Ингибиторы кальциневрина что это
Эффективность и безопасность применения топических ингибиторов кальциневрина в педиатрии
Кутасевич Янина Францевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом дерматологии, инфекционных и паразитарных заболеваний кожи Института дерматологии и венерологии Национальной академии медицинских наук Украины
Уманец Татьяна Рудольфовна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения проблем аллергии и иммунореабилитации детей ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии» Национальной академии медицинских наук Украины», главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Детская аллергология»
Актуальность проблемы
Атопический дерматит — хронический воспалительный дерматоз, распространенность которого среди детей раннего и школьного возраста составляет 7–21% (Larsen F.S. et al., 1986; Williams H. et al., 1999; Laughter D. et al., 2000). Наиболее высокие показатели его распространенности регистрируют в индустриально развитых странах, наиболее высокие темпы роста показателя в течение последних трех десятилетий отмечают в развивающихся странах (Fleming S. et al., 2001). В Украине, по данным Государственного комитета статистики Украины, в 2013 г. распространенность атопического дерматита среди детского населения составила 0,88%, что может косвенно свидетельствовать о гиподиагностике заболевания.
Нередко атопический дерматит регистрируют в семьях с анамнезом атопических заболеваний — атопического дерматита, бронхиальной астмы и/или аллергического риноконъюнктивита (Ring J. et al. (Eds), 2006). В 80% случаев заболевание манифестирует в возрасте до 5 лет (Rudikoff D., Lebwohl M., 1998). Атопический дерматит — наиболее часто выявляемое хроническое воспалительное заболевание кожи в детском возрасте (Eichenfield L.F., Totri C., 2014).
Характерные клинические проявления данного дерматоза — интенсивный зуд и сухость кожи (ксероз), сопровождающиеся такими кожными симптомами, как эритема, экскориации и папулезная сыпь. В своей классической форме атопический дерматит наиболее часто поражает кожу лица, а также сгибательные поверхности верхних и нижних конечностей. Отмечается также эритродермия, требующая проведения дифференциальной диагностики (Fölster-Holst R., 2014).
Дети с атопическим дерматитом проявляют особо повышенную чувствительность ко многим факторам, в том числе пищевым продуктам, пыли, парфюмированным средствам гигиены и другим ирритантам, вследствие нарушенных барьерных функций кожи и патологического кожного иммунного ответа (Kiken D.A., Silverberg N.B., 2006). Течение болезни, как правило, хроническое с частыми обострениями. У части детей кожные поражения носят хронический, персистирующий характер с периодическими обострениями. У некоторых детей поражения кожных покровов в периоды между обострениями могут отсутствовать. Дети с атопическим дерматитом подвержены развитию бактериальной суперинфекции, импетиго и генерализованной вирусной инфекции (Kiken D.A., Silverberg N.B., 2006).
Наличие атопического дерматита у ребенка оказывает глубокое воздействие на социальные, психоэмоциональные и финансовые аспекты семьи (Su J.C. et al., 1997). К симптомам зуда и общего недомогания, ассоциирующимся с атопическим дерматитом, в дальнейшем могут присоединиться расстройства психоэмоциональной сферы — диссомния, повышенная утомляемость, лабильность настроения. Ощущение неловкости, боязнь комментариев дразнящих сверстников часто способствует развитию социальной изоляции детей, депрессии и пропуску школьных занятий (Lewis-Jones S., 2006).
Этиологический фактор заболевания неизвестен. Полагают, что развитие атопического дерматита является результатом сложного взаимодействия генетической предрасположенности, нарушения барьерных функций кожи и воздействия внешних триггерных факторов. Воспаление при данной патологии носит двухфазный характер: инициальная фаза Т-хелперов-2 предшествует хронической фазе, в которой доминируют Т-хелперы-0 и Т- хелперы-1. Т-хелпер-2-цитокины (интерлейкин-4, интерлейкин-5 и интерлейкин-13) доминируют в острой фазе кожных поражений, в хронической фазе отмечается повышение уровней интерферона-γ, интерлейкина-12, интерлейкина-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (Grewe M. et al., 1995; Taha R.A. et al., 1998; Bieber T., 2010).
