Иринотекан или оксалиплатин что лучше

Иринотекан или оксалиплатин что лучше

Метастатический рак желудка остается неприступной крепостью для современной лекарственной терапии. Стандартные комбинации, к коим относятся платиносодержащие CF (цисплатин и 5-фторурацил) или ECF (эпирубицин, цисплатин, длительные постоянные инфузии 5-фторурацила), способны продлить жизнь больных на срок 8-10 месяцев. Только у больных раком желудка с гиперэкспрессией HER-2, встречаемой у 10-15% пациентов, добавление трастузумаба позволило увеличить продолжительность жизни более года [1]. В последнее время были предприняты попытки улучшить результаты лечения за счет включения оксалиплатина вместо цисплатина, капецитабина вместо 5-фторурацила или добавления доцетаксела. Комбинации ECX (эпирубицин, цисплатина и капецитабина), EOX (эпирубицин, оксалиплатин и капецитабин), FOLFOX (оксалиплатин, лейковорин, 5-фторурацил струйно и инфузионно) продемонстрировали равную эффективность с СF или ECF, комбинация DCF (доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил инфузионно) была более эффективной, но и более токсичной по сравнению с CF 3. Несмотря на все усилия, продолжительность жизни больных метастатическим раком желудка не превышала 10 месяцев.

Другой причиной разработки новых комбинаций является плохая переносимость цисплатина больными раком желудка. Поэтому комбинации с включением оксалиплатина при равной эффективности, но лучшей переносимости постепенно вытесняют цисплатин-содержащие комбинации. Еще одним препаратом, продемонстрировавшим свою активность при раке желудка, является иринотекан. Иринотекан – препарат, который широко применяется для проведения второй линии химиотерапии рака желудка. В рандомизированном исследовании комбинация иринотекана и еженедельного введения 5-фторурацила продемонстрировала равную эффективность и меньшую токсичность по сравнению с СF в первой линии [5]. Однако эта комбинация с включением иринотекана так и не была признана стандартной для проведения первой линии.

В рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение комбинации ECX и популярной иринотекан-содержащей комбинации FOLFIRI, используемой в терапии колоректального рака, при проведении первой линии химиотерапии больным метастатическим раком желудка [6].

Основным критерием эффективности была медиана времени до неудачи лечения (time to treatment failure-TTF), которая определялась как интервал между рандомизацией и прогрессированием заболевания или отменой лечения или смертью пациента.

В течение 2005-2008 годов в исследование было включено 415 больных, средний возраст которых составил 61 год, 74% были мужчинами, у 84% был метастатический процесс, у 24% операция гастрэктомия в анамнезе и у 10% адъювантная химио- или химиолучевая терапия. При медиане наблюдения 31 мес. медиана TTF составила 5,1 мес. для FOLFIRI и 4,2 мес. для ECX (HR=0,77 p=0.008). Медиана времен до прогрессирования и частота объективного эффекта были 5,75 мес. и 38% у пациентов, получавших FOLFIRI, и 5,29 мес. и 39% у тех, кто получал ECX. Вторую линию химиотерапии получили 39% больных в группе FOLFIRI и 48% в группе ECX. Медиана общей продолжительности жизни составила 9,72 мес. и 9,49 мес. соответственно.

Частота побочных эффектов 3-4 степени была достоверно выше в группе ECX (84% и 69%), включая гематологическую (64,5% и 38%). Частота негематологических осложнений была одинаковой и составила 53% для FOLFIRI и 53,5% для ЕСХ, лечение было прекращено по причине токсичности у 3,9% и 14,5% больных соответственно. Авторы не приводят частоту тошноты и рвоты, характерного осложнения для цисплатина, и диареи, которая может наблюдаться при назначении обеих комбинаций.

