Ингибитор тромбина что это такое
Антикоагулянты, действующие на процесс тромбообразования
Ч. 1 Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен — самые распространенные причины смертности и инвалидности при сердечно–сосудистых заболеваниях.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Единственным доказательным по эффективности методом профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений является применение антикоагулянтов, изменяющих вязкость крови, способствующих разжижению и повышению текучести крови. Стандартная схема лечения рекомендует начинать использовать антикоагулянты сразу после диагностирования таких заболеваний. Применение антикоагулянтов с момента появления симптомов позволяет предотвратить формирование сгустка крови, его увеличение и закупоривание сосудов. Большинство антикоагулянтов оказывают влияние не на сам кровяной сгусток, а на активность свертывающей системы крови.
Низкомолекулярные гепарины для парентерального введения (селективные ингибиторы фактора Ха)
Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000–5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина. В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов:
Эти препараты неоднородны по своему составу, т.к. содержат разные фракции гепарина и отличаются друг от друга антикоагулянтной активностью, физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, но обладают антикоагулянтным и антитромботическим действием. Антикоагулянтный эффект продолжительный и зависит от действующего вещества (от 6 до 18 час.). При выборе антикоагулянта не учитывается возраст больных, тяжесть сопутствующих заболеваний, уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики.
Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) — сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и др. факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.
Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и др. активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3–6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:
Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.
Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско–гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.
Важно! При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и др.
Формы выпуска низкомолекулярных гепаринов – специальные шприцы-дозаторы разового использования (в блистере по 2 шприца одноразового применения, упак. — 10 шт.).
Доза действующего вещества выражается в международных единицах (МЕ) с активностью подавления фактора Ха в плазме крови и выпускается в виде раствора для инъекций в мл.
Выпускается в растворе для п/к и в/в введения 2,5 м/0,5 мл. 0,5 мл помещают в специальный шприц с иглой вместимостью 1 мл, снабженный автоматической системой безопасности. После подкожной инокуляции Фондапаринукс полностью всасывается из места инъекции, выводится почками в течение 3 суток.
Важно! Применяют с осторожностью при повышенном риске развития кровотечений и гиперчувствительности к препарату. Препарат не рекомендуется смешивать с другими медикаментами.
ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
К пероральным антикоагулянтам, прямым ингибиторам фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра) относят Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто).
Апиксабан (Эликвис, тб., покр. обол., 2,5 мг и 5 мг) является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Он избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента, угнетает активность протромбиназы. Для реализации его антитромботического действия не требуется наличия антитромбина III. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное тромбопластиновое время и протромбиновое время. Препарат опосредованно влияет на агрегацию тромбоцитов, оказывая антиагрегантный эффект. Апиксабан быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме 10 мг достигает 50%, максимальная концентрация достигается в течение 3 час. после приема внутрь. Период полувыведения (Т½) составляет около 12 час. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетические показатели. С белками плазмы крови связывается на 87%. Основным путем выведения является кишечник.
Важно! При временном перерыве в терапии Апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать таких перерывов. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.
Не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени и с повышенным риском кровотечений, во время беременности и в период грудного вскармливания.
Ривароксабан (Ксарелто, тб., покр. обол., 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) — высокоселективный дозозависимый прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Высокая биодоступность (80–100%) наблюдается при приеме в дозе 10 мг, которая не зависит от приема пищи. При приеме натощак 20 мг препарата биодоступность составляла всего F=66%. Максимальная концентрация достигается через 2–4 час. после приема. Большая часть Ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы крови.
Ривароксабан, 2,5 мг, применяют с целью профилактики смертности вследствие сердечно–сосудистых осложнений, инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома; 10 мг — в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях, 15 и 20 мг – для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также с целью профилактики их рецидивов и для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.
Важно! Не рекомендуется применять препарат во время беременности, в период грудного вскармливания, детям и подросткам до 18 лет, при наличии болезней почек, при наличии злокачественных новообразований и гиперчувствительности у пациентов.
