Ингибитор fxa что это такое

Антикоагулянты, действующие на процесс тромбообразования

Ч. 1 Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен — самые распространенные причины смертности и инвалидности при сердечно–сосудистых заболеваниях.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Единственным доказательным по эффективности методом профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений является применение антикоагулянтов, изменяющих вязкость крови, способствующих разжижению и повышению текучести крови. Стандартная схема лечения рекомендует начинать использовать антикоагулянты сразу после диагностирования таких заболеваний. Применение антикоагулянтов с момента появления симптомов позволяет предотвратить формирование сгустка крови, его увеличение и закупоривание сосудов. Большинство антикоагулянтов оказывают влияние не на сам кровяной сгусток, а на активность свертывающей системы крови.

Низкомолекулярные гепарины для парентерального введения (селективные ингибиторы фактора Ха)

Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000–5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина. В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов:

Эти препараты неоднородны по своему составу, т.к. содержат разные фракции гепарина и отличаются друг от друга антикоагулянтной активностью, физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, но обладают антикоагулянтным и антитромботическим действием. Антикоагулянтный эффект продолжительный и зависит от действующего вещества (от 6 до 18 час.). При выборе антикоагулянта не учитывается возраст больных, тяжесть сопутствующих заболеваний, уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики.

Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) — сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и др. факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.

Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и др. активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3–6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.

Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:

Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.

Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско–гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.

Важно! При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и др.

Формы выпуска низкомолекулярных гепаринов – специальные шприцы-дозаторы разового использования (в блистере по 2 шприца одноразового применения, упак. — 10 шт.).

Доза действующего вещества выражается в международных единицах (МЕ) с активностью подавления фактора Ха в плазме крови и выпускается в виде раствора для инъекций в мл.

Выпускается в растворе для п/к и в/в введения 2,5 м/0,5 мл. 0,5 мл помещают в специальный шприц с иглой вместимостью 1 мл, снабженный автоматической системой безопасности. После подкожной инокуляции Фондапаринукс полностью всасывается из места инъекции, выводится почками в течение 3 суток.

Важно! Применяют с осторожностью при повышенном риске развития кровотечений и гиперчувствительности к препарату. Препарат не рекомендуется смешивать с другими медикаментами.

ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

К пероральным антикоагулянтам, прямым ингибиторам фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра) относят Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто).

Апиксабан (Эликвис, тб., покр. обол., 2,5 мг и 5 мг) является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Он избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента, угнетает активность протромбиназы. Для реализации его антитромботического действия не требуется наличия антитромбина III. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное тромбопластиновое время и протромбиновое время. Препарат опосредованно влияет на агрегацию тромбоцитов, оказывая антиагрегантный эффект. Апиксабан быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме 10 мг достигает 50%, максимальная концентрация достигается в течение 3 час. после приема внутрь. Период полувыведения (Т½) составляет около 12 час. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетические показатели. С белками плазмы крови связывается на 87%. Основным путем выведения является кишечник.

Важно! При временном перерыве в терапии Апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать таких перерывов. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.

Не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени и с повышенным риском кровотечений, во время беременности и в период грудного вскармливания.

Ривароксабан (Ксарелто, тб., покр. обол., 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) — высокоселективный дозозависимый прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Высокая биодоступность (80–100%) наблюдается при приеме в дозе 10 мг, которая не зависит от приема пищи. При приеме натощак 20 мг препарата биодоступность составляла всего F=66%. Максимальная концентрация достигается через 2–4 час. после приема. Большая часть Ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы крови.

Ривароксабан, 2,5 мг, применяют с целью профилактики смертности вследствие сердечно–сосудистых осложнений, инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома; 10 мг — в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях, 15 и 20 мг – для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также с целью профилактики их рецидивов и для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

Важно! Не рекомендуется применять препарат во время беременности, в период грудного вскармливания, детям и подросткам до 18 лет, при наличии болезней почек, при наличии злокачественных новообразований и гиперчувствительности у пациентов.