Лечение пациентов с атопическим дерматитом
Лечение пациентов с атопическим дерматитом зависит от распространенности, тяжести и хронизации симптомов заболевания. Обучение пациента и членов его семьи является важным аспектом терапии при данной патологии. Исключение возможных внешних триггеров и систематическое применение смягчающих средств (эмолентов) — краеугольный камень эффективных терапевтических подходов. Вместе с тем многие пациенты нуждаются в применении эффективной фармакотерапии. В большинстве случаев лечение атопического дерматита начинают с топических (наружных) средств. У тяжелых больных, не отвечающих на применение топической терапии, возможно проведение фототерапии и системной иммуносупрессивной терапии (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).
Отметим, что при лечении атопического дерматита у детей следует учитывать высокий коэффициент соотношения площади поверхности тела к массе тела, что способствует повышенной абсорбции применяемых топических препаратов. Для педиатрической практики проблемой является также широкое применение препаратов «off label» — не одобренных официально к применению у детей для лечения атопического дерматита. Указанные моменты требуют проведения интенсивной информационно-образовательной работы как с врачами-педиатрами, так и с родителями (Fölster-Holst R., 2014).
Последние достижения медицинской науки в понимании этиологии и патогенеза атопического дерматита — в частности роли генетически детерминированной кожной барьерной дисфункции и бактериальной инфекции в развитии рецидивов болезни — способствовало пересмотру и усовершенствованию терапевтических подходов к лечению при данной патологии. Топические противовоспалительные препараты (глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина) в сочетании со смягчающими наружными средствами остаются основой терапии у детей с атопическим дерматитом. Кроме того, родители нуждаются в четких рекомендациях относительно того, как и когда применять указанные средства, а также в информационной поддержке относительно безосновательности опасений по поводу отдаленных последствий проводимой терапии (Eichenfield L.F., Totri C., 2014).
Глюкокортикоиды
В течение последних 50 лет топические глюкокортикоиды различной силы воздействия рассматривают в качестве терапии первой линии местного противовоспалительного лечения при данном дерматозе. Топические глюкокортикоиды представлены различными фармацевтическими формами — мазями, кремами, гелями, лосьонами, пенками, трансдермальными пластырями. Продолжительное применение данных препаратов ограничено риском развития местных побочных реакций (атрофии кожных покровов и телеангиэктазии), системных побочных реакций (подавления гипоталамо-гипофизарно-корковых механизмов и развития катаракты) и снижения эффективности лечения (развития тахифилаксии). Опасения в отношении указанных побочных реакций способствовали формированию у родителей так называемой стероидной фобии (Charman C.R. et al., 2000).
Топические глюкокортикоиды классифицируют по силе воздействия, что следует учитывать при их назначении. Применение мощных и очень мощных глюкокортикоидов (III и IV групп) с большей вероятностью способствует подавлению функции коры надпочечников в сравнении с препаратами I группы (мягкого воздействия) и II группы (умеренного воздействия). Однако их системный эффект достаточно быстро снижается вследствие более эффективного восстановления барьерных функций кожи (Darsow U. et al., 2013).
Для лечения тяжелых форм атопического дерматита рекомендуют применение препаратов II и III групп.
Зуд является ключевым симптомом в оценке ответа больных на терапию, до исчезновения зуда снижать интенсивность терапии не рекомендуют. Тактика снижения интенсивности терапии предусматривает переход на применение глюкокортикоидов меньшей интенсивности в ежедневном режиме либо применение препарата прежней силы со снижением частоты аппликаций (интермиттирующий режим) (Darsow U. et al., 2013).
Одними из наиболее успешно зарекомендовавших себя в клинической практике топических глюкокортикоидов мягкой силы воздействия является линейка препаратов — Локоид ® крем/мазь, Локоид Липокрем и Локоид Крело эмульсия накожная («Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды). Все формы линейки топических глюкокортикоидов содержат 0,1% гидрокортизона бутират — 1 мг/г — и оказывают быстронаступающее противовоспалительное, противоотечное, противозудное действие. Применение препарата в рекомендуемых дозах не вызывает подавления гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. После аппликации происходит накопление активного вещества в эпидермисе, в основном в зернистом слое. Лекарственная форма Локоид Липокрем отличается высоким содержанием липидов, которые способствуют восстановлению физиологической барьерной функции кожи. Лекарственную форму Локоид Крело (эмульсия накожная) целесообразно применять на мокнущие участки воспаления, кроме того, данная форма является оптимальным выбором при поражении участков кожи с обильным волосяным покровом (например волосистой части кожи головы).
