Ингибиторы ангиогенеза в офтальмологии что это

Интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза

Услышать фразу «в качестве лечения вам показаны инъекции в глаз», пожалуй, один из самых страшных и пугающих вариантов.

Что же делать, если назначили ИВВИАГ? К чему готовиться? И что это значит? В этой статье мы постарались дать ответы на все интересующие вас вопросы.

Что такое ИВВИАГ?

ИВВИАГ — это интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза. На данный момент интравитреальные инъекции являются революционным методом в офтальмологии.

Данный метод лечения представляет собой оперативное вмешательство в глазное яблоко. С помощью укола врач вводит гелеобразный препарат в глубокие ткани глаза пациента. Воздействие лекарственного средства направлено на восстановление работы сосудов.

Мне назначили ИВВИАГ, что это значит?

Одним из самых частых показаний к данным инъекциям является макулодистрофия — поражение центральной части сетчатки глаза. Вследствие этого заболевания в глазу погибают фоторецепторы, отвечающие за восприятие света, что может грозить потерей центрального зрения.

Очень важно не упустить драгоценное время, ведь чем раньше начать лечение отека сетчатки, тем благоприятнее его исход и тем короче терапевтический курс.

Также этот способ лечения назначают при следующих показаниях:

На основе анамнеза и тщательного обследования тканей вашего глаза врач подбирает подходящий вам препарат-ингибитор. Во время диагностики вы будете детального проинформированы о препарате, методе лечения и прогнозах.

Подробнее о показаниях и методах лечение вы можете прочитать в нашей статье.

Как побороть страх перед операцией?

Что больше всего пугает перед любой операцией? Неизвестность. Поэтому, чтобы помочь вам справиться с неуверенностью, мы осветим каждый шаг операции.

Несмотря на то, что инъекция является малой операцией, она требует основательной подготовки и высокого профессионализма врача.

Какие ограничения после операции?

Серьезных ограничений в повседневной жизни нет.

Какие противопоказания к операции?

Сколько длится лечение?

Курс лечения, как правило, включает в себя несколько уколов с интервалом в месяц. Длительность лечения зависит от выраженности отека. На протяжении всей терапии осуществляется контроль за остротой зрения и состоянием сетчатки. В этом помогает лазерная томография.

Отек сетчатки — серьезная патология, в лечении которой время играет очень большую роль. При возникновении любых настораживающих симптомов не тяните с обращением к специалисту. Наши врачи-офтальмологи всегда готовы помочь вам!

Материалы по теме

Возраст — один из самых важных критериев для операции по лазерной коррекции зрения. Почему? И какой возраст самый оптимальный? Разбираемся вместе.

Все еще не решаетесь на операцию по удалению катаракты? Наша статья поможет вам избавиться от последних сомнений и решиться на этот важный и ответственный шаг

Братья наши меньшие во многом похожи на людей — у нас много общего. И есть заболевания, которые бывают не только у людей, но и у животных. Одним из таких заболеваний является катаракта. Расскажем об этом подробнее в нашей статье.

Источник

Отек сетчатки глаза: симптомы и методы лечения

Наша сетчатка — тончайший внутренний слой глаза. Именно он отвечает за восприятие световых волн и формирует изображение, которое передается в наш мозг. В норме сетчатка плотно прилегает к глазному дну и соединяется с глазным нервом. Другой своей стороной она соприкасается со стекловидным телом.

Если по каким-либо причинам развивается отек сетчатки глаза, зрение человека заметно ухудшается. Очки при этом не помогают. При своевременном лечении процесс обратим, зрение можно восстановить или надолго стабилизировать. При отсутствии терапии в тканях сетчатки неизбежно происходят дегенеративные изменения, и наступает слепота.

Симптомы отека сетчатки глаза

Симптомы варьируются в зависимости от локализации отека и его обширности.

Если отек затрагивает центр сетчатки — макулу, то зрительные нарушения будут значительными. Макула содержит наибольшее количество светочувствительных рецепторов и является областью наибольшей остроты зрения. Любые изменения в ее работе сразу сказываются на качестве зрения.

При макулярном отеке:

Если отек имеет ограниченные очаги поражения и возник на периферии сетчатки, симптомы будут выражены слабо и будут не слишком беспокоить человека. При таком распространении говорят о фокальном отеке сетчатки. Его обнаруживают в большинстве случаев только на приеме у офтальмолога, во время профилактического обследования.

