Ингибиторы иммунных контрольных точек что это

Ингибиторы иммунных контрольных точек что это

Вряд ли кто-то сегодня поспорит с тем, что ингибиторы контрольных точек иммунитета (check-point inhibitors) совершили революцию в онкологии. Основными отличиями этой группы препаратов от «предшествующей революции» – таргетной терапии – является то, что при использовании ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ):

Последнее отличие и является ключевым прорывом, которого мы не видели со времен первых (и, увы, последних) успехов химиотерапии при диссеминированных опухолях (герминогенные опухоли, лейкозы, лимфомы), когда ограниченное по времени лечение приводило к неограниченному по продолжительности эффекту (излечению).

Однако для всех очевидной является и обратная сторона, казалось бы, «универсальности» действия ИКТИ (опухоль-неспецифичный эффект) – в пределах «одной болезни» (меланомы, рака легкого, почки, мочевого пузыря и т.д.) ответа добиться удается не у всех. Далеко не у всех… Именно малая частота эффектов, особенно длительных, на первых порах «смазывала» радость от достигнутых результатов при использовании ипилимумаба при меланоме. Безусловно, длительные эффекты (скорее всего даже излечение) достигались у некоторых больных с ранее абсолютно фатальной опухолью, однако ситуацию, когда на очень дорогую и весьма токсичную терапию отвечает лишь 15-20% пациентов, а остальные получают ее без эффекта, трудно считать однозначным успехом.

Препараты из следующего поколения ИКТИ (анти-PD-1 и PD-L1 антитела) оказались более эффективны и менее токсичны, чем ипилимумаб (анти-CTLA4), однако и при их применении более чем у половины больных ответ на лечение отсутствовал. Более того, очевидным стало и то, что подобная ситуация – с одной стороны возможность достижения сверхдолгих ответов при большинстве опухолей, с другой – редкость этих ответов, характерна для всего класса препаратов. Подобная ситуация привела к началу активного поиска факторов предсказания эффекта ИКТИ, позволяющих проводить лечение только больным с высоким шансом его достижения.

Увы, находка оказалась далеко не идеальной – высокая экспрессия PD-L1 позволила выявить больных с высоким шансом на ответ, но… Даже при высокой планке отсечения в 50% экспрессирующих клеток на лечение отвечали далеко не все, и даже при низкой

Источник

Почему неклеточная иммунотерапия не способна победить все виды злокачественных опухолей?

Почему неклеточная иммунотерапия не способна победить все виды злокачественных опухолей?

Автор

Редакторы

Революционный метод лечения злокачественных опухолей, известный как неклеточная иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, — один из ведущих предметов исследования в онкологии. Несмотря на потенциально высокую эффективность, имеет ряд проблем, решение которых станет толчком не только к его активному развитию, но и широкому применению в клинической практике — в отношении всех без исключения локализаций злокачественных новообразований, независимо от стадии. Однако подвластно ли это человеческому разуму в наши дни?

История открытия контрольных точек иммунного ответа

Онкоиммунология — медицинская наука, изучающая закономерности взаимодействия иммунной системы с опухолью.

Рисунок 1. Схема функционирования молекулы CTLA-4. Сформированный иммунологический синапс активирует «наивный» цитотоксический Т-лимфоцит (Т-киллер), и на его мембране выставляется молекула CTLA-4. Она передает Т-киллеру ингибирующий сигнал (механизм досконально не изучен), иначе говоря, действует подобно рычагу. В результате «наивный» цитотоксический Т-лимфоцит утрачивает способность к образованию специфичных клонов с последующей их дифференцировкой в рабочие (эффекторные) Т-киллеры, которые элиминируют опухолевые антигены.

Помимо этого важны костимулирующие и корецепторные взаимодействия мембранных белков антигенпрезентирующей клетки и «наивного» Т-лимфоцита, способствующие его активации. Мембранными белками-стимуляторами антигенпрезентирующей клетки являются белки CD80/86, белками Т-лимфоцитов — CD28. Молекула CTLA-4 передает ингибирующий сигнал цитотоксическому Т-лимфоциту, тем самым подавляя иммунологическую реактивность в начальной фазе иммунного ответа — индуктивной. Она состоит из следующих этапов:

Индуктивная фаза иммунного ответа реализуется в течение первых 5–7 суток с момента попадания чужеродной молекулы в организм.