Немногие топические глюкокортикоиды имеют доказательную базу безопасного и эффективного применения в педиатрической практике у детей в возрасте ≥3 мес. Вместе с тем, данные клинических исследований подтверждают высокую эффективность применения 0,1% гидрокортизона бутирата в форме липокрема у детей в возрасте от 3 мес до 18 лет со стабильной формой атопического дерматита в сравнении с плацебо. У детей с поражением, по меньшей мере, 10% поверхности тела липокрем с гидрокортизона бутиратом применяли 2 раза в день в течение 1 мес, значительное клиническое улучшение подтверждено различием в степени интенсивности зуда, а также индексами PGE и EASI. В ходе лечения не выявлено сколько-нибудь значимых побочных реакций и тяжелых осложнений (Abramovits W., Oquendo M., 2010).
Топические ингибиторы кальциневрина
В последние годы в терапии при атопическом дерматите стало возможным применение препаратов группы топических иммуносупрессоров — ингибиторов кальциневрина — такролимуса и пимекролимуса. Такролимус представлен в форме 0,03% и 0,1% мази, пимекролимус — в форме 1% крема.
Применение топических иммуносупрессоров в лечении атопического дерматита у детей является важной инновацией, значительно усиливающей терапевтический арсенал в борьбе с данным заболеванием.
Оба указанных препарата глубоко изучены во многочисленных клинических исследованиях. Клинические исследования по изучению такролимуса или пимекролимуса в сравнении с плацебо, топическими глюкокортикоидами, а также прямые исследования подтвердили эффективность и безопасность их применения в непрерывных краткосрочных курсах терапии и прерывистых курсах лечения продолжительностью до 4 лет. Долгосрочная безопасность применения препаратов данной группы не установлена, поскольку период их клинического использования не превышает 10 лет (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).
В обзоре представлен анализ существующей научной доказательной базы данных относительно эффективности и безопасности применения ингибиторов кальциневрина в педиатрической практике при лечении атопического дерматита.
Механизм действия ингибиторов кальциневрина
Ингибиторы кальциневрина являются производными аскомицина макролактама. Такролимус — продукт жизнедеятельности бактерий Streptomyces tsukabaensis, пимекролимус — химически модифицированный аскомицин, являющийся результатом жизнедеятельности родственной группы бактерий Streptomyces hygroscopicus.
Эффективность применения топических форм ингибиторов кальциневрина
В метаанализе с включением 8 рандомизированных контролируемых клинических исследований представлен обзор эффективности применения топической формы такролимуса в терапии атопического дерматита у 1781 ребенка в возрасте 2–17 лет. Улучшение состояния здоровья в сравнении с исходными данными, оцениваемыми в соответствии со шкалой «Индекс оценки тяжести и площади поражения экземой» (Eczema Area and Severity Index — EASI), значительно более выражено в группах больных, леченных такролимусом, в сравнении с группами контроля, в том числе группами плацебо (р 2 лет, в последние годы проводятся исследования по изучению клинической эффективности и переносимости ее применения у детей более раннего возраста. В частности, проведено двухнедельное исследование фармакокинетического профиля 0,03% мази такролимуса у 53 детей в возрасте от 3 до 24 мес с применением 1–2 раза в сутки. Результаты исследования продемонстрировали минимальное системное воздействие такролимуса и после первого, и после последнего нанесения. За краткий период наблюдения у большинства пациентов отмечено значительное улучшение состояния кожных покровов, при этом серьезных побочных реакций или клинически значимых отклонений лабораторных показателей не наблюдали (Reitamo S. et al., 2009).
Наиболее убедительные данные об эффективности и безопасности клинического применения мази такролимуса у детей раннего возраста получены в ходе недавнего многоцентрового некомпаративного исследования II фазы продолжительностью 24 мес, в рамках продолжения международного исследования фармакокинетики такролимуса при его наружном применении, проводившегося в Канаде, Финляндии, Ирландии, Латвии и Великобритании (Mandelin J.M. et al., 2012). Пациентам с острым кожным процессом, ассоциированным с атопическим дерматитом, 0,03% мазь такролимуса наносили на все очаги поражения до полного их очищения. Мазь применяли 2 раза в сутки (каждые 12 ч) в течение не более 3 нед, после чего терапию продолжали по схеме 1 раз в сутки до достижения полного очищения кожи. В случае обострения или ухудшения клинического течения дерматоза возобновляли аппликации в режиме 2 раза в сутки, при этом наблюдали улучшение всех без исключения показателей врачебной оценки индивидуальных симптомов — по индексу PGE у 63,3% пациентов терапевтический эффект расценен как «полное очищение кожи»/«очень выраженный эффект»; 85,7% родителей/опекунов расценили динамику клинических симптомов как «намного лучше». Применение 0,03% мази такролимуса в течение 2 лет ассоциировалось со значительным клиническим улучшением у детей в возрасте ® Липокрем и Локобейз ® Рипеа («Астеллас Фарма Юроп Б.В.»), топических глюкокортикоидсодержащих препаратов — Локоид ® крем/мазь, Локоид Липокрем и Локоид Крело эмульсия накожная — и 0,03% мази Протопик. Рациональное сочетание указанных средств в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания является гарантией эффективного лечения и стабилизации состояния ребенка с атопическим дерматитом.