Отек может развиваться только на одном глазу. В этом случае второй глаз частично компенсирует зрительные нарушения, из-за чего человек не сразу замечает признаки отечности, чем она и опасна.

Отек сетчатки — прогрессирующая патология. Постепенно отек охватывает другие зоны (от центра к периферии или наоборот) и становится диффузным. Симптомы усиливаются. Под действием скопившейся жидкости сетчатка отслаивается и рубцуется, что грозит невосполнимой потерей зрения.

После диагностирования отечности нужно как можно быстрее провести лечение, чтобы избежать ее дальнейшего распространения и патологических изменений в тканях.

Причины развития отека сетчатки глаза

Отек сетчатки глаза — не самостоятельное заболевание. Это осложнение некоторых других болезней или состояний, в результате которых в сетчатке появляются сосуды с аномальной проницаемостью. Влага «пропотевает» сквозь них и скапливается в окружающих тканях.

Причиной развития отека сетчатки глаза могут стать:

Возрастная макулярная дегенерация развивается, как правило, после 65 лет. Примерно в 90% случаев она протекает в «сухой» форме, то есть без отека. Но иногда она начинает прогрессировать и переходит во «влажную» форму. Последняя очень опасна своим стремительным развитием. Необратимые изменения в сетчатке происходят в течение нескольких дней или недель.

Методы лечения отека сетчатки глаза

В арсенале у офтальмологов есть разные методы лечения отека сетчатки глаза. При определенных условиях они применяются совокупно.

Раньше этот диагноз непременно требовал проведения сложных вмешательств, например, транслокацию макулы. Сейчас такие операции проводятся крайне редко, только при некоторых дистрофических формах сетчатки.

В большинстве случаев уже более 10 лет хирурги-офтальмологи обходятся без скальпеля, а применяют интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза (ИВВИАГ).

ИВВИАГ офтальмология: что это

В основе этого метода — применение моноклональных препаратов. Это современный медицинский подход, известный как «прицельная терапия». Он хорош тем, что позволяет целенаправленно воздействовать на саму причину развития патологии.

Рост «неправильных» сосудов в сетчатке глаза провоцирует специфический белок VEGF, появляющийся в результате ухудшения ее кровоснабжения.

Лечебный препарат содержит многократно клонированные антитела к белку VEGF. Врач помощью укола вводит их в стекловидное тело глаза. Молекулы белка VEGF связываются, и он полностью прекращает свою активность. Тем самым подавляется неоваскуляризация сетчатки, уменьшается проницаемость сосудов.

Такие препараты являются ингибиторами ангиогенеза (ингибиция значит «угнетение»). Для лечения отека сетчатки офтальмологи используют «луцентис» или его аналог — «Эйлеа». Они схожи по своей эффективности, отличаются нюансами механизма действия.

Благодаря действию ингибиторов ангиогенеза:

В ряде случаев, несмотря на уменьшение отека, острота зрения у пациентов не изменяется. Что объясняется слишком большими дегенеративными изменениями тканей сетчатки и давностью заболевания.

Чем раньше начать лечение отека сетчатки, тем благоприятнее его исход и тем короче терапевтический курс.

Выбор препарата-ингибитора всегда остается за лечащим врачом. Этому предшествует тщательное обследование тканей глаза и их трактовка, исходя из общего анамнеза пациента. Пациент обо всем подробно информируется.

Особенности операции ИВВИАГ

Процедура введения препарата «Луцентис», несмотря на кажущуюся простоту, требует высокого профессионализма врача, поскольку любое вмешательство при отеке сетчатки может спровоцировать воспаление и ухудшить ситуацию. Проводится она только в операционной, в условиях строгой асептики.

Длительность операции: 3–4 минуты.
Анестезия: местная капельная.

Нужно ли лежать в больнице: нет, процедура амбулаторная.

Краткое описание операции:

До и после проведения процедуры в течение трех дней необходимо закапывать противомикробные средства.

Ограничения после операции: сразу после инъекции лучше отказаться от управления транспортным средством, даже если никаких ощущений нет. Они могут проявиться после окончания действия обезболивающего.