Таким образом, данное исследование является хорошей новостью для наших больных метастатическим раком желудка. В нашем арсенале появился хорошо знакомый, умеренно токсичный и сравнимый по эффективности режим FOLFIRI. Плохая новость состоит в том, что, несмотря на применение самых лучших комбинаций в первой линии химиотерапии, большинство больных метастатическим раком желудка умирает в течение первого года после постановки диагноза.

Ключевые слова: рак желудка, первая линия химиотерапии, FOLFIRI, иринотекан.

Источник

Химиотерапия при раке желудка

Химиотерапия рака желудка — это метод лечения, при котором используются лекарственные средства, убивающие опухолевые клетки или замедляющие их рост.

Химиотерапевтические препараты для лечения рака желудка — жидкие растворы, которые медленно вводятся в вену, и таблетки для приема внутрь. И те, и другие одинаково воздействуют на раковые клетки, но жидкие растворы быстро распространяются по всему организму с током крови, а таблетки, прежде чем попасть в кровоток, сначала всасываются в кишечнике. Такое лечение, оказывающее действие на весь организм, называется системной химиотерапией.

Для лечения рака желудка может назначаться как один препарат (монохимиотерапия), так и несколько (полихимиотерапия), поскольку лекарства действуют по-разному и вместе усиливают противоопухолевый эффект.

Химиотерапевтическое лечение проводится циклами, в течение нескольких дней, за которыми следуют дни отдыха. Это позволяет организму восстановиться до следующего цикла. Продолжительность циклов варьируется в зависимости от того, какие препараты были использованы.

В каких случаях в лечении рака желудка используется химиотерапия?

Химиотерапия применяется при локорегионарном раке желудка и метастатическом раке желудка. Ниже более подробно представлена тактика лечения в зависимости от распространения опухоли и общего состояния пациента.

Химиотерапия при локорегионарном раке желудка

Если рак желудка распространяется за пределы первого слоя стенки желудка (слизистой оболочки), его называют локорегиональным раком. Такой рак может иметь распространение и в близлежащие лимфатические узлы, но не в удаленные от желудка (это уже метастатический рак).

Хирургия может быть одним из вариантов лечения локорегионарных опухолей. При распространении опухоли на второй слой желудочной стенки (подслизистая оболочка), хирургия является основным методом лечения (стадия T1b).

Если опухоль проросла за пределы второго слоя стенки желудка (опухоли Т2, Т3 или Т4), существует несколько вариантов лечения, но в большинстве случаев (при опухолях Т3 и Т4) назначается химиотерапия. Химиотерапия может проводиться как после операции, так и в комбинации до и после операции (периоперационная химиотерапия).

Режимы химиотерапии, рекомендуемые до и после операции (периоперационная химиотерапия)

Также возможно сочетание химиотерапии и лучевой терапии (химиолучевая терапия) с последующей хирургической операцией. Это называется предоперационная химиолучевая терапия.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые для предоперационной химиолучевой терапии

Когда проводится периоперационная химиотерапия или предоперационная лучевая терапия, врач назначает проведение томографии грудной клетки, живота и малого таза, чтобы убедиться, что рак уменьшился настолько, что его можно удалить хирургическим путем. При этом специальный контраст вводится в вену или дается в виде жидкости для питья.

Если достигнуто необходимое уменьшение опухоли, и нет противопоказаний для хирургического лечения, проводится операция.

Что делать, если опухоль не может быть удалена хирургическим путем?

Если состояние здоровья позволяет перенести серьезную операцию, но опухоль так распространена, что операция не будет успешна, у вас есть другие варианты лечения.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при радикальной химиолучевой терапии

Нужна ли химиотерапия, если на первом этапе было проведено хирургическое лечение?

Если лечение было начато с операции, то результаты хирургического вмешательства используют для решения вопроса о необходимости дальнейшего лечения.