Важно понимать, что процесс иммунного ответа слагается из двух фаз, второй из которых является эффекторная фаза, в которой происходит элиминация (удаление, уничтожение) чужеродного антигена из организма и формирование иммунологической памяти. Это отличает адаптивный иммунитет от врожденного. Иммунологическая память — феномен, при котором антигенспецифические клоны Т- либо B-клеток — клетки памяти, которые ранее контактировали с тем или иным чужеродным антигеном, — запоминают его, и при повторном внедрении его в организм ускоренно и усиленно элиминируют (уничтожают) его. Например, течение вирусной либо бактериальной инфекции изначально может быть средней тяжести, или тяжелым и длительным. Если формируется стойкий иммунитет к ней, то в случае повторного инфицирования (повторном контакте с каким-либо из данных антигенов) ее течение более легкое и короткое, так как антиген (патоген — вирус или бактерия) элиминируется в два раза быстрее, чем при первом контакте с ним.

Японский иммунолог Тасуку Хондзё (рис. 2), профессор университета Киото, и его команда, проведя исследования также на мышиных моделях, обнаружили еще одну молекулу — белок PD-1, экспонируемый на мембране активированных Т-лимфоцитов, в то время как опухолевые клетки выставляют на своей мембране белки PD-L1 и PD-L2, являющиеся лигандами белка PD-1. Образовавшийся сигнальный путь PD-1/PD-L1, PD-L2 (рис. 3) вдвойне стимулирует апоптоз активированных Т-киллеров, что препятствует дальнейшему осуществлению иммунного ответа, иначе говоря, подавляет иммунный ответ в эффекторной фазе [1]. Если же сигнальный каскад не сработает, то иммунная система будет атаковать собственные здоровые ткани организма, что приведет к развитию аутоиммунных заболеваний. Этим и значимы контрольные точки иммунного ответа — они обеспечивают адекватность функционирования иммунной системы, регулируя процесс иммунного ответа (в отличие от Т-регуляторных клеток они не оказывают влияние на клоны Т-лимфоцитов), тем самым препятствуя развитию аутоиммунных процессов.

Рисунок 2. Тасуку Хондзё (слева) и Джеймс Эллисон (справа), лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 2018 года

Рисунок 3. Схема функционирования сигнального пути PD-1/PD-L1, PD-L2. Белок PD-1 (англ. programmed cell death protein-1) — в переводе с английского «белок запрограммированной клеточной гибели», ограничивающий продолжительность жизни Т-лимфоцитов с целью предотвращения образования Т-клеточной лимфомы. Согласно исследованиям Тасуку Хондзё и его команды, опухолевые клетки экспонируют такой же белок, являющийся лигандом белка PD-1 Т-лимфоцитов. Белок PD-1 связывается со своим лигандом, происходит двойная стимуляция апоптоза в эффекторных (рабочих) цитотоксических Т-лимфоцитах, в результате чего элиминация опухолевого антигена (уничтожение опухолевой клетки) становится невозможной.

На основе этих выдающихся исследований разработан новый класс препаратов гуманизированных моноклональных антител [2]. Они были получены в конце 80-х годов XX века путем замены в составе антигена белков иммунизированной мыши белками человека [2]. Связываясь с молекулами CTLA-4 и PD-1 на поверхности злокачественно трансформированных клеток, эти антитела ингибируют контрольные точки иммунного ответа и тем самым способствуют уничтожению злокачественной опухоли собственными защитными силами организма. Первые представители этого класса препаратов — ипилимумаб (антагонист CTLA-4; рис. 4), ниволумаб, пембролизумаб (ингибитор PD-1; рис. 5) — в ходе клинических испытаний оказались эффективными в отношении меланомы и немелкоклеточного рака легкого.