Сколько длится лечение: курс лечения, как правило, включает в себя несколько уколов с интервалом в месяц. Длительность лечения зависит от выраженности отека. На протяжении всей терапии осуществляется контроль за остротой зрения и состоянием сетчатки. В этом помогает лазерная томография.

Отек сетчатки — серьезная патология, которая не проходит сама собой. Ее лечение тем эффективнее, чем раньше к нему приступить. Не пренебрегайте профилактическими осмотрами офтальмолога, а при возникновении любых настораживающих симптомов не тяните с обращением к специалисту. Наши врачи-офтальмологи всегда к вашим услугам!

Хорошего вам зрения!

Материалы по теме

Возраст — один из самых важных критериев для операции по лазерной коррекции зрения. Почему? И какой возраст самый оптимальный? Разбираемся вместе.

Все еще не решаетесь на операцию по удалению катаракты? Наша статья поможет вам избавиться от последних сомнений и решиться на этот важный и ответственный шаг

Братья наши меньшие во многом похожи на людей — у нас много общего. И есть заболевания, которые бывают не только у людей, но и у животных. Одним из таких заболеваний является катаракта. Расскажем об этом подробнее в нашей статье.

Источник

Блокаторы ангиогенеза в лечении глазных заболеваний

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Резюме Важным прорывом в лечении целого ряда глазных заболеваний явилось применение лекарств, блокирующих ангиогенез. В настоящее время разработаны и применяются несколько препаратов, способные блокировать сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) на разных этапах. В обзоре проведен анализ современных анти-VEGF препаратов.

Важным прорывом в лечении целого ряда глазных заболеваний явилось применение лекарств, блокирующих ангиогенез. В настоящее время разработаны и применяются несколько препаратов, способные блокировать сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) на разных этапах. В обзоре проведен анализ современных анти-VEGF препаратов.

Ключевые слова: анти-VEGF, ранибизумаб, афлиберцепт, конберцепт, блокаторы ангиогенеза, макулярная дегенерация.

Abstract
Angiogenesis inhibitors in treatment of ophthalmologic diseases. Literary review
Alpatov S.A.

Optimal Clinic, Podgorica, Montenegro
Angiogenesis inhibitors were a breakthrough in the treatment of a number of ophthalmic deiseases. There are several anti-VEGF drugs which now are being prescribed in ophthalmology. In this review author presents the analysis of efficacy and safety of some anti-VEGF drugs.

Key words: анти-VEGF, ranibizumab, aflibercept, conbercept, angiogenesis inhibitors, macular degeneration.

В настоящее время существует группа анти-VEGF препаратов, способных блокировать сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF): пегаптаниб, бевацизумаб, ранибизумаб, афлиберцепт и конберцепт, применяемых для лечения «влажной» формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и целого ряда других патологических состояний. В статье приведен их сравнительный анализ. Все препараты как в исследованиях, так и в клинической практике показали близкую эффективность и безопасность, хотя при применении одних из них требуется большее количество инъекций, при применении других – меньшее, есть различия в частоте и типе побочных эффектов. Важным фактором выбора лекарств становится их доступность. Выбирать препарат следует, обсуждая с пациентами как положительные, так и отрицательные стороны каждого из лекарств. Знания о патогенезе многих глазных патологических состояний (например, ВМД диабетического макулярного отека и др.) остаются далеко не полными. Соответственно, возможности их полного излечения практически отсутствуют. Важным прорывом явилось применение в офтальмологии препаратов, блокирующих ангиогенез. Главной мишенью при этом считается фактор роста эндотелия сосудов — VEGF, молекула с ангиогенными свойствами, которая стимулирует митоз эндотелиальных клеток, а также способна повышать проницаемость через сосудистую стенку. В настоящее время разработаны и применяются в клинике несколько препаратов, способные блокировать VEGF на разных этапах, в том числе его продукцию, воздействие на рецепторы, а также на пострецепторный сигнальный путь.

Пегаптаниб (торговое название – Макуген) представляет собой пегилированный, модифицированный олигонуклеотид (аптамер), обладающий высоким сродством к внеклеточному изомеру VEGF165 и подавляющий его активность. Аптамеры – синтетические одноцепочечные рибо- или дезоксирибоолигонуклеотиды длиной 30–100 нуклеотидов, обладающие способностью распознавать и связывать определенные молекулы лиганда с высокой степенью сродства и специфичностью. Аптамеры получают с помощью селекции in vitro. Они являются функциональными аналогами моноклональных антител, но, в отличие от последних, более стабильны, имеют более широкий спектр действия, малоиммуногенны и менее дорогостоящи.