Не всегда хирург может удалить всю опухоль, которую видит. Предоперационное обследование имеет те или иные погрешности, и истинное распространение опухоли видно только во время операции. Если в процессе операции стало понятно, что опухоль распространяется на структуры, которые нельзя удалить, проводится (по возможности) удаление основного компонента опухоли, но частично опухоль остается. Эта операция не излечивает, но уменьшает симптомы заболевания и увеличивает вероятность положительного ответа на химио- и лучевую терапию, т.к. чем меньше объем опухоли, тем выше вероятность ответа на лечение.

Как проявляются побочные эффекты химиотерапии рака желудка?

Побочные эффекты химиотерапии могут варьироваться у разных пациентов и зависят от типа препарата, количества принятого препарата (дозы) и продолжительности лечения. Обычными побочными эффектами являются: отсутствие аппетита, тошнота, рвота, понос, выпадение волос, развитие воспаления и язв слизистой полости рта. Также могут появиться ломкость и изменения цвета ногтей.

Некоторые химиотерапевтические препараты наносят вред чувствительным нервам. Это называется сенсорная невропатия. Симптомы включают онемение, покалывание и боль в пальцах рук и ног. Также может появиться повышенная чувствительность к холоду и боль при легком прикосновении.

На консультации онколога клиники Рассвет вы можете узнать, как предотвратить или уменьшить побочные эффекты. Если вас беспокоит побочный эффект, возможно, есть способы помочь вам почувствовать себя лучше.

Что делать, если рак вернулся?

Рецидив, возникающий близко к тому месту, где был расположен желудок (если вам провели полное удаление желудка), называется локорегиональным рецидивом. Если рак возвращается и распространяется в области, отдаленные от желудка, — это метастатическое заболевание.

Лечение локорегионального рецидива во многом зависит от двух факторов:

Если операция невозможна, альтернативой может стать поддерживающая терапия (см. далее «Метастатический рак желудка»).

Метастатический рак желудка

Варианты лечения метастатических опухолей основаны на общем состоянии пациента, которое определяется его ежедневной активностью и способностью выполнять повседневные задачи и действия. Врач оценивает общее состояние, используя одну из двух систем, описанных ниже.

Шкала ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная объединенная онкологическая группа):

Шкала Карновского (Karnofsky Perfomance Status KPS):

Плохое общее состояние:

Если у пациента оценка ECOG 3 или 4, или KPS от 0 до 59, считается, что у него плохое общее состояние. Это означает, что применять химиотерапию, скорее всего, будет слишком опасно. В этом случае поддерживающее лечение может быть наилучшим методом лечения.

Хорошее общее состояние:

Если оценка ECOG 0, 1 или 2, или KPS от 60 до 100 баллов, считается, что у пациента хорошее общее состояние. Это означает, что у него есть несколько вариантов лечения рака.

С чего начать лечение метастатического рака желудка?

Необходимо провести тестирование для выявления маркеров опухоли. Они могут быть использованы для определения того, какую системную терапию вы можете пройти:

Для пациентов с хорошим общим статусом могут быть применены следующие виды лечения:

Химиолучевая терапия

Сочетание химиотерапии и лучевой терапии. Этот вариант подходит для пациентов, которым не показано хирургическое лечение, и химиотерапия еще не проводилась.

Схемы химиотерапии, рекомендованные для использования при лучевой терапии:

Системная терапия

Термин «системная терапия» используется, когда говорят о лечении рака всего организма. Существуют препараты терапии первой линии, с которых рекомендовано начинать лечение, поскольку их применение имеет наилучшие результаты.

Системная терапия первой линии

Таргетная терапия является новым видом системной терапии. Трастузумаб — таргетный препарат, используемый для лечения распространенного рака желудка.

Подробнее

На консультации онколог клиники Рассвет назначит режим системной терапии, основываясь на данных об общем состоянии здоровья пациента и информации о побочных эффектах его лечения.

Режимы, включающие прием двух препаратов, имеют менее выраженные побочные эффекты, чем режимы, включающие прием трех препаратов. Если вам назначен фторурацил (5-FU), в схему для снижения побочных эффектов химиотерапии может быть добавлен лейковорин. Независимо от назначенного режима приема лекарств, вы должны регулярно проходить осмотр и обследование для оценки и выявления побочных эффектов.