Ингибитор тромбина что это такое
Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных синдромов
О.Ю. Кудряшова
Кафедра кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ Президента РФ
Центральную роль в патогенезе острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и реокклюзии после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) играет коронарный тромбоз.
В последние годы был создан новый класс прямых антикоагулянтов, класс прямых (независимых от антитромбина III, селективных, специфических) ингибиторов тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые было описано J.Haycraft в 1884 году. В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом. Рекомбинантный десульфатогирудин (r-гирудин CGP 39 393) идентичен нативному и отличается только отсутствием сульфогруппы у тирозина в положении 63.
Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан, D-фенилаланин-L-пролин-L-аргинин хлорметилкетон (PPACK) и производные бороаргинина.
В противоположность гепарину антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они не связываются с протеинами плазмы, предотвращают индуцированную тромбином активацию тромбоцитов, эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.
Целью настоящего обзора является представление данных о целесообразности использовании этих препаратов при лечении острых коронарных синдромов.
В многоцентровом ангиографическом рандомизированном исследовании, (Topol E. и колл.) на 166 пациентах с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без Q (ангинозная боль, наличие характерных изменений ЭКГ в покое, обнаружение тромба при КАГ), рекомбинантный гирудин достоверно более эффективно, чем гепарин способствует растворению тромба и предотвращает тромбообразование в коронарных артериях (КАГ проводилась при включении пациентов в исследование, через 72 и через 120 часов от начала инфузии антикоагулянта; анализировались такие параметры зоны стеноза, как площадь поперечного сечения сосуда, минимальная площадь поперечного сечения, минимальный диаметр просвета и площадь стеноза). Увеличение уровня перфузии по TIMI на 5-е сутки терапии отмечалось у 25 % пациентов в группе гирудина и у 19 % пациентов в группе гепарина. В группе пациентов, получавших гирудин, не было зарегистрировано ни одного случая «реактивации» нестабильной стенокардии в течение 12-24 часов после прекращения инфузии препарита. Инфаркт миокарда и дестабилизация стенокардии наблюдались недостоверно чаще у пациентов, которым проводилась гепаринотерапия. 70 % пациентов в группе гирудина имели стабильные показатели АЧТВ (колебания в пределах 40 секунд) в течение всего периода инфузии, в то время, как в группе гепарина такие показатели наблюдались только у 16 % пациентов (p
Payo A. и колл. у 153 пациентах с нестабильной стенокардией, показали, что r-гирудин (инфузия в дозах 0,1-0,3 мг/кг/час) в отличие от гепарина вызывает дозозависимое снижение уровня фибринопептида А в плазме. Если уровень фибринопептида А в течение 24 часов не превышал 5 нг/мл, то наблюдалалось достоверное улучшение ангиографических параметров по данным повторных КАГ.
Xiao и колл. у 7 пациентах с нестабильной стенокардией показали, что r-гирудин в отличии от гепарина, снижает экспрессию Р-селектина и снижает активацию GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, что сопровождается уменьшением тромбин-индуцированной агрегации.
В двойном-слепом рандомизированном гепарин-контролируемом исследовании HELVETICA, у 1141 пациента, изучалась эффективность рекомбинантного гирудина и гепарина после ЧТКА. Частота осложнений ЧТКА была достоверно меньшей при применении гирудина (Табл.1).
Таблица 1. Результаты исследования HELVETICA. [18]
(24 часа), далее п/к: 40мг 2р/д
Инфаркт миокарда, летальный исход, повторная ЧТКА (%)
Клинически значимые геморрагические осложнения (%)
Terres W. и колл., показали, что r-гирудин обладает способностью предотвращать повреждение клеток миокарда после ЧТКА у пациентов с нестабильной стенокардией; как маркёр повреждения миокарда использовался тропонин Т, его уровень в крови коррелирует с прогнозом у пациентов с нестабильной стенокардией (Табл. 2).