Источник

Антидоты новых прямых оральных антикоагулянтов

1) Алтайский государственный медицинский университет Минздрава РФ
2) Алтайский филиал, Гематологический научный центр Минздрава РФ, Барнаул, Россия

В последнее десятилетие несколько новых прямых оральных антикоагулянтов вышли на клиническую арену и были зарегистрированы для использования в РФ у больных с фибрилляцией предсердий, венозным тромбозом и тромбоэмболией легочной артерии. Это оральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан (ксарелто), апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Их недостатком является отсутствие конкретных антидотов в случае чрезвычайной ситуации (травма, инфаркт, инсульт, требующий тромболизиса, срочная операция).

В обзоре проводятся сведения о существующих схемах лечения кровотечения на фоне приема этих коагулянтов. Анализу подвергнуты современные данные клинических испытаний по разработке лекарств (андексанет альфа, идаруцизумаб, арипазин), являющихся антидотами для ингибиторов фактора Ха и тромбина. Применение этих препаратов позволяет провести разворот коагуляции и минимизировать последствия кровотечения у больных, принимающих эти препараты, в экстренных ситуациях.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: андексанет альфа, идаруцизумаб, арипазин, ривароксабан (ксарелто), апиксабан, дабигатран.

Антикоагулянты, риски кровотечений

Длительная антикоагулянтная терапия используется для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эффективность препаратов, применяемых для снижения рисков кардиальной эмболии или венозных тромбоэмболических осложнений, доказана. Однако длительное применение антикоагулянтов несет в себе риски развития кровотечений, в том числе фатальных. По данным регистров больных, госпитализируемых в терапевтические клиники США по экстренным показаниям из-за побочного действия лекарственных препаратов, 33% – это лица, принимающие варфарин и антиагреганты [1].

В последнее десятилетие несколько новых антикоагулянтов вышли на клиническую арену и зарегистрированы для использования в РФ. Это оральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Прямые оральные ингибиторы FXa и FIIа лишены недостатков гепарина и антагонистов витамина К (АВК). Они вводятся перорально в фиксированной дозе. Регулярный мониторинг не является необходимым, взаимодействие с другими лекарственными средствами или продуктами питания гораздо меньше, чем у АВК, и они столь же эффективны, как и АВК. Исключением для их использования являются больные с механическими клапанами сердца [2]. Наиболее тяжелым осложнением использования прямых оральных ингибиторов FXa и тромбина является внутричерепное кровоизлияние. Однако риск этого тяжелого события на 50% ниже (табл. 1), чем для АВК [3, 4].

Таблица 1. Риск больших и малых клинически значимых кровотечений на фоне длительного лечения различными антикоагулянтами. Различия между исследованиями не сопоставимы из-за различного дизайна и популяции пациентов.

Примечание: Б – частота (%) больших кровотечений, в скобках () в том числе интракраниальных; М – частота (%) малых, клинически значимых кровотечений; АВК – антагонисты витамина К; НМГ – низкомолекулярный гепарин; ПОА – прямые оральные антикоагулянты; ТГВ – тромбоз глубоких вен (лечение и профилактика); ТГВ* – тромбоз глубоких вен (продленная профилактика); ТЭЛА – тромбоэмболия лёгочной артерии; ФП – фибрилляция предсердий.

Существующие схемы лечения кровотечений

Для АВК, которые ингибируют витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови ( II, VII, IX и Х), антидотом является витамин К (10-20 мг перорально или внутривенно). Однако терапевтическое действие этого препарата развивается через 12-24 часа после введения витамина К [5]. Данное время необходимо для восстановления удовлетворительного гемостаза. Быстрый разворот системы свертывания может быть достигнут путем инфузии карбоксилированных факторов свертывания, которые содержат концентрат протромбинового комплекса (prothrombin complex concentrates – PCC). Этот препарат используется, когда переливание плазмы неэффективно [6]. Переливание РСС следует сочетать с витамином К по причине короткого периода полураспада этих факторов свертывания по сравнению с периодом полураспада АВК [7].