Рисунок 4. Фармакодинамика ипилимумаба. Ипилимумаб (торговое название «Ервой») — противоопухолевый препарат, представляющий собой антитело, антигеном для которого является контрольная точка CTLA-4. Образовавшийся иммунный комплекс «антиген + антитело» — CTLA-4 + ипилимумаб — блокирует ингибирующий сигнал с Т-лимфоцита, получаемый им от CTLA-4, и запускается механизм иммунного ответа.

Рисунок 5. Фармакодинамика пембролизумаба. Пембролизумаб (торговое название «Кейтруда») — противоопухолевый препарат, представляющий собой антитело к рецептору белка PD-1 Т-лимфоцитов. Иммунный комплекс PD-1 + пембролизумаб препятствует образованию сигнального каскада PD-1/PD-L1, PD-L2, а именно двойной стимуляции апоптоза Т-киллера, и он (Т-киллер) элиминирует опухолевый антиген, иначе говоря, уничтожает опухолевую клетку, и формируется иммунологическая память.

Меланома — злокачественная опухоль кожи, реже слизистых оболочек (полости рта, чаще всего десны, влагалища, прямой кишки), сетчатки глаза, — образуется из пигментных клеток — меланоцитов. Меланома кожи является одной из наиболее опасных злокачественных опухолей, поскольку метастазирует стремительно: ответная реакция организма оказывается весьма слабой (в том числе и со стороны иммунной системы) а распространение — обширное, поражаются практически все органы и ткани организма-хозяина.

Немелкоклеточный рак легкого — гистологическое название злокачественной опухоли легкого. Такое название опухоль получила исходя из того, что при окраске среза биоптата легкого, в нем не обнаруживались мелкоклеточные элементы. Различают две локализации первичной опухоли: центральный рак — локализуется в области бронха крупного калибра, отходящего от трахеи, или периферический рак — локализуется в области бронхов мелкого калибра либо бронхиол, отдаленных от трахеи. Клиническая симптоматика центрального рака легкого проявляется раньше периферического вследствие ускоренного развития дыхательной недостаточности, что является непосредственной причиной смерти при раке легкого как крупноклеточном, так и мелкоклеточном, аденокарциноме легкого и т.д.

Выдающийся успех неклеточной иммунотерапии

Экспериментальную терапию меланомы провели в 2015 году с грандиозным успехом. Испытуемым был 39-й Президент США Джимми Картер, который, в почтенном возрасте узнав о смертельном диагнозе — четвертой стадии меланомы с отдаленными метастазами в головной мозг, — публично попрощался с народом, при этом тайно дав согласие на экспериментальное лечение пембролизумабом. На тот момент стандартом лечения онкологических заболеваний в развитых странах была химиотерапия препаратами, непосредственно влияющими на пролиферацию клеток. Такие лекарства высокотоксичны и имеют значительное количество побочных эффектов, поскольку оказывает влияние на все быстро делящиеся клетки. В связи с этим разрабатывалась таргетная терапия, которая постепенно вытесняла стандартную химиотерапию.

В результате контрольное МРТ-сканирование не выявило в ткани мозга Картера метастатических очагов меланомы [3].

Проблемы неклеточной иммунотерапии

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, несомненно, одно из наиболее прогрессивных и активно развивающихся направлений таргетной терапии рака. Однако в чем кроется причина избирательного действия препаратов антител на злокачественные новообразования?

Во-первых, исходя из того, что данный вид таргетной терапии находится на ранней стадии развития, далеко не все препараты испытаны на всех без исключения видах злокачественных опухолей, следовательно, недостаточно данных об их фармакодинамике и побочных эффектах.

Во-вторых, злокачественная опухоль способна «ускользать» от иммунологического надзора еще несколькими путями, в которых не задействованы иммунные чекпойнты:

Рисунок 6. Андреа Шитинджер, доцент кафедры иммунологии и патогенеза микроорганизмов, ассистент программы иммунологии в онкологическом центре Мемориал Слоан Кеттеринг

Изучением проблем неклеточной иммунотерапии также занимались ученые из Института изучения рака в Лондоне (Великобритания), в том числе и Андреа Шитинджер (рис. 6), доцент кафедры иммунологии и патогенеза микроорганизмов, ассистент программы иммунологии в онкологическом центре Мемориал Слоан Кеттеринг.