Список использованной литературы
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работниковПротопик
Средства от атопического дерматита
Атопический дерматит (АД) у детей является одним из наиболее распространенных заболеваний детей раннего возраста. Данное заболевание представляет собой аллергическое воспаление кожи, которое характеризуется зудом, а также частыми рецидивами и возрастными особенностями сыпи на коже. Как правило, дерматит появляется в раннем возрасте, при отсутствии лечения продолжает свое прогрессирование в более старшем возрасте, что значительно ухудшает качество жизни пациентов и их родных.
Распространенность атопического дерматита у детей
Исследования показывают значительный рост распространенности атопического дерматита у детей в РФ.
Также комитетом экспертов по астме и аллергии Европейского бюро ВОЗ была разработана и утверждена еще одна программа – GA2LEN. GA2LEN ( Global Allergy and Asthma European Network ) исследовало частоту встречаемости аллергической патологии среди подростков в возрасте от 15 до 18 лет. Согласно исследованию, наличие симптомов АД встречалось у 33 % подростков, распространенность АД по данным анкет – у 10%, подтвержденный диагноз – у 7% детей подросткового периода. У девочек в 1,5 раза больше, чем у мальчиков.
Причины и симптомы атопического дерматита у детей
Лечение атопического дерматита у детей
В данной статье мы уделим большое внимание именно лечению данного недуга, а также расскажем об основных особенностях применения лекарственных средств у малышей с атопическим дерматитом.
Основой лечения является наружная терапия с использованием различных лекарственных средств. Целью наружной (местной) терапии является полное устранение воспалительных изменений, зуда, а также восстановление водно-липидного слоя кожи. В качестве таких средств используются местные глюкокортикостероиды (гормоны), ингибиторы кальциневрина, эмоленты. Особое внимание уделим эмолентам. Эмоленты представляют собой средства лечебной косметики, которые ухаживают за кожей и предотвращают сухость кожи. В ряде случаев назначается и системная терапия. Под системной терапией подразумевается использование средств, которые применяют внутрь. Наиболее часто в качестве системной терапии используют антигистаминные средства.
Ниже рассмотрим наиболее распространенные средства для лечения АД у детей.
Целью местной терапии атопического дерматита является полное устранение воспалительных изменений и зуда.
Гормоны
В качестве гормонов используют местные глюкокортикостероиды (МГК). Они являются наиболее сильными препаратами в начале заболевания, что позволяет в кратчайшие сроки добиться устранения симптомов данного заболевания. Длительность использования данных препаратов не должна превышать двух недель. По возможности, использование МГК должно быть коротким.
Что должны помнить родители при использовании данных средств:
Местные гормоны существуют различных классов, что зависит от силы их действия. Наиболее распространенными МГК являются: целестодерм, элоком, локоид, дермовейт, кутивейт.
Ингибиторы кальциневрина (ИК)
Особенностью данных средств является отсутствие осложнений, свойственных гормонам. Они могут использоваться вместе с гормонами. После устранения симптомов, МГК можно заменить на ИК, что позволит избежать развития осложнений. Наиболее распространены два лекарства из этой группы: пимекролимус и такролимус. Пимекролимус используется при легкой степени тяжести заболевания, тогда как такролимус используется в тяжелых случаях.
Эмоленты
Как было сказано выше, эмоленты представляют собой средства, которые позволяют восстановить водно-липидный слой кожи. Тем самым они устраняют сухость и способствуют снижению зуда кожи. Используются как при обострении, так и в стадии ремиссии. Как правило, препараты используют несколько раз в сутки – утром и вечером. При отсутствии эффекта, возможно применение до 4-6 раз в день, иногда до 10 раз в сутки. Возможность более частого использования данных препаратов объясняется минимальностью побочных эффектов.
Эмоленты представляют собой средства, которые позволяют восстановить водно-липидный слой кожи.