Если опухоль не реагирует на режимы первой линии, последующий режим лечения подбирается в зависимости от схемы предыдущего лечения и общего состояния здоровья пациента.

Ниже представлены режимы, которые в ходе клинических испытаний показали себя наиболее эффективными в качестве препаратов второй и последующих линий терапии.

Лечение при неэффективности препаратов первой линии

Паллиативная помощь

Паллиативная помощь — специализированная медицинская помощь, направленная на облегчение боли и других симптомов серьезного заболевания. Специалисты по паллиативному уходу работают с пациентом, семьей пациента и другими врачами, чтобы обеспечить уровень поддержки, дополняющий текущее лечение и уход. Паллиативную помощь можно использовать при проведении агрессивных процедур, таких как хирургия, химиотерапия или лучевая терапия.

Когда паллиативный уход используется вместе со всеми другими соответствующими видами лечения, больные раком чувствуют себя лучше и лучше переносят лечение.

В клинике Рассвет паллиативная помощь предоставляется командой врачей, медсестер и других специалистов. Команды паллиативной помощи стремятся улучшить качество жизни людей с онкологическими заболеваниями и их семей. Эта форма ухода предлагается с большинством видов лечения, которые может получать пациент.

Источник

Иринотекан или оксалиплатин что лучше

Рак поджелудочной железы остается неприступной крепостью для современной онкологии. Бессимптомное течение на ранних стадиях приводит к поздней диагностике у подавляющего большинства больных. При этом даже проведение лечения на ранних стадиях приводит к излечению лишь каждого пятого пациента, у остальных в последующем развивается прогрессирование заболевания. На этапе же местнораспространенного и метастатического процесса возможности хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения ограничены. Даже в США показатель 5-летней выживаемости больных раком поджелудочной железы составляет всего 6%, а при метастатическом процессе медиана продолжительности жизни составляет 4-6 месяцев.

Гемцитабин стал препаратом выбора при проведении лекарственной терапии у больных раком поджелудочной железы в 90-х годах. Основанием этому послужили результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивали 5-фторурацил и гемцитабин. Последний увеличил медиану продолжительности жизни с 4,4 до 5,6 месяцев (р=0,025) и частоту улучшения общего состояния с 5% до 24% (р=0,0022) [1]. В последующем многочисленные исследования с использованием гемцитабина демонстрировали примерно одинаковые результаты: медиана продолжительности жизни около 6 месяцев и 1-годичная выживаемость 20%. Все попытки улучшить результаты лечения за счет комбинирования гемцитабина с другими (фторпиримидины, цисплатин, иринотекан, оксалиплатин, пеметрексед и т.д.) противоопухолевыми препаратами потерпели неудачу. Комбинация гемцитабина и капецитабина увеличила частоту объективного эффекта и время до прогрессирования, что, однако, не сказалось на продолжительности жизни больных [2]. Из огромного числа таргетных препаратов, которые добавляли к гемцитабину в надежде улучшить результаты лечения, лишь элротиниб оказался способен достоверно увеличить медиану продолжительности жизни больных [3]. Однако прибавка в медиане выживаемости от добавления эрлотиниба составила всего 11 дней.

Некий оптимизм появился после публикации французскими коллегами результатов рандомизированного исследования, в котором сравнивали стандартный режим использования гемцитабина (1000 мг/м 2 в/в еженедельно 7 недель, после 2-недельного перерыва 1, 8, 15 дни каждые 4 недели) и комбинацию FOLFIRINOX у больных метастатическим раком поджелудочной железы [4].

Таблица 1. Комбинация FOLFIRINOX [4].

Курс лечения повторяется каждые 2 недели в течение 6 месяцев.

