который позволяет связывание FX с фосфолипидами. Это предотвращает связывание модифицированного rFXa с фосфолипидами поверхности клеток и образование комплекса с тканевым фактором и FVIIa. Это не мешает активации эндогенного FX в FXa в комплексе с тканевым фактором и FVIIa, тем самым стимулируется коагуляция.

Модифицированный rFXa также связывает комплекс антитромбин-НМГ и фондапаринукс. Для НМГ андексанет альфа только частичное противоядие, которое блокирует их анти-FXa активность, но не влияет на FIIa. Ингибирование тромбина связано с более длинными цепями гепарина, которые не блокируются андексанет альфа, а ингибируются протамином.

Эксперименты на животных продемонстрировали эффективность андексанет альфа для инактивации прямых ингибиторов FXa и фондапаринукса и в меньшей степени ингибирования НМГ [14]. В первой фазе клинических испытаний препарата участвовали 32 добровольца. В результате 2 фазы клинических испытаний добровольцы получали апиксабан, ривароксабан, бетриксабан и эноксапарин в течение 6 дней, после чего вводилась доза андексанет альфа. Первые результаты продемонстрировали подавление активности апиксабана на 65-91% и ривароксабана на 53% [17, 18]. Болюсное введение 420 мг андексанет альфа с последующей инфузией со скоростью 4 мг/мин способствовало полному развороту коагуляции с прекращением ингибирования генерации тромбина [18].

В настоящее время приступили к 3 фазе клинических испытаний. Инициировано 2 исследования: тестирование ингибирования апиксабана дозой андексанет альфа 400 мг (NCT02207725) и ингибирование ривароксабана дозой андексанет альфа 800 мг (NCT02220725). Во второй части этих испытаний тестируется режим болюсного введения андексанет альфа 400 мг с последующей 2-часовой инфузией [19]. Процесс изучения клинического эффекта остановки кровотечения у больных, получающих ингибиторы FXa, начался в марте 2015 года (NCT02329327).

Имеющиеся в настоящее время данные показывают, что для ингибирования апиксабана, ривароксабана, фондапаринукса и эноксапарина необходимы различные дозы андексанет альфа [17]. Как и для всех структурно модифицированных белков, иммуногенность может стать проблемой. В настоящее время нет сведений о выработке антител на андексанет альфа. Однако необходимо учитывать уроки использования эритропоэтина [20] и тромбопоэтина [21], когда эти белки вызывали выработку антител, что приводило к аплазии эритроцитов и гипопролиферативной тромбоцитопении. Поэтому наихудшим сценарием при использовании андексанет альфа может стать выработка антител, которая приведет к аутоиммунному дефициту FXа.

Антидот ингибитора фактора IIa

Идаруцизумаб (Idarucizumab) – антидот прямого ингибитора FIIа – дабигатрана. Это рекомбинантное моноклональное антитело, связывающее Fab (fragment antigen binding) фрагментом дабигатран [22]. Fab-фрагмент этого антитела непосредственно соединяется с дабигатраном и обладает очень высоким сродством, которое в 350 раз выше, чем при связи с тромбином. Идаруцизумаб ингибирует дабигатран в течение нескольких минут в пробирке [23] и у животных [22]. На модели крупных животных (свиньи) в условиях тяжелого кровотечения идаруцизумаб эффективно ингибирует дабигатран, значительно уменьшая кровопотерю [24].

Исследования 1 фазы проводили на 110 волонтерах, которые получали возрастающие дозы антидота (от 20 мг до 8 г). Препарат хорошо переносился. Далее 35 добровольцев получали 220 мг дабигатрана дважды в течение четырех дней с последующим вливанием 1, 2, или 4 г идаруцизумаба в течение 5 мин. Тесты свертывания нормализованы сразу после инфузии антидота [25].

Следует отметить, что после введения идаруцизумаба происходит быстрое связывание внутрисосудистого дабигатрана, что создает градиент концентрации для внесосудистого дабигатрана, а это, в свою очередь, отражается на гематологических тестах. При дальнейшем наблюдении тесты нормализуются, а комплекс дабигатран-идаруцизумаб выводится почками [22].