Тимоциты — незрелые клетки тимуса (вилочковой железы), предшественники «наивных» Т-лимфоцитов.

В заключение следует сказать, что как бы стремительно не развивалась онкология как наука, сложно что-либо прогнозировать в лечении онкологических заболеваний. Их исход практически во всем зависит от потенциала организма пациента, что, к сожалению, на данном этапе предсказать невозможно.

Источник

Кишечная микрофлора: третий нелишний в иммунотерапии рака

Автор

Редактор

В онкологии наступает эра иммунотерапии. У иммунной системы есть мощный потенциал для борьбы со злокачественными опухолями, и науке становится известно все больше способов его реализовать. Однако в противостоянии между иммунитетом и раком есть еще один игрок, с которым приходится считаться, — кишечная микрофлора. В то время как одни микроорганизмы «партизанят» против иммунопрепаратов, другие могут стать ценным источником новых терапевтических подходов.

Более полувека назад двое ученых — Льюис Томас и Фрэнк Макфарлейн Бёрнет — выдвинули гипотезу о роли иммунной системы в контроле развития новообразований [1–3]. Ее суть Бёрнет сформулировал следующим образом:

«У крупных долгоживущих животных, в частности, большинства теплокровных позвоночных, в соматических клетках происходят генетические изменения, и часть этих изменений представляет собой шаг на пути к злокачественности. Существует эволюционная необходимость в каком-либо механизме для устранения или инактивации таких потенциально опасных мутантных клеток, и этот механизм имеет иммунологический характер».

У гипотезы было немало противников, но в последние десятилетия она получила многочисленные подтверждения. Иммунитет защищает человека от рака, и в этих защитных механизмах принимают участие T- и B-лимфоциты, макрофаги и натуральные киллеры (NK-клетки).

T- и B-лимфоциты умеют распознавать мутантные белки раковых клеток, а γδ-Т-клетки (особая популяция T-лимфоцитов, у которых T-клеточный рецептор состоит из γ и δ субъединиц) и NK-клетки «выслеживают» лиганды своего поверхностного белка NKG2D [3].

Вопрос состоит в том, почему иммунитет не всегда справляется со своей функцией? Почему одни мутировавшие клетки ликвидируются, «не успев пикнуть», а другие успешно выживают и дают начало злокачественным опухолям?

В процессе развития иммунологической толерантности по отношению к опухолевым клеткам участвуют разные механизмы [4], [5]. Они не до конца изучены, и все же в последние десятилетия, во многом благодаря достижениям молекулярной биологии и молекулярной генетики, многое стало известно. Полученные знания легли в основу относительного нового направления в лечении онкологических заболеваний — иммунотерапии. Сегодня многие ученые и врачи-онкологи возлагают на нее большие надежды [6].

Существует несколько направлений современной иммунотерапии [7–9]. Для борьбы с раком используют моноклональные антитела [10], цитокины (интерфероны, интерлейкины), противораковые вакцины, онколитические вирусы, перепрограммированные T-клетки (здесь большие перспективы открывает технология редактирования генов CRISPR-Cas9 [11–14]) и даже микобактерии туберкулеза [15–17].

Контрольные точки и их ингибиторы

Важную роль в противоопухолевом иммунитете играет клеточно-опосредованный иммунный ответ. Опухолевые клетки производят антигены, которые могут быть переработаны и представлены примитивным (наивным) T-лимфоцитам антигенпредставляющими клетками (APC) в виде соединений с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). В результате наивный T-лимфоцит превращается в эффекторный и запускает цепочку событий, которая в конечном счете приводит к уничтожению опухолевой клетки (рис. 1) [6], [18].

Рисунок 1. Активация T-лимфоцита с участием MHC-I. Наибольшее значение в качестве антигенпрезентирующих клеток имеют специализированные именно на этом дендритные клетки (но также эту функцию могут выполнять и макрофаги и B-клетки). После представления опухолевого антигена наивный T-лимфоцит трансформируется в цитотоксический CD8+ и вызывает гибель опухолевой клетки за счет продукции перфоринов, фрагментинов и индукции апоптоза через Fas-лиганды.