В исследование были включены 342 пациента, которым удалось провести в среднем 10 курсов FOLFIRINOX и 6 курсов лечения гемцитабином. Назначение FOLFIRINOX достоверно увеличило частоту объективных эффектов с 9,4% до 31,6% (р 2 и отказа от струйного введения 5-фторурацила. Подобные модифицированные режимы уменьшили проявления токсичности, однако непонятно, как это сказалось на эффективности терапии. Но даже модифицированный FOLFIRINOX требует тщательного отбора больных. Как правило, это пациенты в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1), без выраженной потери веса, с нормальными биохимическими показателями, отсутствием билиарного стента. Больные раком поджелудочной железы с такими характеристиками составляют меньшинство, для остальных мы все равно вынуждены использовать малоэффективный гемцитабин.

Поэтому представляются важными результаты рандомизированного исследования MPACT, доложенные на конференции ASCO (февраль 2013 года, Сан-Франциско, США), в котором проводилось сравнение эффективности и токсичности гемцитабина и комбинации гемцитабина и наб-паклитаксел (Абитаксел компании Cellgene) [6]. Наб-паклитаксел представляет собой паклитаксел связанный с альбумином, что обеспечивает большую (по сравнению с обычным паклитакселом) площадь под фармакокинетической кривой, то есть более длительную экспозицию препарата в крови, а также лучшую способность проникать через базальные и клеточные мембраны и связываться с альбумин-транспортными белками (например SPARC), которых особенно много на мембранах клеток стромы рака поджелудочной железы. Благодаря этим свойствам использование наб-паклитаксела на 33% увеличивает (по сравнению с использованием паклитаксела растворенного в кремафоре) концентрацию действующего вещества в опухолях поджелудочной железы. На предклиническом этапе отмечен синергизм гемцитабина и наб-паклитаксела. Проведенная II фаза клинических исследований подтвердила высокую терапевтическую активность комбинации у больных раком поджелудочной железы.

В исследование MPACT было включено 842 больных метастатическим раком поджелудочной железы, которым проводили первую линию химиотерапии гемцитабином в дозе 1000 мг/м 2 в/в еженедельно в течение 7 недель, затем через 2 недели 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели в комбинации с плацебо или наб-паклитакселом в дозе 125 мг/м 2 в/в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели. Для включения в исследование больные должны были быть в общем удовлетворительном состоянии (статус Карновского 70 и более), с измеряемыми проявлениями болезни и нормальным уровнем билирубина. Основным критерием эффективности была медиана продолжительности жизни, также проводили оценку частоты объективного эффекта, времени до прогрессирования и токсичности. Число больных было рассчитано исходя из гипотезы, что комбинация уменьшит относительный риск смерти на 23% (HR=0.769).

Средний возраст больных составил 62 года, в основном мужчины (58%) в общем удовлетворительном состоянии (статус Карновского 90-100 и 70-80 в 60% и 40% соответственно), у 84% больных имелись метастазы в печени и у 39% метастазы в легкие, 3 и более метастатических очагов имелись у 92% больных, билиарный стент был установлен у 17% пациентов. Медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших комбинацию препаратов составила 8,5 мес., а у получавших монотерапию гемцитабином – 6,7 мес. (HR=0,72, p=0,000015), достоверное увеличение на 1,8 месяца. Одногодичная выживаемость увеличилась с 22% в группе гемцитабина до 35% в группе комбинации. Увеличение продолжительности жизни наблюдали независимо от различных прогностических факторов. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. и 3,7 мес. при назначении комбинации и гемцитабина соответственно (HR=0,69, p

Источник

Третья линия терапии при раке толстой кишки: от скромных достижений к ярким перспективам

В рамках XXIII Российского онкологического конгресса состоялся сателлитный симпозиум компании Bayer. В приветственном слове председатель симпозиума д.м.н., специалист ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва) Валерий Владимирович Бредер подчеркнул, что в системной терапии опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) очень важно соблюдать баланс эффективности и безопасности. Достижение его является одной из самых серьезных проблем, с которыми сталкиваются врачи при лечении пациентов. Участники симпозиума обсудили актуальные проблемы, достижения и перспективы лечения онкологических заболеваний ЖКТ, а также вопросы эффективности и безопасности современных методов терапии опухолей.