Эмоленты выпускаются в виде лосьонов, термальной воды, кремов и мазей. Использование той или иной лекарственной формы зависит от стадии болезни. При остром процессе, если есть мокнутие, используют подсушивающие средства (термальная вода, лосьоны). Если нет мокнутия, то возможно использование масел для ванны. После купания нужно нанести крем-эмолент. Даже когда заболевание отступает, очень важно продолжать наносить эмоленты на кожу после купания. Если перестать следить за кожей, то заболевание может обостриться снова.
Ниже перечислим основные средства лечебной косметики, рекомендованные союзом педиатров России:
Помимо местного лечения, используются также и иные средства. Предпочтение отдается антигистаминным препаратам. Среди них используют: цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, лоратадин, фексофенадин, рупатадин, эбастин.
Атопический дерматит является заболеванием, которое хорошо поддается лечению. В связи со значительным ростом данной патологии, у родителей должна быть повышенная настороженность в плане развития данного недуга у ребенка. Очень важно придерживаться рекомендаций лечащего врача, соблюдать диету и режим, использовать только те препараты, которые имеют доказательный характер. Не занимайтесь самолечением с применением народных средств, при возникновении симптомов заболевания обращайтесь к педиатру.
Ингибиторы кальциневрина что это
ФГОУ Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства РФ, Москва
ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия, 117997
ООО «Клиники Чайка», 123317, Москва, Российская Федерация
Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, 117997, Российская Федерация
Поддерживающая терапия при атопическом дерматите у взрослых и детей
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2017;16(4): 14-20
Матушевская Е. В., Коцарева О. Д., Матушевская Ю. И., Свирщевская Е. В. Поддерживающая терапия при атопическом дерматите у взрослых и детей. Клиническая дерматология и венерология. 2017;16(4):14-20.
Matushevskaia E V, Kotsareva O D, Matushevskaia Iu I, Svirshchevskaia E V. Supportive therapy for atopic dermatitis in children and adults. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2017;16(4):14-20.
https://doi.org/10.17116/klinderma201716414-20
ФГОУ Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства РФ, Москва
В обзоре приведены данные зарубежных и отечественных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности топических ингибиторов кальциневрина (ТИК) в лечении атопического дерматита. Представлены основные механизмы действия ТИК и их влияние на барьерные функции кожи. Показаны преимущества одного из препаратов группы ТИК — такролимуса по эффективности, безопасности и возможности включения в поддерживающую терапию по сравнению с другими наружными противовоспалительными лекарственными средствами. Гидрофильная лекарственная форма и фармакоэкономический показатель, повышающие комплаентность лечению, позволяют рассматривать новый препарат как оптимальное топическое средство для лечения среднетяжелых и тяжелых форм атопического дерматита.
ФГОУ Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства РФ, Москва
ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия, 117997
ООО «Клиники Чайка», 123317, Москва, Российская Федерация
Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, 117997, Российская Федерация
В последнее время дерматологи выделяют ряд отличающихся по патогенезу и клиническим проявлениям заболеваний кожи, при которых объединяющим признаком служит принципиальное участие клеток иммунной системы в патогенезе. Атопический дерматит (АтД) — один из воспалительных дерматозов, для лечения которого более 60 лет применяют топические глюкокортикостероиды (ТГКС), оказывающие противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие. В настоящее время ТГКС по-прежнему остаются препаратами «первой линии» терапии АтД. Но в связи с тем, что АтД характеризуется хроническим рецидивирующим течением, а при длительном применении ТГКС могут вызывать ряд побочных действий, актуальным было создание новых эффективных, но более безопасных средств для местной длительной поддерживающей терапии АтД.
Результаты многочисленных клинических исследований, в ходе которых доказана высокая эффективность и безопасный профиль действия, позволяют рекомендовать для терапии таких заболеваний топические ингибиторы кальциневрина (ТИК).
Основная область применения ТИК в дерматологии — это наружное лечение АтД.
АтД является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи, сопровождающимся зудом. Наиболее часто встречается у детей. АтД часто ассоциирован с повышением сывороточного IgE и наличием в клиническом или семейном анамнезе гиперчувствительности I типа, аллергического ринита и астмы. В патогенезе АтД выявлена роль генетических факторов и влияния окружающей среды.