Таблица 2. Результаты исследования Terres W. и колл. [19]
Количество пациентов в группе
тропонина Т > 0.2 нг/л
Инфаркт миокарда, окклюзия коронарной артерии, смерть
Результаты, полученные в пилотных исследованиях, являются предварительными и не позволяют сделать вывод о преобладающей эффективности того или иного препарата, демонстрируя только некоторые тенденции; чтобы проанализировать сравнительную эффективность антикоагулянтов нового класса и гепарина, были проведены многоцентровые исследования на большом контингенте пациентов, исследования III фазы.
Таблица 3. Частота развития геморрагических инсультов в GUSTO IIA
активатор плазминогена
В пилотном ангиографическом исследовании, у 45 пациентов с острым инфарктом миокарда, леченных стрептокиназой, проводилась оценка эффективность гирулога (инфузия – 0,5 мг/кг/час в течение 12 часов, далее – 0,1 мг/кг/час) и гепарина (1000 ЕД/час с последующим титрованием дозы под контролем АЧТВ). Ранняя (через 90 минут от начала терапии) реперфузия в связанной с инфарктом коронарной артерии по данным КАГ наблюдалась у 77% пациентов, которым проводилась терапия гирулогом, и только у 47% пациентов в группе гепарина (p 40% из группы гепарина (p
В исследовании HERO-1 48% пациентов, получавших гирулог (бивалирудин) после проведения тромболизиса стрептокиназой, к 90-й минуте имели 3-й уровень перфузии по TIMI в сравнении с 35% больных, получавших гепарин (р
Таблица 4. Результаты сравнительного исследования безопасности гирулога и гепарина [24]
Виды геморрагических осложнений и частота их развития (%)
Геморрагии в зоне инструментального вмешательства
Кровотечения, потребовавшие переливания эритроцитарной массы
Достоверное снижение уровня смертности, частоты развития острой окклюзии и инфаркта миокарда наблюдалось только в подгруппе пациентов с постинфарктной стенокардией (n-704), получавших гирулог (3,2% и 9,1% соответственно, р
PPACK и аргатробан
Хорошая переносимость и дозозависимое влияние на параметры коагуляции (АЧТВ и тромбиновое время) были показаны для аргатробана в исследовании на здоровых добровольцах. Препарат вводился внутривенно, нормализация параметров коагуляции регистрировалась через 1 час после введения. В исследовании не было выявлено увеличения времени кровотечения.
Gold и колл. на 43 пациентах изучили эффективность аргатробана при внутривенном введении у больных нестабильной стенокардией. Во время инфузии препарата наблюдалось дозозависимое увеличение АЧТВ, уменьшение уровня фибринопептида А и отсутствие ангинозных болей, но прекращение инфузии сопровождалось «реактивацией» стенокардии у 23 % пациентов, чаще наступавшей у пациентов, у которых применяли более высокие дозы аргатробана. Прекращение инфузии аргатробана сопровождалось увеличением уровней комплекса тромбин-антитромбин и фибринопептида А в крови. Высказано предположение, что феномен «реактивации» стенокардии обусловлен повышением генерации тромбина после прекращения терапии аргатробаном.
В мультицентровом рандомизированном исследовании MINT (n-125), проведённом у пациентов с острым инфарктом миокарда, изучался аргатробан в сравнении с гепарином как дополнение к тромболитической терапии тканевым активатором плазминогена. Достоверные результаты были получены только у пациентов, доставленных в стационар более чем через 3 часа от начала инфаркта миокарда: 3 уровень перфузии по TIMI наблюдался достоверно чаще в группе аргатробана в сравнении с гепарином (57,1% и 20,0% соответственно, р=0,03). Тяжёлые кровотечения наблюдались в 10,0% случаев в группе гепарина, в 4,3% случаев в группе больных, получавших аргатробан в высокой дозе и в 2,6% в группе больных, получавших аргатробан в низкой дозе.
Другие ингибиторы тромбина
Открыто множество различных субстанций с антитромбиновой активностью, высокая токсичность которых не позволяет применить их в клинической практике, к ним относят: производные бензамидина и бороаргинина (DuP 714).