Пегаптаниб является селективным препаратом, воздействующим именно на изоформу VEGF165, которая считается наиболее ответственной за процесс глазной неоваскуляризации. Благодаря избирательному действию препарата планировалось минимизировать побочные эффекты анти-VEGF терапии, например, влияние на сосудистую стенку здоровых кровеносных сосудов.
Пегаптаниб натрия стал первым анти-VEGF препаратом, одобренным для лечения заболеваний глаз у человека в декабре 2004 г. Основным клиническим испытанием, на основании результатов которого пегаптаниб был рекомендован для клинического применения, стало исследование VISION. Это было рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с участием 1208 пациентов, которые получали инъекции пегаптаниба натрия (0,3, 1,0 или 3,0 мг) или симуляцию инъекции (плацебо) каждые 6 нед. в течение 48 нед. [5]. В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше, имевших субфовеальную хориоидальную неоваскуляризацию (ХНВ) вследствие ВМД и остроту зрения исследуемого глаза от 20/40 до 20/320. Результаты исследования VISION позволили установить, что в группе пациентов с «влажной» формой ВМД, получавших пегаптаниб, у 6% было достоверное улучшение зрения по сравнению с 2% пациентов в группе плацебо. По окончании первого года исследование продлили еще на 48 нед. После этого острота зрения сохранялась на исходном уровне достоверно чаще при продолжении пациентами терапии пегаптанибом в дозе 0,3 мг по сравнению с группой пациентов, где лечение было прекращено. Таким образом, это исследование показало целесообразность продолжения терапии пегаптанибом у пациентов с неоваскулярной ВМД и после годичного курса лечения. Появление новых, более эффективных препаратов привело к тому, что Макуген почти перестал использоваться.

Бевацизумаб (Авастин) – гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывает все изоформы VEGF и нейтрализует его. Препарат блокирует связывание фактора роста с его рецепторами 1 и 2 типа (VEGFR1 и VEGFR2) на поверхности эндотелиальных клеток. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.
Первоначально препарат был разработан и применяется до сих пор в онкологии в виде внутривенных инъекций. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования опухоли и снижению микрососудистой проницаемости при различных онкологических состояниях, включая рак ободочной кишки, молочной железы и т. д. В 2005 г. американские исследователи Rosenfeld и Puliafito сообщили о первом опыте применения бевацизумаба у пациентов с экссудативной формой ВМД и прогрессирующим ухудшением зрения, несмотря на предшествующую ФДТ или лечение Макугеном [11]. После 2—3-кратного внутривенного введения препарата были отмечены достоверное повышение остроты зрения и уменьшение толщины сетчатки в макуле. Однако при системном введении бевацизумаба существует риск побочных эффектов, описанных при применении этого препарата у онкологических больных: повышение артериального давления, носовые кровотечения, протеинурия и риск тромбоэмболии. Поэтому было предложено вводить бевацизумаб в стекловидное тело с целью минимизировать его системное действие и максимально приблизить лекарство к ткани-мишени — неоваскулярной мембране. Инъекция бевацизумаба в полость стекловидного тела сводит на нет риск системных побочных эффектов, поскольку вводимая доза 1,25 мг в 400—500 раз меньше той, что используется для внутривенного введения. Тем не менее этого вполне достаточно, чтобы обеспечить высокую концентрацию лекарственного препарата в месте его действия.
Некоторое время эффективность интравитреального введения бевацизумаба ставилась под сомнение. Поскольку молекулярная масса препарата примерно в 3 раза больше, чем масса пегаптаниба и ранибизумаба, считалось, что теоретически он не способен проходить сквозь сетчатку. Однако более поздние результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что бевацизумаб, введенный в полость стекловидного тела, также может проникать через все слои сетчатки. Согласно инструкции фирмы-производителя, препарат не предназначен для интравитреального введения. Тем не менее именно он на сегодняшний день является самым распространенным блокатором ангиогенеза и широко применяется во всем мире для лечения самых различных сосудистых и пролиферативных заболеваний глаза. По данным опроса, проведенного в 2013 г. Американским обществом ретинальных специалистов (ASRS), 61% практикующих в этой области врачей в США и 42% – в других странах применяют бевацизумаб в качестве основного препарата для лечения неоваскулярной формы ВМД (ASRS, 2014). Таким образом, его применение можно считать сложившимся стандартом лечения этого заболевания.