Михаил Юрьевич Федянин,
д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)

Выступающий рассказал о том, что изменилось в третьей и последующих линиях терапии пациентов с колоректальным раком (КРР). Он отметил, что в настоящее время многие ученые пытаются разделить понятия повторного назначения препарата. Для этой цели были введены четыре специальных термина, которые можно употреблять при описании процесса лечения: реинтродукция, речелендж, ретритмент и first exposure. Докладчик остановился на реинтродукции и ретритменте.

Реинтродукция – это повторное применение препарата, но в том случае, если ранее он помог достичь какого-либо эффекта или стабилизации, а затем лечение было прекращено по той или иной причине и пациент перешел на поддерживающую терапию, но через некоторое время после светлого промежутка ремиссии снова запрогрессировал.

Ретритмент – это назначение препаратов, которые входят в ту же группу, например рамуцирумаб после бевацизумаба. То есть сначала применяется один препарат, а потом на третьей-четвертой линии терапии используется другой.

М.Ю. Федянин сообщил, что повторное назначение препаратов после прекращения терапии было исследовано достаточно хорошо. Важными данными являются результаты нескольких исследований: с точки зрения доказательной медицины такой метаанализ является наиболее убедительным для специалистов.

В этих исследованиях пациенты сначала получали оксалиплатин, а повторно его назначали либо после химиотерапевтических каникул, либо после предыдущей терапии. И оказалось, что чем больше был светлый промежуток ремиссии, тем выше была вероятность достижения ответа при повторном назначении оксалиплатина.

Здесь действует общий химиотерапевтический принцип – деление этого промежутка на больше и меньше шести месяцев. Если онкологический процесс прогрессировал в течение полугода с момента первого курса оксалиплатина, то повторное назначение препарата ассоциируется с абсолютно короткой медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) – всего около трех месяцев. Но если отметка в шесть месяцев была преодолена, то можно ожидать хороший результат ВБП – четыре месяца. А если с последнего назначения препарата, на котором был эффект, прошел год, то в таком случае при повторном назначении препарата можно достичь ВБП уже семь месяцев при медиане общей выживаемости (ОВ) 20 месяцев. То есть в таком случае с точки зрения медианы продолжительности жизни все лечение как будто начинается заново.

Описанный выше метаанализ был опубликован в 2009 г. С тех пор прошло десять лет, и появились новые работы, которые приводят абсолютно такие же результаты. Была проанализирована группа пациентов, у которых был зафиксирован контроль болезни и прогрессирование развилось не ранее чем через шесть месяцев после последнего курса. В данном случае даже ставили отметки менее и более 12 месяцев. Частота объективных ответов находилась на уровне 30% – это очень высокий показатель для данной линии лечения. Показатели медианы ОВ составили 18 месяцев. При отсутствии таргетных препаратов медиана ОВ у всех пациентов с метастатическим КРР составляла 18 месяцев, то есть эффект оказался аналогичным.

В процессе этой работы авторы решили выяснить, что лучше: снова назначать оксалиплатин или сначала иринотекан, а потом оксалиплатин, то есть, условно говоря, перенести его на третью линию. Оказалось, что в отношении ВБП введение иринотекана между повторным назначением оксалиплатина роли не играло, но в отношении ОВ расхождение графиков было довольно убедительным. Возможно, эти данные связаны с отбором пациентов и могут быть случайными, но авторы исследования пришли к следующему выводу. Если после первого назначения оксалиплатина в первой линии был эффект и затем после длительного срока пациент запрогрессировал, возможно снова сделать реинтродукцию оксалиплатина, а при введении иринотекана препарат может быть поставлен на третью линию. Это увеличит медиану ОВ.