Высокой антитромбиновой активностью как in vivo так и in vitro обладают аптамеры тромбина, они блокируют субстратный центр молекулы тромбина. Такие особенности фармакокинетики этой группы препаратов, как быстрое начало действия и короткий период полувыведения, имеют некоторые преимущества и, возможно, в будущем позволят применять эти препараты в определённых ургентных клинических ситуациях.
Результаты, полученные в исследованиях III фазы для прототипа прямых ингибиторов тромбина – гирудина, некорректно экстраполировать на весь класс антитромбинов, поскольку фармакокинетические различия препаратов принципиально отражаются на их механизме действия: так гирулог, в отличие от гирудина, обратимо связывается с тромбином, при этом последний сохраняет способность к взаимодействию с тромбомодулином, к которому имеет большее сродство, в результате не нарушается процесс активации протеина С. Более широкий терапевтический интервал гирулога позволяет увеличить дозу без сопутствующего повышения риска кровотечений и исключает необходимость лабораторного мониторирования терапии. Однако многоцентровые исследования III фазы гирулога ещё не проведены, что делает все выводы об этом препарате преждевременными.
Таким образом, появившиеся в последние годы препараты нового класса прямых антикоагулянтов, прямые ингибиторы тромбина (гирудин, гирулог), несомненно, обладают некоторыми преимуществами в сравнении с гепарином и гепариноидами, однако вопреки ожиданиям не оказывают существенного влияния на результаты тромболизиса и прогноз у пациентов с острыми коронарными синдромами в сравнении с гепарином. Значимое снижение частоты неблагоприятных исходов при терапии прямыми ингибиторами тромбина наблюдается только в раннюю фазу и практически не распространяется на период после прекращения введения препаратов, что является поводом к обсуждению пролонгированного назначения антитромбинов и разработке пероральных форм препаратов данного класса. Однако высокая стоимость прямых ингибиторов тромбина существенно ограничивает их применение в клинике.
Препараты для лечения тромбоза глубоких вен
, MD, McMaster University
Антикоагулянты
Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
Нефракционированный гепарин (НГ)
Ингибиторы фактора Ха: пероральные (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) и парэнтеральные (фондапаринукс)
Прямые ингибиторы тромбина: пероральные (дабигатрана этексилат) и парентеральные (аргатробан, бивалирудин, дезирудин)
Пероральные ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина иногда называют прямыми пероральными антикоагулянтами (DOAC). Однако существуют также такие парентеральные препараты, которые ингибируют как фактор Ха, так и тромбин (нефракционированный гепарин), а также ингибирующие главным образом фактор Ха (НМГ) или ингибирующие только фактор Ха (фондапаринукс). Эти препараты могут использоваться как для пациентов с ТГВ, так и для пациентов с ТЭЛА.
Антикоагулянты и их точки воздействия
НМГ = низкомолекулярный гепарин; ТФ = тканевой фактор; НФГ = нефракционированный гепарин.
Антикоагулянтные стратегии для ТГВ
Существует несколько стратегий антикоагулянтной терапии у пациентов с ТГВ:
Стартовая терапия с использованием инъекционного гепарина (нефракционированного либо низкомолекулярного) с последующим, через несколько дней, продолжительным применением перорального препарата (варфарина, ингибитора фактора Ха или прямого ингибитора тромбина).
Начальное и долгосрочное лечение низкомолекулярным гепарином (LMWH)
Начальное и долгосрочное лечение определенными пероральными ингибиторами Ха (ривароксабан или апиксабан)
Их преимущества заключаются в том, что они эффективны в течение нескольких часов и, таким образом, не требуют периода совмещенного применения гепарина (переходное лечение), хотя назначение эдоксабана и дабигатрана требует по крайней мере 5 дней предварительного лечения инъекционным антикоагулянтом. Кроме того, они назначаются в фиксированной дозе и, таким образом, в отличие от варфарина, не требуют проведения постоянных лабораторных исследований.