Летом 2014 г. начато международное многоцентровое исследование третьей фазы по изучению клинической эффективности идаруцизумаба (NCT02104947). Препарат используется в дозе 5 г и испытывается на больных с угрожающим для жизни кровотечением или у больных, которым необходима экстренная операция. Цель исследования – набрать 250-300 пациентов. К марту 2015 г. в исследование было включено 100 больных.

Около 15% здоровых людей имеют естественные антитела, связывающиеся в месте нахождения Fab-фрагмента идаруцизумаба. Отсюда иммуногенность препарата может стать проблемой. Основываясь на опыте с другими терапевтическими препаратами, содержащими Fab-фрагменты, например абциксимаб (антитела против рецептора фибриногена и гликопротеина IIb/IIIa) [26, 27], установлено, что эти анти-Fab-антитела, как правило, имеют небольшую клиническую значимость. Остается одна потенциальная проблема у больных с ранее существовавшими анти-Fab-антителами. Возможно, что комплексы дабигатрана, идаруцизумаба и анти-Fab-антител не будут фильтроваться почками, потому что они слишком велики. Это может создать состояние резистентности к новым дозам дабигатрана. Тем не менее, это легко преодолимо путем замены антикоагулянта.

Aripazine (PER977-ciraparantag) – маленькая молекула (512 Da), которая нековалентно блокирует антикоагулянты, подавляя эффекты НМГ, фондапаринукса, прямых оральных ингибиторов FXa и дабигатрана [28, 29]. Информация об этом антидоте достаточно ограничена. Исследования in vitro не обнаружили никаких серьезных взаимодействий с другими факторами свертывания и альбумином. На модели крыс показано, что при введении дибигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана использование PER977 уменьшало кровотечение на 90% [1]. Первые клинические испытания препарата 2 фазы исследования проведены на 80 добровольцах при назначении эдоксабана [30]. В январе 2015 г. начата третья фаза испытаний этого антидота.

Новые прямые пероральные ингибиторы FXa и FIIа имеют доказанные преимущества для долгосрочного использования в терапевтических дозах. Эти препараты увеличивают безопасность пациента путем уменьшения риска внутричерепного кровоизлияния примерно на 50% по сравнению с АВК. Они могут быть использованы для больных с ФП [5] и для лечения или вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА [6]. Их наиболее важным недостатком является отсутствие конкретных антидотов в случае чрезвычайной ситуации (травма, инфаркт, инсульт, требующий тромболизиса, срочная операция). Отчасти и по этой причине врачи неохотно назначают один из прямых оральных ингибиторов FXa и FIIа. С разработкой антидотов для этих новых препаратов редкие, но часто драматичные ситуации в клинической медицине, связанные с кровотечениями, особенно в хирургии, позволят лучше управлять процессом и осуществить быстрый разворот коагуляции. Текущие клинические исследования по разработке антидотов представлены в табл. 3.

Таблица 3. Текущее состояние исследований
по разработке антидотов для разворота коагуляции.

Источник

Современные антикоагулянтные препараты
(лекция)

Modern anticoagulants (lecture)

Благовестова А.П., Дуюнова Е.В., Эрметов В.К

Самарский государственный медицинский университет

Тольяттинский медицинский консилиум. 2017, № 5-6

Резюме

В статье представлен обзор антикоагулянтов, использующихся в современной медицине, представлены классификация, механизмы действия, показания, противопоказания к использованию и режимы дозирования.

Ключевые слова: антикоагулянты, антагонисты витамина К, низкомолекулярные гепарины, варфарин

Антикоагулянты – препараты, блокирующие реакции плазменного гемостаза – в настоящее время очень широко используются в клинической медицине. Современная классификация, предложенная в 2013 году рабочей группой по тромбозам Европейского общества кардиологов [1], в первую очередь подразделяет все антикоагулянты по пути введения в организм человека – парентеральные или для приёма per os. Далее, согласно механизму действия, внутри каждой из этих групп выделяются непрямые и прямые антикоагулянты. Препараты, которые не оказывают непосредственного действия на факторы свёртывания крови, а являются кофакторами антитромбина или блокаторами витамина К, относятся к антикоагулянтам непрямого действия. Лекарственные средства, обладающие способностью непосредственно блокировать активные центры IIа или Xа факторов свёртывания крови (F), и не требующие для реализации антитромботического действия дополнительных веществ, являются прямыми антикоагулянтами. Подробно механизмы действия представителей каждой из перечисленных групп препаратов будут рассмотрены ниже.