Механизмы действия препаратов
Препараты групп ТГКС и ТИК различаются по механизмам действия. Несомненно, что стероидные средства более мощные, чем ингибиторы кальциневрина. Основным противовоспалительным действием ТИК считается специфичное связывание с цитозольным рецептором макрофилином-12 Т-лимфоцитов и подавление действия кальцийзависимой фосфатазы кальциневрина в Т-лимфоцитах. ТГКС не только подавляют активацию Т-лимфоцитов, но и оказывают прямое действие на все другие типы клеток (тканевые макрофаги, кератиноциты, фибробласты), что снижает выброс аларминов и приток новых клеток в место воспаления. Поскольку в воспалении определяющим является суммарное количество активированных клеток, то их одновременное подавление на стадии обострения является предпочтительным. Однако, с учетом побочных эффектов такого тотального действия ТГКС, использование ТИК совместно с ТГКС на участках, склонных к атрофии (лицо, аногенитальная область, складки кожи), значительно улучшает профиль безопасности топической терапии.
В настоящий момент имеются ограниченные данные, показывающие, что ингибиторы кальциневрина не только подавляют активацию Т-лимфоцитов, но и оказывают влияние на кератиноциты. Кальций является триггером переключения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, в котором принимает непосредственное участие кальций/кальмодулинзависимая фосфатаза. Показано, что обработка кератиноцитов мыши циклоспорином, А подавляла экспрессию дифференцировочных маркеров [9]. Соответственно, основное действие ТИК при терапии АтД может быть связано больше с репарацией кожного барьера, чем с действием на Т-лимфоциты.
Результаты клинических исследований в значительной мере подтверждают данное предположение. Так, сравнение противовоспалительного эффекта ТИК и ТГКС на иммунные клетки проведено J. Jensen и соавт. [10]. Больных лечили бетаметазона дипропионатом или пимекролимусом, после лечения проводили биопсию в поврежденном и здоровом участках, выделяли РНК и проводили анализ экспрессии различных генов. Терапия ТГКС приводила к значительному снижению мРНК генов, кодирующих воспалительные цитокины, хемокины, сериновые протеазы, маркеры активации дендритных клеток, Т-клеток, ферментов, участвующих в синтезе липидов, богатых пролином белков, участвующих в связывании церамида. В отличие от ТГКС, пимекролимус почти не снижал экспрессию этих генов. С другой стороны, ТГКС и пимекролимус восстанавливали экспрессию филаггрина и лорикрина, участвующих в формировании верхнего слоя эпидермиса.
Основной курс терапии, основанный на использовании увлажняющих кремов, ТГКС или ТИК, приводит к репарации кожного барьера, что в свою очередь повышает резистентность к патогенам, снижает обсемененность кожи стафилококком, защищает от нормальной флоры кожи. В ряде исследований [11—13] показано, что снижение экспрессии факторов, манифестирующих повреждение кожного барьера в процессе воспалительной реакции, в ответ на терапию ТГКС и ТИК приводит к разрыву обратной связи между барьером и иммунной системой, что ведет к постепенной репарации кожи и восстановлению ее естественной бактерицидности.
Комбинированное применение топических глюкокортикостероидов и ингибиторов кальциневрина
Клинические рекомендации рассматривают возможные варианты комбинированного применения ТГКС и ТИК как последовательно, так и сочетанно для наружной терапии АтД [14].
Имеется ряд сравнительных испытаний по эффективности комбинации ТИК и ТГКС, в которых препараты использовались последовательно или параллельно. В исследовании T. Nakahara и соавт. [15] применение в течение 4 нед топического бетаметазона пропионата, а затем такролимуса давало лучший результат в виде регресса лихенизаций и хронических папулезных элементов при АтД, чем ТГКС и смягчающая терапия. Одновременное использование 0,1% мази такролимуса с мазью дексаметазона давали лучший эффект по сравнению с монотерапией такролимусом или при сочетании 0,1% крема клокортолона и 0,1% мази такролимуса [16, 17]. С другой стороны, J. Spergel и соавт. [18] провели 2-недельное исследование сравнительной эффективности терапии 0,05% кремом флутиказона пропионата в сочетании с пимекролимусом и только ТГКС при обострениях АтД. Авторы не выявили преимуществ дополнительного введения пимекролимуса в схему лечения, что может быть связано с использованием короткого курса терапии и менее эффективного, чем такролимус, препарата.