Основным недостатком является более высокая стоимость препаратов по сравнению с варфарином, а также высокая стоимость пероральных антикоагулянтов прямого действия, требующихся в случае возникновения кровотечения или при необходимости срочной операции или хирургической процедуры.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
Низкомолекулярные гепарины (например, эноксапарин, далтепарин, тинзапарин — см. таблицу Некоторые возможности низкомолекулярных гепаринов при тромбоэмболии Примеры низкомолекулярных гепаринов*, использующихся при лечении ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии – это окклюзия легочных артерий тромбами любого происхождения, чаще всего образующихся в крупных венах ног или малого таза. Факторами риска тромбоэмболии легочной. Прочитайте дополнительные сведения 
) являются стартовой терапией выбора, потому что они могут применяться амбулаторно. НМГ столь же эффективны, как и НФГ, для уменьшения рецидива тромбоза глубоких вен, предотвращения распространения тромба и снижения риска смерти вследствие ТЭЛА. Как и НФГ, НМГ активируют действие антитромина (который блокирует действие протеаз, действующих на факторы свертываемости крови), что ведет к инактивации фактора свертываемости Ха и, в меньшей степени, фактора IIа. У НМГ также есть антитромбин-обусловленный противовоспалительный эффект, который способствует организации тромба, снижению местного воспаления и облегчению симптоматики.
НМГ назначаются подкожно в стандартной дозе, рассчитанной на основании веса пациента (например, эноксапарин 1,5 мг/кг подкожно 1 раз в день либо 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов либо дальтепарин 200 единиц/кг подкожно 1 раз в день). Пациентов с почечной недостаточностью можно лечить НФГ или сниженными дозами НМГ. Мониторинг не является надежным, поскольку НМГ существенно не удлиняют результаты глобальных тестов гемостаза. Кроме того, у них есть дозозависимый эффект и отсутствует четкая взаимосвязь между антикоагулятным эффектом НМГ и кровотечениями. Терапия продолжается до полной антикоагуляции с помощью варфарина (обычно около 5 дней). Перевод на пероральные препараты ривароксабан или апиксабан может быть осуществлен в любое время без переходного периода, когда их применяют одновременно с варфарином. Переход на эдоксабан или дабигатран требует, по крайней мере, 5 дней предварительного лечения НМГ, однако одновременного их применения не требуется.
НМГ являются препаратами 1-й линии терапии для пациентов с ТГВ, ассоциированным с раком, в том числе у пациентов, имеющих центральный венозный катетер и у которых развивается ТГВ. Варфарин является альтернативой НМГ 2-й линии из-за его низкой стоимости, но его применение требует тщательного мониторинга.
Нефракционированный гепарин (НГ)
Вместо НМГ госпитализированным пациентам и пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/минуту) может быть назначен нефракционированный гепарин, поскольку НФГ не выводится почками. Для достижения полной антикоагуляции (например, показатель активированного частичного тромбопластинового времени [АЧТВ] в 1,5–2,5 раза выше, чем в контрольном диапазоне) НФГ назначается болюсно и в виде инфузии (см. рисунок Дозирование гепарина в зависимости от массы тела пациента Дозировка гепарина в зависимости от массы тела пациента Тромбоэмболия легочной артерии – это окклюзия легочных артерий тромбами любого происхождения, чаще всего образующихся в крупных венах ног или малого таза. Факторами риска тромбоэмболии легочной. Прочитайте дополнительные сведения ). Для больных, находящихся на амбулаторном лечении, назначается стартовая инъекция НФГ 333 Ед/кг, затем 250 Ед/кг подкожно каждые 12 часов; такая схема может быть использована взамен внутривенного введения НФГ для облегчения перемещений пациента, дозировка не требует коррекции на основании АЧТВ. Лечение продолжается до насыщения пациента варфарином.