Таким образом, современная классификация антикоагулянтов выглядит следующим образом:

В Российской Федерации в настоящее время наиболее широко распространены парентеральные непрямые и оральные (как непрямые, так и прямые) антикоагулянты.

Парентеральные непрямые антикоагулянты

В 1916 году J.M. Lean выделил из печени собак антикоагулянтную субстанцию, которая в первое время использовалась в качестве лабораторного реактива для предотвращения свертывания крови. Впоследствии этот антикоагулянт был назван гепарином (греч. hepar – печень). C. Best (1930) разработал метод экстракции гепарина из легких крупного рогатого скота, L. Roden (1935) окончательно установил его структуру.

Первое клиническое испытание гепарина провел Masson (1924) у волонтера, получив значительное удлинение времени свертывания крови. Однако в качестве лекарственного препарата для предотвращения тромбозов гепарин стал широко использоваться лишь в годы Второй Мировой войны. В 1949 году в институте Choay (Франция) на основе гепарина был разработан антитромботический препарат «кальципарин», высокая концентрация которого позволяла вводить его подкожно (п/к). Тем не менее, в течение многих лет гепарин назначался внутривенно и только в начале 70-х годов исследования, выполненные сотрудниками института Choay доказали эффективность использования препарата в малых дозах у большого числа пациентов в послеоперационном периоде.

Нефракционированный гепарин (НФГ) – гликозаминогликан, содержащийся почти во всех тканях и органах организма и состоящий из смеси фракций полисахаридов с молекулярной массой в пределах от 3 000 до 30 000 Да. Основным свойством НФГ является «прямое» антикоагуляционное действие на систему свертывания крови, заключающееся в потенцировании ингибиторного действия антитромбина (АТ) на F II, F IXa, F Xa, F XIa и F XIIa. Активность АТ в присутствии НФГ возрастает в 1 000-100 000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [F IIa : АТ : НФГ] и [F Xa : АТ : НФГ]. Проявление антикоагуляционной активности НФГ возможно только при достаточном уровне АТ. В случае снижения концентрации последнего в крови введение НФГ бесполезно без возмещения потерь АТ.

НФГ в больших дозах угнетает агрегацию тромбоцитов. Помимо этого, НФГ принимает участие во многих процессах метаболизма, влияя на углеводный, белковый и жировой обмен. НФГ обладает сосудорасширяющим действием, улучшает микроциркуляцию, оказывает гипогликемическое и местное противовоспалительное действие. Он опосредованно тормозит реакцию антиген-антитело, обладает антиаллергическими свойствами. НФГ способен регулировать ангиогенез и пролиферацию эндотелиальных клеток [2].

Для медицинского использования гепарин выпускается в виде натриевой и кальциевой соли. Активность препарата выражается в единицах действия. Раствор гепарина для инъекций выпускается с активностью 5 000, 10 000 и 20 000 МЕ в 1 мл. НФГ действует быстро, но кратковременно. Метаболизируется НФГ главным образом печенью, но около 20% выводится почками. При дозе 100 ЕД/кг T_1/2 составляет один час, при более высоких дозах его содержание снижается нелинейно. Выраженность эффекта зависит от пути введения препарата. При инфузионном введении эффект развивается сразу же, поддерживается непрерывно на необходимом уровне. При прекращении введения или уменьшении его скорости, эффект НФГ быстро угасает. При болюсном в/в введении действие препарата длится 4-5 часов, а после п/к инъекции эффект развивается через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

При использовании терапевтических доз препарата антикоагулянтный эффект НФГ мониторируется с помощью активированного парциального тромбинового времени (АПТВ), которое рекомендуется увеличивать в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормальной плазмой. Определение АПТВ должно проводиться каждые 6 часов с коррекцией скорости введения гепарина до тех пор, пока два последующих измерения не будут соответствовать целевым значениям, а состояние больного не будет стабильным. После этого АПТВ определяется 1 раз в 12-24 часа. Для оценки эффективности проводимой терапии возможно определение уровеня D-димера [3].