Некоторые опухолевые клетки защищаются от иммунной агрессии еще на стадии этого первичного иммунного ответа. Так, мутационные изменения структуры человеческих лейкоцитарных антигенов (молекул на поверхности клеток, которые извлекают из цитоплазмы куски неправильных или чужеродных, например, вирусных, белков и привлекают ими к себе Т-киллеров) приводят к нарушению их функций и мешает процессу активации иммунных клеток [6], [19].

Помимо механизма распознавания и представления антигенов с участием MHC, в противоопухолевом клеточно-опосредованном иммунном ответе важную роль играют дополнительные мембранные корецепторы. Они обеспечивают положительную и отрицательную модуляции иммунного ответа. В онкологических процессах особое значение имеют два таких корецептора: цитотоксический T-лимфоцитарный антиген-4 (CTLA-4, также известный как CD152) и мембранный белок PD-1 (а также его лиганд PD-L1, или CD274). [6]

CTLA-4 — белок, который в основном экспрессируют CD4+ и CD8+ T-лимфоциты (но также его экспрессия обнаружена и в B-лимфоцитах). В экспериментах in vitro и in vivo доказано его ингибирующее воздействие на первичный иммунный ответ [20]. Для начала пролиферации T-лимфоцитов необходимо, чтобы молекула B7-1 (CD80) или B7-2 (CD86) на поверхности APC связалась с CD28 на Т-клетке. При этом происходит передача сигнала. CTLA-4 — гомолог CD28, обладающий более высокой афинностью по отношению к B7. Однако при связывании CTLA-4 с B7 передачи сигнала не происходит. От соотношения количества связей CD28:B7 и CTLA-4:B7 зависит, будет ли T-клетка находиться в состоянии активации или анергии (рис. 2). Кроме того, CTLA-4, по-видимому, оказывает прямое ингибирующее влияние на иммунный синапс TCR, ингибирует CD28 и его сигнальный путь, а также повышает подвижность T-клеток, что снижает их способность к взаимодействию с APC [21].

Рисунок 2. CTLA-4-опосредованное ингибирование T-клеток. а — Благодаря связыванию MHC:TCR и CD28:B7 T-лимфоциты продуцируют интерлейкин-2 (ИЛ-2), активируется их пролиферация, повышается выживаемость. б — CTLA-4 конкурирует с CD28 за связывание с B7. Клетка получает негативный сигнал, снижается продукция ИЛ-2, ингибируется пролиферация Т-лимфоцитов и их выживаемость.

В норме в иммунной системе работает обратная связь. Поначалу молекулы CTLA-4 находятся в везикулах внутри клетки в неактивном состоянии. Сигналом к выходу на поверхность служит возникновение связей MHC:TCR и CD28:B7. Кроме того, CTLA-4 содержатся на поверхности регуляторных Т-клеток (Tregs) (рис. 3) [21].

Рисунок 3. CTLA-4-опосредованное ингибирование T-клеток с участием Tregs. Согласно гипотезе, CTLA-4 на поверхности Tregs вступают в связь с B7 на поверхности APC. В итоге CD28 на поверхности T-лимфоцитов не могут вступить в связь с B7, что нарушает активацию клеток.

PD-1 представляет собой мембранный белок семейства костимуляторных рецепторов B7/CD28. Он имеет два лиганда: PD-L1 и PD-L2 (лиганды запрограммированной смерти 1 и 2), которые находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток. Как и в случае с CTLA-4, связь PD-1 с лигандом приводит к подавлению пролиферации T-клеток, снижению выживаемости и производства цитокинов. Обычно PD-1 активируется при «истощении» эффекторных T-лимфоцитов, получивших слишком большую стимуляцию, либо при отсутствии поддержки со стороны CD4+ T-лимфоцитов. Как правило, такая ситуация характерна для хронических инфекций и онкологических заболеваний [21].

Контрольные точки важны для сохранения гомеостаза и предотвращения излишней активации иммунных клеток. По сути, они защищают организм от тяжелых аутоиммунных реакций и саморазрушения. Можно немного перефразировать: иммунная система использует контрольные точки для того, чтобы сдерживать себя, не атаковать нормальные, «родные» ткани. Однако при онкологических заболеваниях излишняя толерантность иммунитета начинает мешать.