Ингибиторы фактора Xa
Ривароксан и апиксабан можно начать как монотерапию сразу после постановки диагноза или использоваться при переходе от инъекционного гепарина в любое время без периода перекрывания. Дозировка ривароксабана составляет 15 мг перорально два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг перорально раз в день в течение 9 недель. Начальная доза составляет 10 мг перорально два раза в день в течение хотя бы 8 недель, затем 5 или 10 мг перорально два раза в день в течение 3-6 месяцев.
При лечении эдоксабаном первоначально требуется лечение НМГ или НФГ в течение 5–7 дней, а затем эдоксабан назначают в дозировке 60 мг перорально 1 раз в день.
Для перехода от инъекционного антикоагулянта прием ингибитора Ха обычно начинают в течение 6–12 часов после введения последней дозы НМГ по схеме 2 раза в день и в течение 12–24 часов после приема НМГ по схеме 1 раз в день.
Появляются также доказательства того, что апиксабан, эдоксабан и ривароксабан могут быть использованы у некоторых пациентов с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ), ассоциированными с раком, в качестве альтернативы монотерапии НМГ (2–4 Справочные материалы по лечению Тромбоз глубоких вен (ТГВ) – это процесс свертывания крови в глубокой вене конечности (обычно это область голени или бедра) или таза. ТГВ является первичной причиной тромбоэмболии легочной артерии. Прочитайте дополнительные сведения 
).
Фондапаринукс, парентеральный селективный фактор Ха, может быть использован в качестве альтернативы НФГ или НМГ при стартовой терапии ТГВ либо ТЭЛА. Он назначается в фиксированной дозе 7,5 мг подкожно 1 раз в день (10 мг для больных весом > 100 кг, 5 мг для пациентов весом 50 кг). Преимуществами являются простота дозирования и меньший риск возникновения тромбоцитопении.
Бетриксабан является пероральным ингибитором фактора Ха, который используется только для профилактики (не лечения) ТГВ.
Прямые ингибиторы тромбина
Дабигатран 150 мг 2 раза/сут перорально назначается только после первых 5 дней лечения НМГ. Его приём обычно начинают в течение 6–12 часов после введения последней дозы НМГ, принимаемого в режиме два раза в день, и в течение 12–24 часов после последней дозы НМГ, принимаемого в режиме один раз в день.
Антагонисты витамина К (варфарины)
Антагонисты витамина К, такие как варфарин, остаются терапией первого ряда для пациентов с ВТЭ, за исключением отдельных пациентов, включая беременных женщин, которые должны продолжать принимать гепарин и пациентов с ВТЭ, ассоциированной с раком, которые должны получать НМГ (новые данные указывают на то, что эдоксабан или ривароксабан также могут использоваться в качестве альтернативі).
Терапия варфарином дозой с 5 до 10 мг может быть начата одновременно с гепарином, поскольку для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется около 5 дней. У пожилых и пациентов с заболеваниями печени используются меньшие дозировки. Целевые значения международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0. МНО контролируют еженедельно в течение первых 1–2 месяцев лечения варфарином, а затем ежемесячно; доза увеличивается или уменьшается на 0,5–3 мг для поддержания МНО в заданном диапазоне. Пациенты, принимающие варфарин, должны быть проинформированы о возможных лекарственных взаимодействиях, в том числе о взаимодействии с пищевыми продуктами и лекарственными травами, отпускаемыми без рецепта.
Справочные материалы по антикоагулянтной терапии
1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026
2. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103
3. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948
4. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034
Кровотечение при использовании антикоагулянтов
Кровотечение является наиболее распространенным осложнением лечения антикоагулянтами и варьирует в диапазоне от незначительного до тяжелого, угрожающего жизни кровотечения.
При незначительном кровотечении (например, носовом) часто достаточными являются местные меры по остановке кровотечения (например, прямое давление). Прием антикоагулянтов обычно не прекращают или не отменяют, если только кровотечение не становится более тяжелым.