В условиях массивной гепаринизации во время операций с искусственным кровообращением или вмешательств на коронарных артериях применение высоких доз НФГ основано на стандартных протоколах, учитывающих массу тела больного и вид хирургического вмешательства. В таких ситуациях мониторинг за действием НФГ осуществляется с помощью активированного времени свертывания (АВС) [3, 4].

Наиболее серьёзными осложнениями при применении НФГ являются кровотечения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Основными причинами развития кровоточивости могут быть иммуноопосредованная тромбоцитопения, а также факторы риска, обусловленные сопутствующими заболеваниями (заболевания печени, почек, инвазивные вмешательства, септические состояния, травма).

В 1-5% случаев при применении НФГ развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), которая возникает на 4-6 сутки лечения гепарином и в 30% случаев осложняется рикошетными тромбозами. Различают два типа тромбоцитопении, обусловленной гепарином:

I тип – развивается у больных, ранее получавших НФГ. ГИТ-1 встречается в 5-6% случаев лечения НФГ, характеризуется бессимптомным течением, ранним снижением количества тромбоцитов до 100·109 /л. Препараты гепарина при этом типе тромбоцитопении не противопоказаны, однако рекомендуется более тщательный дальнейший контроль за динамикой числа тромбоцитов крови.

II тип – развивается у больных, ранее не получавших НФГ. ГИТ-2 обусловлена выработкой аутоантител к комплексу [НФГ : тромбоцитарный фактор 4] и возникает обычно через 6-14 дней лечения, при этом доза НФГ может быть минимальной, как, например, при промывании гепарином венозных катетеров. ГИТ-2 характеризуется выраженным и стабильным снижением числа тромбоцитов в крови (на 30% и более от исходного) и проявляется коагулопатией с высоким риском развития как кровотечений, так и тромбоэмболических осложнений. При возникновении ГИТ-2 противопоказано продолжение лечения гепарином во всех его формах. Если продолжение антитромботической терапии необходимо, то назначают антикоагулянты, не образующие комплекс с фактором 4 тромбоцитов (пентасахариды, гликозаминогликаны, производные гирудина, пептидные антитромбины). Риск развития ГИТ-2 значительно возрастает при наличии у пациента фонового иммунного заболевания (антифосфолипидный синдром (АФС), системная красная волчанка, узелковый периартериит и др.).

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – фрагменты НФГ, полученные путем химической или ферментативной деполимеризации со средней молекулярной массой 4 000-8 000 дальтон. В 1976 году V. Kakkar [5] установил, что уменьшение молекулярной массы гепарина приводит к снижению его способности ингибировать тромбин. Именно блокада тромбина является основной причиной развития кровоточивости при гепаринотерапии. При этом уменьшение молекулярной массы не влияет на основной механизм антикоагулянтного действия гепарина – способность блокировать F Xa. Патент на низкомолекулярный гепарин (надропарин кальция) был получен институтом Choay в 1978 году, его успешная клиническая апробация была выполнена V. Kakkar в 1982 году и с 1985 года было разрешено производство этого препарата с торговым названием «Фраксипарин». В настоящее время известны около десяти препаратов этого класса.

Уменьшение молекулярной массы НМГ способствует улучшению их фармакокинетических характеристик: НМГ имеют большую биодоступность и быструю всасываемость из депо по сравнению с НФГ, более длительный T_0,5, выводятся из организма преимущественно почками. При этом НМГ меньше влияют на тромбоциты, что сопровождается снижением частоты геморрагических осложнений. У препаратов этой группы более удобный режим введения (дважды в сутки, фраксипарин форте – один раз в сутки), при их использовании отсутствует необходимость лабораторного мониторинга. Недостатком НМГ является их высокая стоимость. Однако необходимо помнить, что различные представители НМГ различаются по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим характеристикам, то есть не являются взаимозаменяемыми. Каждый представитель НМГ имеет свой спектр антитромботического действия, показания к клиническому использованию. Поэтому необходимым является соблюдение конкретного способа применения, рекомендованного для каждого препарата.