В отличие от АВК, для прямых оральных антикоагулянтов доступных конкретных антидотов в настоящий момент нет. PCC и активированный PCC (Feiba) могут быть использованы в случае сильного кровотечения у больных, получающих анти-FIIа (дабигатран) и анти-FXa (ривароксабан) [8]. Кроме того, возможно применение рекомбинантного FVIIa (NovoSeven), который улучшает гемостаз за счет увеличения образования тромбина [9]. Однако информация об эффективности использования этих препаратов у больных, принимающих новые оральные антикоагулянты (НОА), ограничивается отдельными сообщениями [10, 11].

Диализ или гемофильтрация признаются лучшей стратегией, чтобы удалить дабигатран [12]. Но эти процедуры требуют времени. Их трудно выполнить в чрезвычайных ситуациях, особенно в условиях острого кровотечения. В отличие от дабигатрана, ингибиторы FXа (эдоксабан), концентрация которых в плазме достаточно высока, не могут быть эффективно удалены с помощью гемодиализа [13].

Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема НОА изображен на рис. 1.

Рисунок 1. Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема новых оральных антикоагулянтов.
PCC – концентрат протромбинового комплекса, aPCC – активированный концентрат протромбинового комплекса (Feiba), rFVIIa – рекомбинантный фактор VIIa (NovoSeven).

Подходы для разработки антидотов прямых оральных ингибиторов коагуляции

Антидотом для прямых ингибиторов FXa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан) является модифицированный, рекомбинантный активированный FX (rFXа) [14]. В отличие от FXa, этот рекомбинантный белок (Аndexanet alpha, PRT064445, Annexa TM-A, Portola Pharmaceuticals, Inc., San Francisco, CA, США) каталитически неактивен из-за отсутствия мембранносвязывающего домена γ-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA домена). Главное, он сохраняет способность связывать прямые ингибиторы FXa, а также низкомолекулярный гепарин (НМГ) и фондапаринукс.

Для дабигатрана, который ингибирует тромбин, в разработке антидота существует два подхода. Первый основан на применении модифицированного тромбина [15]. Второй подход использует моноклональное антитело, которое связывается непосредственно с дабигатраном и ингибирует его действие. В настоящее время исследование действия этого моноклонального антитела находится в фазе 3 клинических испытаний (Idarucizumab; Boehringer Ingelheim, Германия).

Третий подход, общий для ксабанов и гатранов, использует маленькую молекулу (Аripazine; PER977; Perosphere Inc., Bedford, MA, США), которая является антагонистом НОК, кроме АВК и аргатробана [16].

Таким образом, стратегии разработок антидота для разворота коагуляции у больных, принимающих НОА, строится на использовании модифицированных белков коагуляционного каскада, моноклональных антител и малых синтетических молекул. Принципиальные схемы действия этих антидотов представлены на рис. 2.

Рисунок 2. Механизм действия антидотов при приеме прямых оральных ингибиторов коагуляции.
А – принципиальная схема действия прямых оральных ингибиторов коагуляции. Протромбиназный комплекс, состоящий из FXa и FIIа, катализирует превращение протромбина (II) в тромбин (IIа), приводит к генерации фибрина и агрегации тромбоцитов. Дабигатран непосредственно ингибирует тромбин. Ингибиторы Ха прекращают действие FXa.
Б – схема разворота коагуляции препаратом андексанет альфа (рекомбинантный белок) (антидот) при использовании оральных ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан). Андексанет альфа представляет собой модифицированный неактивный рекомбинантный FXa, который связывает циркулирующие ингибиторы FXa, позволяя натуральному FXa конвертировать протромбин в тромбин и восстанавливать каскад коагуляции.
В – схема разворота коагуляции препаратом идаруцизумаб (моноклональное антитело) (антидот) при использовании орального ингибитора фактора IIа (дабигатран). Идаруцизумаб (aDabi-Fab) является фрагментом гуманизированного антитела, которое связывает дабигатран, предотвращая его действие на тромбин.
Г – схема разворота коагуляции препаратом арипазин (маленькая молекула) (антидот) при использовании орального ингибитора фактора IIа (дабигатран) и оральных ингибиторов FXa (ривароксабан, апиксабан). Малые синтетические молекулы арипазина (ciraparantag) конкурентно связывают прямые оральные ингибиторы свертывания, восстанавливая активность заблокированных факторов свертывания.