Влияние на барьерные функции кожи
Анализ влияния ТГКС и ТИК на барьерные и иммунные функции кожи важен для понимания возможных побочных эффектов такой терапии. Часто такой анализ проводится на коже здоровых добровольцев с использованием метода «двух рук» (right-left), когда на предплечье или локтевую зону одной руки наносится изучаемый препарат, а на вторую — препарат сравнения или плацебо. Так, нанесение на кожу одной руки добровольцев 0,1% крема бетаметазона валерата в течение 4 нед снижало барьерные функции кожи, уровень нормальных метаболитов кератиноцитов — пирролидон-5-карбоновой и трансуроканиновой кислот [19]. На другую руку наносили 0,1% мазь такролимуса. Такролимус не вызывал снижения метаболизма и несколько усиливал гидратацию кожи. Оба препарата снижали рН кожи и усиливали трипсиноподобную активность ферментов эпидермиса [19].
В исследовании A. Jiráková и соавт. [20] новым методом отражательной конфокальной микроскопии на 45 больных АтД показано, что в результате применения топического такролимуса 2 раза в день в течение 3 мес структура кожи сохранялась на уровне нормы. Эффект пимекролимуса на барьерные функции кожи больных АтД сравнивали также с эффектом триамцинолона ацетонида в исследовании J. Jensen и соавт. [21]. Рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное методом «двух рук», включило 15 больных АтД с похожей локализацией зон поражения в локтевой зоне. Авторы оценивали на 1-й, 8-й и 22-й дни терапии индекс тяжести АтД EASI, гидратацию кожи, трансэпидермальную потерю воды, а также морфологическое состояние эпидермиса (структура ламеллярных отростков и липидных слоев, что было сделано методом «punch» биопсии кожи). Триамцинолона ацетонид эффективнее снижал ЕASI, чем пимекролимус. Пимекролимус повышал гидратацию кожи. Методом трансмиссионной электронной микроскопии показано, что в зоне поражения кожи при АтД наблюдается значительное снижение числа ламеллярных тел. Использование ТИК восстанавливало структуру ламеллярных тел. Аналогичные данные по эффекту препаратов группы ТИК на структуру кожи получены группой S. Dähnhardt-Pfeiffer [22]. В открытом исследовании участвовали 20 больных АтД (SCORAD 10—63), использовавших дважды в день в течение 10 дней 0,1% мазь такролимуса или мометазона фуората. Клинический результат оценивался по индексу SCORAD, уровню трансэпидермальной потери воды и толщине липидного слоя. Клинические симптомы разрешались в обеих группах сравнимым образом. По сравнению с ТГКС такролимус эффективнее улучшал гидратацию кожи и липидный слой [22]. Аналогичные данные по протективному эффекту препаратов групп ТИК получены и другими авторами [23].
Препараты группы ТИК за рубежом используются не только в виде мазей и кремов, но также в виде жидкости для ополаскивания полости рта или при ректальном применении, что является одним из вариантов топических препаратов. Эффект такролимуса оценивали в рандомизированном полуслепом открытом исследовании на группе больных с язвенным красным плоским лишаем [24]. Сравнение проводилось с раствором дексаметазона. Оба препарата были равно эффективны начиная с 4-й недели лечения. При сублингвальном использовании препараты ТИК практически не попадают в кровь [25]. При ректальном использовании ТИК регистрировался в крови [25].
Противозудное действие препаратов группы топических ингибиторов кальциневрина
ТИК обладают противозудной активностью на уровне ТГКС. Исследование было проведено на 30 больных узловатой почесухой, которые получали терапию 1% кремом пимекролимуса на одной руке и 0,1% кремом гидрокортизона на второй. Улучшение наблюдали к 10-му дню терапии, при этом эффективность противозудного действия препаратов была сравнимой [26]. По сравнению с плацебо 0,03% мазь такролимуса эффективно снимала зуд ануса у больных АтД, предъявляющих данные жалобы [27]. Противозудное действие препаратов группы ТИК показано и другими исследователями [28].
Варианты терапии топическими ингибиторами кальциневрина
В отдельных отечественных клинических рекомендациях ТИК позиционируются при лечении витилиго, розацеа, себорейного дерматита, локализованной склеродермии [29]. В то же время результаты исследования D. Funaro и соавт. [30] показали большую эффективность 0,05% клобетазола пропионата по сравнению с 0,1% такролимусом для лечения склероатрофического лишая наружных половых органов. В исследовании G. Müller и соавт. [31] такролимус показал эффективность в монотерапии кератоконъюнктивита. В исследовании приняли участие 24 больных тяжелой формой сезонного кератоконъюнктивита, получавших монотерапию такролимусом (0,03%) или комбинацию такролимуса с глазными каплями олопатадина. Результаты лечения показали равную эффективность монотерапии и комбинированной терапии на основе такролимуса [31].