Рисунок 4. Механизм действия ингибиторов CTLA-4 и B7-1/B7-2.

Рисунок 5. Механизм действия ингибиторов PD-1 и PD-L1.

По природе ингибиторы контрольных точек являются человеческими моноклональными антителами. Одновременно их можно отнести к группе таргетных препаратов, так как они прицельно связываются с определенными молекулами-мишенями.

Ингибиторы контрольных точек показали высокую эффективность у многих онкологических пациентов, но не обошлось и без проблем. Главная из них состоит в том, что не все пациенты одинаково хорошо отвечают на лечение.

Полезные бактерии, вредные бактерии

Считается, что резистентность к иммунотерапии при онкологических заболеваниях возникает главным образом из-за слабой инфильтрации опухолевой ткани иммунными клетками и иммуносупрессивных эффектов микроокружения опухоли [23], [24]. На иммунный ответ оказывают влияние в том числе и микроорганизмы, населяющие кишечник [25].

Накоплено немало данных, подтверждающих влияние кишечной микрофлоры на обменные процессы и иммунные реакции. Так, известно, что нарушение взаимодействия между хозяином и микробиотой связано с такими патологиями, как сахарный диабет, цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника, колоректальный рак [25], [26].

Состав кишечной микрофлоры влияет на эффективность химиотерапии. Так, циклофосфамид (химиопрепарат из группы алкилирующих агентов) изменяет состав микрофлоры тонкого кишечника, заставляет отдельные грамположительные бактерии мигрировать во вторичные лимфоидные органы и стимулировать пролиферацию «патогенных» T-хелперов (pT_h17), которые играют важную роль в развитии аутоиммунных процессов [27]. Это усиливает иммунную реакцию на опухолевую ткань. Когда подопытным животным вводили антибактериальные препараты (в частности, ванкомицин), уничтожающие грамположительных бактерий, реакции, связанные с pT_h17, ослабевали, и эффективность циклофосфамида снижалась [28].

У животных, которые получают антибиотики или искусственно лишены кишечной микробиоты, развивается резистентность к препаратам платины: снижается цитотоксичность, образование активных форм кислорода [29]. Состав кишечной микрофлоры оказывает влияние на фармакологические эффекты таких препаратов, как 5-фторурацил, иринотекан, оксалиплатин, гемцитабин, метотрексат [30].

Модуляция ответа на химиопрепараты и иммунопрепараты микробиотой кишечника сводится к одному из трех клинических эффектов:

Представители микрофлоры используют разные механизмы ответа на препараты. Известные на данный момент объединяет аббревиатура TIMER (табл. 1) [30].

Свежие данные

Начало 2018 года ознаменовалось сразу тремя научными работами, посвященными влиянию микрофлоры кишечника на эффективность ингибиторов контрольных точек.

Работа Виары Мэтсон с соавторами посвящена метастатической меланоме. Ученые отобрали 42 пациента, страдавших этим заболеванием, и провели анализ их стула тремя различными методами. В дальнейшем бóльшая часть пациентов (38 человек) получала блокаторы PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб), а четверо — блокатор CTLA-4 (ипилимумаб) [31].

Оказалось, что в составе кишечной микрофлоры пациентов, которые хорошо отвечали на терапию ингибиторами контрольных точек, было повышено количество восьми видов бактерий: Enterococcus faecium, Collinsella aerofaciens, Bifidobacterium adolescentis, Klebsiella pneumoniae, Veillonella parvula, Parabacteroides merdae, Lactobacillus sp. и Bifidobacterium longum. В кишечной микробиоте испытуемых, не ответивших на терапию, были многочисленны два микроорганизма: Ruminococcus obeum и Roseburia intestinalis.

Затем представителей кишечной микрофлоры пациентов с помощью метода трансплантации фекальной микробиоты (fecal microbiota transplantation, FMT) пересадили в кишечник стерильных (безмикробных) мышей [32]. Спустя некоторое время животным имплантировали клетки меланомы. Опухоли в теле мышей, которым пересадили бактерий от людей, ответивших на иммунотерапию, в целом росли медленнее. У них оказались более эффективны блокаторы PD-1 [31], [33].