В РФ зарегистрированы к использованию антикоагулянты различной формы и механизма действия. Их потенциальные антидоты приведены в таблице 2.

Таблица 2. Антикоагулянты (используемые и зарегистрированные в РФ)
и их потенциальные антидоты.

Примечание:
PCC – prothrombin complex concentrates (концентрат протромбинового комплекса);
1 – доступы для клинического использования;
2 – 2 фаза клинических испытаний;
3 – 3 фаза клинических испытаний.

Антидоты ингибитора фактора Ха

Антидотом ингибиторов фактора Ха является модифицированный rFXa (Андексанет альфа, PRT064445, AnnexaТМ-А). Он не обладает прокоагуляционной активностью, т.к. в молекуле аминокислота серин в положении 419 заменена на аланин. Однако такая модификация позволяет молекуле связывается с прямыми ингибиторами FXa и комплексом гепарин-антитромбин. Модифицированный rFXa конкурирует с активными молекулами FXa. Молекула андексанет альфа представлена без домена Gla, который позволяет связывание FX с фосфолипидами. Это предотвращает связывание модифицированного rFXa с фосфолипидами поверхности клеток и образование комплекса с тканевым фактором и FVIIa. Это не мешает активации эндогенного FX в FXa в комплексе с тканевым фактором и FVIIa, тем самым стимулируется коагуляция.

Модифицированный rFXa также связывает комплекс антитромбин-НМГ и фондапаринукс. Для НМГ андексанет альфа только частичное противоядие, которое блокирует их анти-FXa активность, но не влияет на FIIa. Ингибирование тромбина связано с более длинными цепями гепарина, которые не блокируются андексанет альфа, а ингибируются протамином.

Эксперименты на животных продемонстрировали эффективность андексанет альфа для инактивации прямых ингибиторов FXa и фондапаринукса и в меньшей степени ингибирования НМГ [14]. В первой фазе клинических испытаний препарата участвовали 32 добровольца. В результате 2 фазы клинических испытаний добровольцы получали апиксабан, ривароксабан, бетриксабан и эноксапарин в течение 6 дней, после чего вводилась доза андексанет альфа. Первые результаты продемонстрировали подавление активности апиксабана на 65-91% и ривароксабана на 53% [17, 18]. Болюсное введение 420 мг андексанет альфа с последующей инфузией со скоростью 4 мг/мин способствовало полному развороту коагуляции с прекращением ингибирования генерации тромбина [18].

В настоящее время приступили к 3 фазе клинических испытаний. Инициировано 2 исследования: тестирование ингибирования апиксабана дозой андексанет альфа 400 мг (NCT02207725) и ингибирование ривароксабана дозой андексанет альфа 800 мг (NCT02220725). Во второй части этих испытаний тестируется режим болюсного введения андексанет альфа 400 мг с последующей 2-часовой инфузией [19]. Процесс изучения клинического эффекта остановки кровотечения у больных, получающих ингибиторы FXa, начался в марте 2015 года (NCT02329327).

Имеющиеся в настоящее время данные показывают, что для ингибирования апиксабана, ривароксабана, фондапаринукса и эноксапарина необходимы различные дозы андексанет альфа [17]. Как и для всех структурно модифицированных белков, иммуногенность может стать проблемой. В настоящее время нет сведений о выработке антител на андексанет альфа. Однако необходимо учитывать уроки использования эритропоэтина [20] и тромбопоэтина [21], когда эти белки вызывали выработку антител, что приводило к аплазии эритроцитов и гипопролиферативной тромбоцитопении. Поэтому наихудшим сценарием при использовании андексанет альфа может стать выработка антител, которая приведет к аутоиммунному дефициту FXа.