Ранибизумаб (Луцентис) является человеческим моноклональным фрагментом антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) и экспрессируется рекомбинантным штаммом E. сoli.
Ранибизумаб, как и все применяемые в настоящее время блокаторы ангиогенеза, вводится в глаз в виде инъекции в стекловидное тело через pars plana. Препарат избирательно связывается с изоформами VEGF-А (VEGF110, VEGF121, VEGF165) и предотвращает взаимодействие фактора роста с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению нео­васкуляризации и пролиферации сосудов, а также уменьшает опосредованную VEGF проницаемость сосудов [4].

В настоящее время ранибизумаб является, по сути, наиболее изученным анти-VEGF препаратом. Его эффективность и безопасность при ВМД первоначально проверены в 3 базовых двойных слепых рандомизированных контролируемых 2-годичных исследованиях MARINA, ANCHOR и PIER. Всего в эти 3 эксперимента были включены 1323 пациента. Ранибизумаб вводился в виде инъекций в стекловидное тело по 0,3 либо 0,5 мг 1 р./мес. на протяжении всего периода наблюдения. Препарат заметно улучшал зрение у пациентов с субфовеальными нарушениями при неоваскулярной ВМД. Достигнутое преимущество в остроте зрения по сравнению с аналогичным показателем в группе плацебо сохранялось и через 24 мес. лечения [1, 4].

Ранибизумаб стал первым лекарственным препаратом из группы блокаторов ангиогенеза, лечение которым приводит не только к замедлению прогрессирующего снижения центрального зрения, но и к частичному восстановлению остроты зрения. Так, в исследовании MARINA повышение остроты зрения произошло в зависимости от дозы препарата у 25—40% пациентов, его стабилизация – у 95% (рис. 1). На протяжении периода наблюдения в этом исследовании (24 мес.) острота зрения в группе плацебо ухудшилась на 14 букв по таблице EDTRS, в то время как у пациентов, получавших ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба, острота зрения, напротив, улучшилась на 6 букв.

При сравнении эффективности применения ранибизумаба и другого, в то время популярного метода лечения ХНВ – фотодинамической терапии (ФДТ) были убедительно доказаны преимущества лекарственной терапии (рис. 2). Острота зрения у пациентов, получавших ранибизумаб, в зависимости от дозы улучшилась в среднем на 8,1 и 10,7 буквы и оставалась стабильной на протяжении периода лечения. При применении ФДТ с вертепорфином острота зрения за это время ухудшилась на 9,8 буквы [2]. Параллельно с улучшением зрения в группе больных, получавших ранибизумаб, происходило и уменьшение толщины макулы. Оба исследования (MARINA и ANCOR) показали хорошую переносимость и высокую степень безопасности препарата. Не было выявлено достоверной разницы в количестве как глазных, так и общесоматических нежелательных явлений между пациентами, получавшими ранибизумаб, и группами плацебо и ФДТ. Луцентис показал себя намного более эффективным препаратом, чем Макуген. На основании положительных результатов клинических исследований в июне 2006 г. ранибизумаб был утвержден в США как препарат для лечения ХНВ, связанной с ВМД. В 2008 г. он был сертифицирован и в Российской Федерации.