Такролимус показал умеренную эффективность для терапии кожной формы красной волчанки. В исследовании A. Kuhn и соавт. [33] на 30 больных показано, что ограниченная терапия (два пораженных участка) 0,1% мазью такролимуса дважды в день в течение 12 нед снижала отек, эритему, улучшала состояние кожи по сравнению с группой плацебо. Однако эффект наблюдался транзиторный и исчезал на 3-м месяце лечения. Лучше всего на терапию такролимусом отвечали больные с тумидной формой дискоидной красной волчанки.
Такролимус эффективен при витилиго [34]. Поддерживающая терапия (2 раза в неделю) позволила снизить долю повторной депигментации кожи с 40% в контрольной группе до 10% в группе такролимуса.
Эффективность терапии атопического дерматита препаратами топических ингибиторов кальциневрина
В Европе и Америке 1% крем пимекролимуса рекомендован для лечения АтД легкой и средней тяжести у детей старше 2 лет и взрослых [14], в России пимекролимус можно применять у детей в возрасте старше 3 мес [29]. Мазь 0,03% такролимуса разрешена для терапии АтД средней и тяжелой формы у детей от 2 до 17 лет как в Европе, так и в России; 0,1% мазь такролимуса — для терапии больных старше 18 лет [14, 29]. Такролимус применяется для лечения больных со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, так как эффективность такролимуса аналогична эффективности сильных ТГКС. Авторы метаанализа (2015 г.) результатов 25 рандомизированных контролируемых клинических исследований, включивших 4186 и 6897 больных, сравнили эффективность ТИК и ТГКС [35, 36]. Результаты работы показали, что ТИК объективно более эффективны, чем плацебо. Такролимус (0,1%) был так же эффективен, как сильные ТГКС, при применении в течение 3 нед и более эффективен, чем при комбинированной терапии 0,1% гидрокортизона бутиратом (на тело) и 1% гидрокортизона ацетатом (на лицо) при терапии в течение 12 нед. В ходе прямого сравнения эффективности 0,03% такролимуса и 0,1% такролимуса однозначно показано преимущество 0,1% такролимуса после 12 нед применения. В то же время пимекролимус был менее эффективен, чем 0,1% бетаметазона валерат при 3-недельном применении. ТИК значительно чаще вызывали ощущение жжения в месте нанесения, чем ТГКС. Частота ассоциированных кожных инфекций была сравнима при использовании любого из ТИК. Еще одно двойное слепое исследование эффективности применения такролимуса в качестве препарата «второй линии» терапии проведено N. Doss и соавт. [37]. Мазь 0,03% такролимуса (n=240) или 0,005% мазь флутиказона (n=239) использовали для терапии детей с АтД в возрасте от 2 до 15 лет, ранее получавших стандартную терапию, но не достигнувших ремиссии. Лечение проводили до разрешения симптомов, но не более 3 нед 2 раза в день. Задачами терапии было разрешение симптомов по EASI, снижение зуда, нормализация сна, улучшение общего состояния, снижение частоты новых эпизодов, безопасность. Результаты наблюдения показали сравнимую эффективность и безопасность препаратов. В группе такролимуса отмечено меньше новых эпизодов на коже (5,5%) по сравнению с группой ТГКС (11,3%). Побочные эффекты были также сравнимы, за исключением чувства жжения в области нанесения такролимуса. Авторы сделали заключение о равной эффективности и безопасности препаратов. Аналогичные данные получены T. Bieber и соавт. [38] в сравнительном исследовании эффективности и безопасности 0,1% мази метилпреднизолона ацепоната (МПА) и 0,03% мази такролимуса у детей с тяжелой и очень тяжелой формой АтД. Эффективность терапии оценивали в терминах «чисто» или «почти чисто», по индексу EASI, уровню снижения зуда, улучшения сна, а также стоимости терапии. В исследовании приняли участие 257 больных АтД. Препараты были равно эффективны по первому критерию; МПА быстрее вызывал эффект по EASI, зуду и улучшению сна. Такролимус вызывал жжение в месте нанесения у части больных. Стоимость лечения МПА была значительно ниже.
Препараты группы ТИК имеют более безопасный по сравнению с ТГКС профиль действия на кожу и эффективны в терапии детского АтД. В контролируемом рандомизированном исследовании M. Rahman и соавт. [39], проведенном на 60 больных АтД в возрасте от 2 до 10 лет, на основе оценки индекса тяжести заболевания (EASI) показана большая эффективность терапии мазью такролимуса (p