Специалисты решили выяснить, какой подход будет эффективнее: введение в терапию новых препаратов, например регорафениба или любого другого, который ранее пациент не получал, или повторное назначение эффективных ранее применявшихся препаратов, после которых был длительный период ремиссии. Исследования показали, что если пациенты отвечали на первую и/или вторую линию терапии, то в дальнейшем можно провести повторное назначение препаратов, а все другие варианты лечения оставить в запасе, чтобы лечить пациента в будущем.

Возможна также ситуация, когда пациенты прогрессировали на первой и второй линии и не было никаких эффектов от лечения. Исследование показало, что в данном случае выигрывало назначение препаратов нового ряда, которые пациент раньше не получал, в частности регорафениба.

Следующим вариантом использования схем лечения является применение препаратов, входящих в ту же группу, что и препараты, которые пациент получал ранее. Известно, что при терапии анти-VEGF-препаратами происходит уменьшение (редукция) так называемого сосудистого русла – нормализация сосудистого русла в опухоли. Клинические эксперименты на ретроградных моделях с раком легкого показали, что при отмене этих препаратов происходит быстрое восстановление ангиогенеза опухоли.

Последующие клинические исследования показали эффективность сунитиниба при лечении больных с первичными заболеваниями почек. Перед операцией пациентам проводили терапию сунитинибом, и в процессе лечения по биопсии было отмечено уменьшение активности ангиогенеза в опухоли. Затем был перерыв в лечении на несколько дней, чтобы сделать операцию. При оперативном лечении повторно оценивалось состояние русла в опухоли. Результаты показали, что после отмены сунитиниба происходит быстрое возвращение сосудистого ангиогенеза в опухоли. Таким образом, специалисты решили, что нужно продолжать антиангиогенное воздействие, но, возможно, уже другим препаратом. Такой подход дал хорошие результаты в онкологическом лечении больных КРР.

Результаты показали, что даже бевацизумаб во второй линии лечения по сравнению с химиотерапией (ХТ) приводит к увеличению показателей. И абсолютно такие же данные получены и при назначении после рамуцирумаба антиангиогенного препарата, но уже другого ряда. В таких случаях можно также назначать афлиберцепт в первой, третьей, четвертой линии.

Было также проведено исследование по анти-EGFR-терапии, чтобы выяснить, можно ли повторно назначать препараты, если, например, применялся цетуксимаб и затем сделали реинтродукцию цетуксимаба. Результаты показали, что в первой и второй линии продолжение анти-EGFR-терапии не дает хороших результатов – она может реализоваться только у пациентов с абсолютным отсутствием мутаций в генах RAS, BRAF, PIK3CA, которые составляют очень небольшую группу пациентов. Такие результаты объясняются тем, что опухоль изначально гетерогенна – с мутациями. Если их нет, это означает, что мутантный ген составляет менее 5% всего участка ДНК. Если EGFR-терапия работает, то опухоль замещается мутантными формами и дальнейшее применение EGFR-терапии абсолютно неэффективно.

Такие же результаты показало клиническое исследование по изучению повторного назначения цетуксимаба на третьей линии. Тогда в первой линии пациентам давали бевацизумаб, во второй линии прогрессирования пациенты получали как минимум четыре месяца ХТ с включением уже бевацизумаба, а на третьей линии вновь назначался цетуксимаб. Во всей популяции больных эффект был незначительным. Но если мутантного гена не было, то показатели выживаемости пациентов, которые получали анти-EGFR повторно на третьей линии, были значимо выше. Эти больные жили дольше тех пациентов, у которых мутантный ген присутствовал. Авторы исследования предполагают, что именно наличие или отсутствие мутантного клона после первой линии анти-EGFR-терапии может определить, нужно ли повторять анти-EGFR-терапию на второй или третьей линии.