Для дальнейшего изучения воздействия ранибизумаба на структуры глаза и организм в целом пациенты, наблюдавшиеся в 24-месячных исследованиях MARINA, ANCHOR и FOKUS, были включены в следующее, продленное еще на 2 года (до 4 лет) исследование HORIZON [12]. Участники были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли пациенты, получавшие ранибизумаб с самого начала на протяжении 2 лет (600 чел.), во 2-ю группу – пациенты, ранее получавшие ФДТ или фиктивные инъекции (190 чел.), и, наконец, в 3-ю группу – больные, ранее не поучавшие лечения (63 чел.). К удивлению, через 2 года было отмечено постепенное снижение высоких результатов, достигнутых в предыдущие 2 года. Зрение пациентов, несмотря на лечение, стало постепенно ухудшаться, и такая тенденция продолжилась и в дальнейшем, что было зафиксировано в следующем продленном исследовании SEVEN UP.
Для оценки долгосрочных результатов (от 7 до 8 лет) после начала интенсивной терапии ранибизумабом экссудативной формы ВМД использовали данные 75 пациентов, которые ранее принимали участие в программах MARINA, ANCНOR и HORIZON. Максимальная продолжительность наблюдения составила 7–8 лет (диапазон 6,3–8,5 года) после начала инъекций в исследованиях MARINA и ANCНOR [10]. Примерно через 7 лет после начала лечения ранибизумабом в начальных исследованиях MARINA и ANCНOR по сравнению с исходным состояние почти половины глаз было стабильным, в то время как у 1/3 пациентов потеря букв при определении остроты зрения составила 15 и более. Оценивая полученные данные, следует помнить, что без лечения ранибизумабом острота зрения ухудшается в среднем на 15 букв за 2 года. Таким образом, терапия ранибизумабом, хотя и не может привести к полному излечению, позволяет сохранять зрительные функции пациентов с «влажной» формой ВМД в течение длительного периода.

Согласно данным Национального института глаза (США), ежегодно более 250 тыс. американцев с возрастной макулодистрофией получают off-label Авастин.
Оценить, насколько эффективен и безопасен бевацизумаб, в том числе по отношению к его конкуренту ранибизумабу, были призваны сравнительные исследования Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) в США и Inhibition of VEGF in Age-related Choroidal Neovascularisation (IVAN) в Великобритании.

Дизайн обоих исследований был похож. В них были включены пациенты старше 50 лет с не леченной ранее «влажной» формой ВМД. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от вводимого препарата (ранибизумаб или бевацизумаб) и режима введения (ежемесячное или по потребности (pro renata (PRN)) с ежемесячным контролем). Следует отметить, что если исследование CATT в группе PRN начиналось с 3 ежемесячных инъекций, то в исследовании IVAN их не было.

Результаты обоих исследований показали похожие результаты динамики остроты зрения у больных с экссудативной ВМД, независимо от того, получали ли они интравитреально ранибизумаб или бевацизумаб. В исследовании CATT зафиксировано среднее увеличение остроты зрения по сравнению с исходным – на:
– 8,8 буквы – при применении ранибизумаба ежемесячно;
– 7,8 буквы – бевацизумаба ежемесячно;
– 6,7 буквы – ранибизумаба PRN;
– 5,0 буквы – бевацизумаба PRN.
Средняя острота зрения в конце исследования была сходной во всех 4 группах (рис. 3).
При анализе морфологических данных через 2 года исследования CATT элиминация интра- и субретинальной жидкости по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) происходила по-разному в разных группах больных, и отличия были весьма существенными. Полное отсутствие жидкости наблюдалось у 45,5% пациентов в группе ежемесячных инъекций ранибизумаба (лучший результат) и всего у 13,9% в группе бевацизумаба PRN (худший результат). В то же время при ежемесячном режиме инъекций гораздо чаще развивалось такое серьезное осложнение, как географическая атрофия, и ее уровень был выше в случае применения ранибизумаба [9]. Пациентам, получавшим PRN бевацизумаб, потребовалось в среднем 14,1 инъекции против 12,6 инъекции ранибизумаба в аналогичном режиме (p=0,01).
В исследовании IVAN не было выявлено зависимости изменений морфологии макулы от вида применяемого препарата [3].

По оценке профиля безопасности препарата в течение 1-го года исследования САТТ было показано, что уровень смертности, инфарктов миокарда и инсультов среди пациентов, получавших бевацизумаб, был несколько выше, однако к концу 2-го года разница уменьшилась. Общий уровень смертности пациентов между 1-м и 2-м годом составил 1,5 и 2,8% при приеме Луцентиса, а при приеме Авастина – 2,6 и 2,9% (в 1-й и 2-й годы соответственно). Видно, что во 2-й год существенной разницы уже не было. Явления тромбоза встречались у пациентов, принимавших Луцентис на протяжении и 1-го, и 2-го года, в 2,2% случаев, у принимавших Авастин – в 2,4% в 1-й год и 1,7% – во 2-й. Инсульты отмечались у 0,8% пациентов, получавших Луцентис в 1-й год лечения, и у 1,2% – во 2-й год. При приеме Авастина – у 1,2% как в течение 1-го, так и 2-го года лечения.