Вводятся НМГ п/к в участок живота снаружи от края прямой мышцы ниже пупка. Введение в/в допустимо, однако такую методику используют редко – в случае необходимости получения срочного антитромботического эффекта. Внутримышечное введение НМГ запрещено.

Контроль за терапией НМГ осуществляется по их способности к блокированию F Xa – анти-Xa активность плазмы по Международному стандарту низкомолекулярных гепаринов. При этом важно соблюдать время получения пробы – через 3-4 часа после инъекции для профилактических доз при однократном введении и в середине между двумя инъекциями при двукратном терапевтическом применении. Исследование анти-Xa активности должно быть проведено в течение 1-2 часов с момента забора крови. Однако проведение исследования анти-Xa активности для большинства лабораторий недоступно в связи с высокой стоимостью исследования, поэтому обычно используются терапевтические дозы НМГ в соответствии с весом больного на основании рекомендаций фирмы-производителя.

Контроль за уровнем тромбоцитов крови обязателен при использовании любых гепаринов и проводится до начала введения препарата, а затем – один раз в 3-5 дней. Эффект от применения НМГ оценивается по купированию признаков тромбинемии (D-димер) [4, 6].

Фондапаринукс (торговое название – «Арикстра», производитель – GlaxoSmithKline) по химической структуре относится к группе синтетических пентасахаридов, механизм действия которого заключается в угнетении активности F Xа. Связываясь с АТ, пентасахариды приблизительно в 300 раз усиливают нейтрализацию F Xa, что прерывает цепь реакций свертывания крови и, следовательно, предотвращает тромбообразование. В отличие от гепаринов пентасахариды не конъюгируют с другими белками, в том числе с 4 фактором тромбоцитов, в связи с чем они не способны провоцировать ГИТ. Пентасахариды также не инактивирует тромбин.

Фондапаринукс рекомендован к использованию для:

Препарат выпускается в шприцах по 0,5 мл, содержащих 2,5 мг фондапаринукса. В этой дозе препарат не влияет на показатели коагулограммы и не требует лабораторного контроля. После п/к введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа после введения, T_1/2 составляет около 17-20 часов. Выведение препарата осуществляется почками.

Курс лечения продолжается, как правило, 5-9 суток.

С осторожностью препарат следует использовать у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. Не рекомендуется одновременное применение с другими средствами, вызывающими гипокоагуляцию (фибринолитиками, блокаторами рецепторов IIb-IIIa, НФГ, НМГ). При сочетании с АСК, тиенопиридинами, НПВС необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль.

Парентеральные прямые антикоагулянты

Механизм действия прямых антикоагулянтов, как уже было указано ранее, заключается в целенаправленной блокаде активных центров факторов свёртывания крови (IIа или Xа), что приводит к нейтрализации их коагуляционных свойств и развитию состояния гипокоагуляции.

Прямые ингибиторы тромбина (F IIа). Прототипом для этих препаратов послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие их слюны впервые было описано J.Haycraft в 1884 году. В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80-е годы XX века, после определения его химической структуры, стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом. Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан и производные бороаргинина.

Однако, вопреки ожиданиям, представители данного лекарственного класса не оказывают существенного влияния на результаты терапии и прогноз у пациентов с острыми коронарными синдромами в сравнении с гепарином. Значимое снижение частоты неблагоприятных исходов при терапии прямыми ингибиторами тромбина наблюдается только в раннюю фазу и практически не распространяется на период после прекращения введения препаратов. При этом высокая стоимость прямых ингибиторов тромбина существенно ограничивает их применение в клинике.

Прямые ингибиторы F X. Отамиксабан – экспериментальный прямой селективный ингибитор фактора свёртываемости крови Ха с быстрым началом/окончанием действия в форме инъекций. В исследовании III фазы ТАО проводилась сравнительная оценка эффективности отамиксабана с НФГ +/- ингибитор GP IIb/IIIa в отношении снижения риска смерти или нового инфаркта у пациентов с ОКС бп ST. Однако, согласно последним данным, клинические испытания отамиксабана прерваны из-за его неэффективности – в ходе клинических испытаний выяснилось, что он не имеет существенного преимущества перед традиционной терапией [7].

Таким образом, прямые антикоагулянты для парентерального введения к настоящему моменту не нашли широкого применения в клинической практике.