Антидот ингибитора фактора IIa

Идаруцизумаб (Idarucizumab) – антидот прямого ингибитора FIIа – дабигатрана. Это рекомбинантное моноклональное антитело, связывающее Fab (fragment antigen binding) фрагментом дабигатран [22]. Fab-фрагмент этого антитела непосредственно соединяется с дабигатраном и обладает очень высоким сродством, которое в 350 раз выше, чем при связи с тромбином. Идаруцизумаб ингибирует дабигатран в течение нескольких минут в пробирке [23] и у животных [22]. На модели крупных животных (свиньи) в условиях тяжелого кровотечения идаруцизумаб эффективно ингибирует дабигатран, значительно уменьшая кровопотерю [24].

Исследования 1 фазы проводили на 110 волонтерах, которые получали возрастающие дозы антидота (от 20 мг до 8 г). Препарат хорошо переносился. Далее 35 добровольцев получали 220 мг дабигатрана дважды в течение четырех дней с последующим вливанием 1, 2, или 4 г идаруцизумаба в течение 5 мин. Тесты свертывания нормализованы сразу после инфузии антидота [25].

Следует отметить, что после введения идаруцизумаба происходит быстрое связывание внутрисосудистого дабигатрана, что создает градиент концентрации для внесосудистого дабигатрана, а это, в свою очередь, отражается на гематологических тестах. При дальнейшем наблюдении тесты нормализуются, а комплекс дабигатран-идаруцизумаб выводится почками [22].

Летом 2014 г. начато международное многоцентровое исследование третьей фазы по изучению клинической эффективности идаруцизумаба (NCT02104947). Препарат используется в дозе 5 г и испытывается на больных с угрожающим для жизни кровотечением или у больных, которым необходима экстренная операция. Цель исследования – набрать 250-300 пациентов. К марту 2015 г. в исследование было включено 100 больных.

Около 15% здоровых людей имеют естественные антитела, связывающиеся в месте нахождения Fab-фрагмента идаруцизумаба. Отсюда иммуногенность препарата может стать проблемой. Основываясь на опыте с другими терапевтическими препаратами, содержащими Fab-фрагменты, например абциксимаб (антитела против рецептора фибриногена и гликопротеина IIb/IIIa) [26, 27], установлено, что эти анти-Fab-антитела, как правило, имеют небольшую клиническую значимость. Остается одна потенциальная проблема у больных с ранее существовавшими анти-Fab-антителами. Возможно, что комплексы дабигатрана, идаруцизумаба и анти-Fab-антител не будут фильтроваться почками, потому что они слишком велики. Это может создать состояние резистентности к новым дозам дабигатрана. Тем не менее, это легко преодолимо путем замены антикоагулянта.

Aripazine (PER977-ciraparantag) – маленькая молекула (512 Da), которая нековалентно блокирует антикоагулянты, подавляя эффекты НМГ, фондапаринукса, прямых оральных ингибиторов FXa и дабигатрана [28, 29]. Информация об этом антидоте достаточно ограничена. Исследования in vitro не обнаружили никаких серьезных взаимодействий с другими факторами свертывания и альбумином. На модели крыс показано, что при введении дибигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана использование PER977 уменьшало кровотечение на 90% [1]. Первые клинические испытания препарата 2 фазы исследования проведены на 80 добровольцах при назначении эдоксабана [30]. В январе 2015 г. начата третья фаза испытаний этого антидота.

Новые прямые пероральные ингибиторы FXa и FIIа имеют доказанные преимущества для долгосрочного использования в терапевтических дозах. Эти препараты увеличивают безопасность пациента путем уменьшения риска внутричерепного кровоизлияния примерно на 50% по сравнению с АВК. Они могут быть использованы для больных с ФП [5] и для лечения или вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА [6]. Их наиболее важным недостатком является отсутствие конкретных антидотов в случае чрезвычайной ситуации (травма, инфаркт, инсульт, требующий тромболизиса, срочная операция). Отчасти и по этой причине врачи неохотно назначают один из прямых оральных ингибиторов FXa и FIIа. С разработкой антидотов для этих новых препаратов редкие, но часто драматичные ситуации в клинической медицине, связанные с кровотечениями, особенно в хирургии, позволят лучше управлять процессом и осуществить быстрый разворот коагуляции. Текущие клинические исследования по разработке антидотов представлены в табл. 3.

Таблица 3. Текущее состояние исследований
по разработке антидотов для разворота коагуляции.

Источник