После 1-го и 2-го года исследования IVAN не было выявлено статистически значимой зависимости между применяемыми препаратами и серьезными системными побочными эффектами, хотя такие явления были чаще у больных, леченных бевацизумабом. В то же время артериальные тромбозы и остановка сердца случались чаще при лечении ранибизумабом, и эта разница была статистически достоверна.
Таким образом, оба препарата: и бевацизумаб, и ранибизумаб показали примерно равную эффективность в отношении поддержания остроты зрения больных с «влажной» формой ВМД. Для бевацизумаба требуется немного больше инъекций в режиме pro renata, и несколько выше риск системных осложнений в течение 1-го года лечения. В то же время ранибизумаб чаще приводит к географической атрофии макулы.
Афлиберцепт (Эйлеа) – это гибридный белок, состоящий из частей внеклеточных доменов рецепторов VEGF человека 1-го и 2-го типов, слитых с Fc-фрагментом человеческого IgG1, производимый с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Афлиберцепт действует как растворимый рецепторный «белок-ловушка», связывающийся не только с VEGF-A, но и с плацентарным фактором роста (PIGF) с более высокой степенью сродства, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, ингибирующий связывание и активацию этих нативных рецепторов VEGF.

Безопасность и эффективность афлиберцепта были оценены в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях VIEW1 и VIEW2 на пациентах с «влажной» формой ВМД [6]. Все пациенты в них были разделены на следующие 4 группы:
1) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 8 нед. после 3 предварительных ежемесячных доз с ежемесячным контролем;
2) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед.;
3) афлиберцепт в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.;
4) ранибизумаб в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.
В конце исследований острота зрения сохранилась приблизительно у 95% пациентов, принимавших афлиберцепт 1 раз в 2 мес., и у 94% принимавших ежемесячно ранибизумаб. Было показано, что лечение афлиберцептом клинически эквивалентно лечению ранибизумабом (рис. 4).

Оба препарата показали достаточно высокий уровень безопасности в исследованиях. Возникновение серьезных глазных побочных эффектов было сбалансировано по всем 4 группам. Частота серьезных неблагоприятных реакций, связанных с процедурой инъекции, у афлиберцепта составила менее 1 на 1000 интравитреальных инъекций. Эти реакции включали в себя эндофтальмит, травматическую катаракту и кратковременное повышение внутриглазного давления (ВГД). Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, отмечавшимися не менее чем у 5% пациентов, получавших препарат, были конъюнктивальное кровоизлияние (26,7%), боль в глазу (10,3%), отслойка стекловидного тела (8,4%), катаракта (7,9%), «мушки» перед глазами (7,6%) и повышение ВГД (7,2%).
В течение 2 лет пациенты, которым вводили 2 мг афлиберцепта каждые 4 нед., получили в среднем 16 инъекций, в том числе 4,2 в течение 2-го года, когда инъекции выполнялись в режиме PRN. В группе ранибизумаба пациенты получили 16,5 инъекции (4,7 в течение 2-го года).

В целом исследования показывают, что эффект афлиберцепта аналогичен действию ранибизумаба. Препарат достаточно эффективен в лечении «влажной» формы ВМД, он снижает накопление жидкости в сетчатке, улучшает остроту зрения и удерживает эти эффекты в течение достаточно долгого временного промежутка. Афлиберцепт хорошо переносится пациентами. Осложнения, возникающие в процессе лечения, аналогичны нежелательным явлениям, возникающим при лечении другими анти-VEGF препаратами. Преимуществом препарата является то, что для достижения стабильного эффекта требуется несколько меньшее количество его инъекций.
Конберцепт, подобно афлиберцепту, представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из человеческих внеклеточных доменов VEGFR-1 и VEGFR-2 в сочетании с участком Fc человеческого иммуноглобулина G-1. В дополнение к высокой афинности ко всем изоформам VEGF-A он также связывается с плацентарным фактором роста и VEGF-B. Структурное различие между конберцептом и афлиберцептом заключается в том, что конберцепт содержит еще и 4-й связывающий домен, который повышает ассоциацию VEGF с рецептором.