При тяжелом кровотечении (например, сильном желудочно-кишечном кровотечении), антикоагулянт, как правило, отменяют (по крайней мере на некоторое время) и предпринимают другие меры. Кровотечение, как правило, считается сильным, если оно:
Тяжелое (потеря ≥ 2 единиц крови за ≤ 7 дней)
Произошло в критических местах (например, внутри полости черепа, внутри полости глаза)
Произошло в местах, где трудно достичь гемостаза (например, в тонкой кишке, задней полости носа, легких)
Факторы риска тяжелых кровотечений включают:
Сопутствующая анемия (гематокрит 30%), почечная недостаточность (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл [115 мкмоль/л]), или диабет
Пациентам, имеющим опасное для жизни и/или продолжающееся кровотечение либо кровотечение в жизненно важных областях организма, клиницисты рассматривают также возможность назначения
Препаратов для купирования симптомов
Факторов свертывания крови (например, концентрат протромбинового комплекса, свежезамороженная плазма)
Тем не менее, по определению эти препараты являются протромботическими, поэтому при угрозе продолжающегося кровотечения должна быть учтена опасность повышенного тромбообразования.
Антикоагулянтная терапия
Многие антикоагулянты имеют специфические нейтрализующее средства. Если они недоступны или неэффективны, могут быть назначены факторы свертывания, как правило, в форме 4-факторного концентрата протромбинового комплекса или иногда свежезамороженной плазмы. Некоторые препараты могут быть удалены гемодиализом или же абсорбция блокируется активированным углем.
Кровотечение при использовании гепаринов может быть остановлено или ослаблено с помощью протамин-сульфата. Он более эффективен при НФГ, чем при НМГ, поскольку протамин лишь частично нейтрализует инактивацию фактора Ха низкомолекулярным гепарином. Доза протамина составляет 1 мг на каждые 100 единиц НФГ или на каждый миллиграмм НМГ, вводимых медленно в течение 10–20 минут (максимальная доза 50 мг в течение 10 минут). Дозу снижают в зависимости от времени, прошедшего с момента назначения НФГ. Если требуется 2-я доза, она должна составлять половину первой дозы. При проведении всех инфузий следует контролировать состояние пациента на предмет возможной гипотонии и реакции, аналогичной анафилактической реакции. Так как назначаемый внутривенно НФГ имеет период полувыведения 30–60 минут, то протамин обычно не назначается пациентам, получающим НФГ > 60-120 минут ранее, либо вводится в сниженной дозе в зависимости от количества предположительно имеющегося в плазме гепарина, на основании его периода полувыведения.
Антикоагулянтный эффект варфарина может быть подавлен при помощи витамина К: назначается по 1–2,5 мг перорально при МНО 5–9, по 2,5–5 мг перорально, если МНО > 9, и по 5–10 мг внутривенно (медленно для предотвращения анафилаксии) при активном кровотечении. При тяжелом кровотечении необходимо переливать пациенту концентрат протромбинового комплекса (КПК); если же КПК недоступен, то может быть использована свежезамороженная плазма. У ряда пациентов с передозировкой антикоагулянтов (МНО от 5 до 9), не имеющих ни продолжающегося кровотечения, ни высокого риска геморрагических осложнений, достаточно пропустить 1 или 2 очередных приема варфарина и более часто контролировать уровень МНО с последующим назначением варфарина в более низкой дозировке.
Эффективным антидотом при кровотечении является гуманизированное моноклональное антитело идаруцизумаб 5 г внутривенно, в сочетании с дабигатраном. Если препарат недоступен, можно ввести 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (КПК) в дозе из расчёта 50 единиц/кг внутривенно. Гемодиализ Гемодиализ При гемодиализе кровь пациента подается в диализатор, содержащий 2 жидкостных компартмента, формируемых последовательно или параллельно соединенными полыми капиллярными волокнами и листками. Прочитайте дополнительные сведения также может помочь, потому что дабигатран не является лекарственным средством с высокой степенью связывания с белками. Прием активированного угля перорально является вариантом в том случае, если последняя доза дабигатрана была принята в течение 2 часов.
В настоящее время разрабатываются другие нейтрализирующие вещества для пероральных антикоагулянтов прямого действия (например, цирапарантаг).