Оральные непрямые антикоагулянты

Антагонисты витамина К – препараты этой группы угнетают синтез факторов свертывания крови, не вмешиваясь непосредственно в коагуляционный процесс. Именно поэтому их ещё называют антикоагулянтами непрямого действия. По механизму действия они являются антагонистами витамина К (АВК), активная форма которого участвует в заключительных стадиях синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также естественных антикоагулянтов протеина C и S (ПрС, ПрS). АВК блокируют фермент витамин К-редуктазу, восстанавливающую окисленную форму витамина К в его активную форму (рис. 1). Нарушение активации витамина К сопровождается синтезом неактивных форм витамин К-зависимых факторов свертывания крови, способность которых к коагуляционным реакциям значительно снижена (PIVKA-протеины – Proteins, Induced in Vitamin K Absence). Развивается состояние гипокоагуляции, препятствующее образованию тромбина, формированию фибринового сгустка и, следовательно, развитию и прогрессированию тромбообразования.

Рис. 1 Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия трансформация, активация, ингибиция (Вавилова Т.В., 2005, в модификации

Скорость снижения активности факторов свертывания крови под влиянием АВК неодинакова. Первым уменьшается активность F VII, T_1/2 которого в плазме составляет 4-6 часов; затем – F IX и F X, T_1/2 которых равен 48 часам; последней снижается активность F II – примерно через 3-4 суток от начала приема препарата. В том же порядке происходит и восстановление уровня факторов после отмены АВК: быстро нормализуется F VII, позже – F IX и F X, и только через несколько дней – F II. В настоящее время установлено, что для получения выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет снижение содержания в плазме именно F II. Поэтому при переводе больного с НФГ или НМГ на терапию АВК, последние важно назначать за 4-5 дней до отмены гепарина. В противном случае возникает промежуток времени, в течение которого больной остается без воздействия антикоагулянтов, что сопровождается усилением процессов тромбообразования.

При назначении АВК необходимо помнить, что уже на начальном этапе лечения развивается выраженное снижение активности естественных антикоагулянтов – ПрС и его кофактора ПрS. Затем наступает стабилизация их активности и даже частичное восстановление ее уровня, в то время как депрессия факторов свертывания крови продолжается. Исходя из этого, следует воздерживаться от назначения АВК при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а также при ДВС-синдроме, когда активность ПрС снижена иногда до очень низкого уровня [8].

Основным преимуществом препаратов этой группы перед прямыми антикоагулянтами является наличие таблетированных форм, что делает удобным длительное использование АВК. Их достоинством является и отсутствие необходимости взаимодействия с АТ для проявления гипокоагуляционного действия, поэтому применение АВК возможно на фоне дефицита АТ.

В настоящее время в мировой практике и в России наиболее широко применяется препарат группы монокумаринов – варфарин (кумадин). В 2001 г. препарат зарегистрирован в России фирмой Nikomed. Форма выпуска – пластиковые флаконы, каждый из которых содержит 50 или 100 таблеток Варфарин Никомед по 2,5 мг.

АВК применяются при необходимости длительной (иногда пожизненной) и непрерывной антикоагулянтной профилактики и терапии при наличии высокого риска развития тромбозов и системных тромбоэмболий, в том числе кардиогенных. Однако использование этих препаратов требует регулярного контроля за показателями протромбинового времени (ПВ), соблюдения определенных правил питания, осторожности при наличии сопутствующих заболеваний и их лечении.

Успех применения АВК зависит от адекватности дозы препарата и грамотной организации лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции. Перед назначением АВК необходимо оценить противопоказания к его приему; выявить факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эффекта и предполагаемую продолжительность терапии; исследовать общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов), общий анализ мочи, ПВ, АПТВ, функциональное состояние печени (билирубин, активность трансаминаз) и почек (мочевина, креатинин).

Если во время терапии варфарином возникло кровотечение, необходимо оценить степень его тяжести, показания МНО, уточнить режим приема препарата и других лекарств. Развившееся кровотечение может быть купировано введением свежезамороженной плазмы или использованием препаратов витамина К1 (не викасола!). Сложность купирования кровотечения в такой ситуации заключается в том, что в России не производится и не зарегистрирован препарат витамина К1. В настоящее время доступен препарат «Протромплекс 600», содержащий факторы протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) и антикоагулянты (ПрC и АТ) в точных дозировках.