Конберцепт хорошо переносился в клинических испытаниях, обеспечивая улучшение остроты зрения подобно другим анти-VEGF агентам. В то же время, согласно полученным данным, необходимо меньшее количество инъекций этого препарата по сравнению другими анти-VEGF препаратами. В декабре 2013 г. конберцепт был одобрен в Китае для использования в лечении «влажной» формы ВМД. О безопасности конберцепта можно судить по данным рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования AURORA, которое было проведено для изучения его эффективности. Препарат вводился в дозах 0,5 мг или 2,0 мг ежемесячно или в режиме PRN (после 3 «загрузочных» инъекций). Больных наблюдали в течение 12 мес. Кроме 3 «загрузочных» инъекций в группе лечения PRN до конца года пациентам потребовалось дополнительно только 2 или 3 инъекции. Изменение толщины сетчатки и динамика остроты зрения были аналогичны результатам применения других анти-VEGF препаратов. В конце 12-месячного периода в группе PRN в исследовании AURORA острота зрения улучшилась на 13,4 буквы, в группе ежемесячных инъекций – на 12,4 буквы.

Наиболее распространенные глазные нежелательные явления, отмечавшиеся во время лечения, были связаны с собственно инъекцией: например, транзиторное повышение ВГД, помутнение стекловидного тела, катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния и кератит. Никаких системных нежелательных явлений отмечено не было [7].
Дизайн исследования PHOENIX был разработан по аналогии с исследованием эффективности ранибизумаба PIER – 3 ежемесячные инъекции с последующим переходом на ежеквартальный режим введения. Через 12 мес. лечения у пациентов отмечалось улучшение остроты зрения в среднем на 10 букв, что позволило авторам сделать вывод о более высокой эффективности конберцепта в сравнении с эффективностью ранибизумаба. Параллельно с функциональными отмечены и положительные анатомические изменения сетчатки в виде резорбции жидкости и нормализации состояния макулы по данным ОКТ и ФАГ. В настоящее время препарат не присутствует нa европейском и американском рынке.

Недавно стали появляться сообщения о применении еще одного анти-VEGF препарата как альтернативы афлиберцепту. Зив-афлиберцепт (Залтрап) имеет тот же механизм действия, что и афлиберцепт. Зив-афлиберцепт в настоящее время применяется для лечения колоректального рака. Одним из основных различий между этими препаратами является их осмолярность – у афлиберцепта она несколько меньше.
При оценке безопасности интравитреальных инъекций зив-афлиберцепта у кроликов никаких различий гистологических или электроретинографических показателей между группами пациентов, получавшими афлиберцепт или зив-aфлиберцепт, обнаружено не было, хотя зив-aфлиберцепт может оказывать определенное влияние на культуру клеток пигментного эпителия сетчатки in vitro в дозах, превышающих клинические [8]. Не выявлено токсического воздействия на сетчатку при введении этих 2-х препаратов в стекловидное тело лабораторных кроликов. Исследования не выявили какой-либо разницы в макро- и микропоказателях, включая ОКТ, состояние кровотока и гистологические показатели.

Первые сообщения о применении зив-афлиберцепта являются обнадеживающими, поскольку предполагается, что возможно применение другого, аналогичного афлиберцепту по эффективности, но гораздо менее дорогого анти-VEGF агента. Однако в настоящее время не существует достоверных данных об эффективности и безопасности препарата в условиях клинической практики.
В целом в настоящее время существует группа анти-VEGF препаратов, применяемых для лечения «влажной» формы ВМД и целого ряда других патологических состояний. Несмотря на некоторую разницу строения их молекул, а также определенные отличия физико-химических характеристик, все препараты как в исследованиях, так и в клинической практике показали сходные эффективность и безопасность. Все они приводят к улучшению зрения в краткосрочной перспективе, уменьшая активность неоваскулярной мембраны и снижая экссудацию. Кроме того, в настоящее время важным фактором выбора лекарств становится их доступность. Известно, что off-label препараты намного дешевле официально рекомендованных, и их использование позволяет лечить большее количество пациентов, проводя полный курс лечения.

В ближайшее время благодаря развитию новых технологий ожидается появление на рынке новых препаратов, возможно, еще более эффективных и безопасных, чем уже имеющиеся. Выбор препарата в настоящее время не столь очевиден. Компромисс следует искать и обсуждать с пациентами, взвешивая все «за» и «против».

Источник