Ванчесваран Гопалакришнан с коллегами также изучил микрофлору пациентов, страдающих распространенной меланомой, причем, не только в кишечнике, но и в полости рта [34]. Участники исследования получали лечение ингибиторами PD-1. Наилучший ответ наблюдался среди людей, у которых в стуле преобладали микроорганизмы рода Faecalibacterium. Преобладание группы Bacteroidales, напротив, оказалось связано с более низкой активностью препаратов. Ученые не обнаружили корреляции между составом микрофлоры полости рта и ответом пациентов на иммунотерапию.

Затем провели фекотрансплантацию микрофлоры пациентов стерильным мышам, после чего животным имплантировали опухолевые клетки и начали вводить блокаторы PD-1 (рис. 6). У мышей, получивших микробиоту людей, хорошо ответивших на терапию, отмечалось более существенное сокращение роста опухолей. В их стуле также преобладали бактерии рода Faecalibacterium [33], [34].

Рисунок 6. Эксперимент с трансплантацией фекальной микробиоты мышам от пациентов, по-разному ответивших на лечение блокаторами PD-1.

Работа Бертрана Роути с соавторами посвящена взаимосвязи состава кишечной микрофлоры и эффективности блокаторов PD-1 при немелкоклеточном раке легких, карциноме почек и уротелиальной карциноме [35]. Исследователи отметили, что прием антибактериальных препаратов для лечения инфекции во время онкологического заболевания ухудшает ответ на введение ингибиторов контрольных точек. Причем, в стуле у людей, хорошо отвечавших на терапию, авторы обнаружили повышенное количество микроорганизмов Akkermansia muciniphila.

Кишечную микрофлору пациентов при помощи FMT перенесли в кишечник стерильных мышей, затем имплантировали животным опухолевые клетки (рис. 7). Как и в экспериментах Мэтсон и Гопалакришнана, животные, получившие «благополучную» микрофлору, демонстрировали более выраженный ответ на лечение блокаторами PD-1 [33], [35].

Рисунок 7. FMT и имплантация опухолевых клеток в тело лабораторных мышей. Слева — пациент, не ответивший на лечение блокаторами PD-1. Справа — пациент, хорошо ответивший на иммунотерапию.

Проблемы

Авторы всех трех исследований сходятся на том, что кишечная микрофлора — важный фактор, влияющий на эффективность ингибиторов контрольных точек, и с ним однозначно нужно считаться. Тем не менее результаты расходятся: в качестве предикторов названы разные группы микроорганизмов. Возможно, это зависит от типа злокачественной опухоли или индивидуальных особенностей пациентов. Вероятно, в этом загадочном треугольнике — микрофлора—хозяин—иммунопрепарат — существуют общие механизмы и закономерности, но ученым они пока неизвестны. Главная проблема состоит в том, что знания в этой сфере пока немногочисленны и фрагментарны [33].

Перспективы

Есть надежда, что дальнейшее изучение влияния микрофлоры на эффективность противоопухолевых препаратов поможет решить две проблемы:

Эти подходы могут открыть новые возможности для персонализированной терапии онкологических заболеваний.

В других сферах медицины с помощью FMT уже достигнуты определенные успехи. В частности, в лечении рецидивирующей инфекции Clostridium difficile (CDI) [32]. Это одна из ведущих причин диареи, вызванной антибактериальными препаратами. В последнее время отмечается тревожный рост заболеваемости в Европе, Америке и Азии. «Трансплантация кала» от здоровых доноров помогла добиться выраженного клинического ответа у 90% пациентов (рис. 8) [36].

Рисунок 8. Схема FMT-терапии при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile.

Но FMT — неспецифический метод. Дальнейшее изучение запутанных взаимосвязей в системе «хозяин—микроорганизм» может привести к появлению более «прицельных» подходов к лечению онкологических и других заболеваний. И в этом смысле кишечная микрофлора — самый настоящий «остров сокровищ». Вопрос в том, кому и как скоро удастся раскопать очередной клад [33].

Источник