Величина поддерживающей дозы варфарина и стабильность гипокоагуляционного эффекта зависят от ряда врожденных и приобретенных факторов:

Снижение чувствительности к варфарину отмечается при микседеме, хроническом алкоголизме, АФС.

Таким образом, применение препаратов из группы АВК требует обучения пациента и постоянного контакта с ним, тщательного выявления факторов риска развития кровотечений и регулярного лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции. В целях оптимизации применения АВК в масштабах страны целесообразным представляется организация выпуска препарата витамина К1 или закупка последнего у фирм-производителей.

Оральные прямые антикоагулянты

Несколько лет назад, благодаря инновационным разработкам ведущих мировых фармацевтических компаний, в арсенале врачей появились прямые антикоагулянты для приёма per os. Эти препараты избирательно ингибируют только один фактор свертывания крови – или F IIа (тромбин), или F Xа. Возможность их использования в широкой клинической практике – прорыв в современной медицине, так как впервые за многие десятилетия появилась реальная альтернатива варфарину [9]. При этом прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) имеют целый ряд преимуществ перед антагонистами витамина К: не требуют рутинного лабораторного контроля и соблюдения диеты, демонстрирует ограниченное число взаимодействий с другими лекарственными средствами [10]. Вследствие этого ПОАК всё более широко используются во врачебной практике [11, 12, 13]. Кроме того, этим лекарственным средствам, в отличие от гепаринов и фондапаринукса, для осуществления антикоагулянтного действия не нужно образовывать комплекс с антитромбином. Кроме того, данные препараты, в отличие от гепаринов, не связываются с 4-м тромбоцитарным фактором, не являются антигенами и не вызывают иммунную тромбоцитопению [10].

В Российской Федерации в настоящий момент для применения зарегистрированы следующие ПОАК – апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан. Данные препараты применяются в следующих клинических ситуациях [14, 15, 16, 17]:

Однако практическим врачам необходимо чётко понимать, что названные выше лекарственные средства принципиально различаются между собой:

Таблица 1 Режим дозирования ПОАК в зависимости от клинической ситуации

Блокатор F IIа – дабигатрана этексилат (торговое название – «Прадакса ® », производитель – Boehringer Ingelheim International) – пролекарство, которое после приёма внутрь быстро трансформируется сывороточной эстеразой в дабигатран – прямой ингибитор F II (тромбина). Фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме с достижением максимальной концентрации (С_max) в пределах 0,5-2 часов. После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный T_1/2 в среднем составляет около 14-17 часов у молодых людей и 12-14 часов у пожилых. При этом T_1/2 не зависит от дозы. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата. Биодоступность дабигатрана составляет 6,5%. При назначении данного препарата очень важно учитывать состояние почек пациента, так как дабигатран экскретируется преимущественно почками (80% от принятой дозы), и его накопление в организме повышает риск кровоточивости.

Блокаторы F Xа

Апиксабан (торговое название – «Эликвис ® », производитель – Bristol-Myers Squibb Company). Препарат обратимо и селективно блокирует активный центр F X. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. После приёма внутрь апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, C_max в крови достигается в течение 3–4 часов. Приём пищи не оказывает влияния на показатели C_max апиксабана. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса, T_1/2 – около 12 часов. Нарушение функции почек, возраст (≥80 лет) и вес пациента (≤60 кг) – это те факторы, наличие которых требует снижения дозы у пациентов с ФП.

Заключение

Таким образом, на современном этапе развития медицины практическому врачу доступен целый ряд антикоагулянтов, блокирующих процессы тромбообразования. При их использовании, в первую очередь, необходимо соблюдать существующие показания и противопоказания к их применению, а также ориентироваться в особенностях фармакодинамики и фармакокинетики каждого из этих препаратов. Кроме того, чрезвычайно важным является выявление индивидуальных особенностей пациента (возраст, вес, наследственность, личный анамнез, сопутствующая патология), что позволяет применять данные лекарственные препараты не только эффективно, но и безопасно.

Источник