В настоящее время мы можем ориентироваться лишь на следующие клинические данные. Результативность панитумумаба после цетуксимаба в первой линии определяется клиническим эффектом. Если на нем был ответ на анти-EGFR-терапию в первой линии, то реинтродукция анти-EGFR (уже другого препарата) в третьей-четвертой линии может дать эффект в 5–40%.

Но если у пациента началась прогрессия после терапии, например, оксалиплатином, то при переходе на третью линию терапии можно посмотреть на наличие определенных подтипов опухоли. Например, в 4% случаев может случиться микросателлитная нестабильность (МСН) высокого уровня. В таком случае назначение монотерапии пембролизумабом, ниволумабом или их комбинации дает довольно хороший уровень объективных ответов – порядка 30–50% во второй и третьей линии лечения. Но при опухолях с микросателлитной стабильностью (МСС), которые составляют 94% всей популяции, данный подход неприменим.

Можно посмотреть, если ли экспрессия Her-2/neu. Следует отметить, что для контроля роста опухоли на моделях Her-2-позитивных больных с КРР одного трастузумаба абсолютно недостаточно – нужно комбинировать его с анти-EGFR. Клинические исследования (в том числе HERACLES) показали, что комбинация трастузумаба и лапатиниба дает 35% объективных ответов при Her-2-позитивном колоректальном химиорефрактерном раке. При комбинации с пертузумабом можно получить очень хорошие результаты (те же самые 35–38%).

В настоящее время еще не во всех рекомендациях можно встретить возможность назначения Her-2-терапии при раке толстой кишки в третьей-четвертой линии, потому что в отдаленных показателях выживаемости до сих пор непонятно, какую ОВ дает данный подход при КРР. В этом году был предложен интересный вариант: трастузумаб и тукатиниб (это тоже тирозинкиназный ингибитор). Исследование показало, что при таком варианте терапии наблюдается 50% объективных ответов, а медиана ОВ составила 18 месяцев. М.Ю. Федянин считает, что в дальнейшем такой режим может войти во все рекомендации.

При анти-EGFR-терапии и наличии гиперэкспрессии Her-2 определяют резистентность к EGFR-терапии. Поэтому если пациент получал цетуксимаб, то во второй линии нужно при возможности сделать у него биопсию – в этом случае частота экспрессии этой молекулы рецептора будет порядка 10%. Но есть один важный момент: данный подход реализуется только в том случае, если опухоль не имеет мутаций RAS, потому что мутации RAS являются ярко выраженными драйверами. Какие-либо побочные изменения, появляющаяся гиперэкспрессия или редкие мутации абсолютно не влияют на течение КРР. Исследование показало, что на применение трастузумаба у больных с мутацией и гиперэкспрессией Her-2 ответа не было ни у одного пациента.

Еще один возможный подход – поиск редких мутаций. Сейчас на подходе к использованию два препарата, ингибирующих НТРК. И есть данные о транслокации, которые показали очень хороший эффект. К сожалению, частота таких мутаций не очень велика – при КРР они проявляются менее чем в 1% случаев. Но применение НТРК-ингибиторов дает результаты по ОВ: опухоли уменьшаются, а у химиорефрактерных пациентов даже получены полные ответы.

Необходимо помнить, что при МСН можно встретить, например, мутацию в генах BRCA. В этом случае можно попробовать назначить олапариб и т.п. Для опухолей с МСН характерно накопление большого количества мутаций, среди них, возможно, окажется такая, к которой можно подобрать лечение.
Кроме того, есть группа BRAF-мутированных опухолей. При КРР BRAF-мутации встречаются в нескольких вариантах в зависимости от мутагенности.

Некоторые мутации вызывают агрессивное течение опухоли, и медиана продолжительности жизни, по данным академических центров, находится на уровне 11 месяцев с момента диагностики болезни. А если это опухоли, которые лечатся не в академических центрах, а в обычных клиниках (например, в США), то в 2019 г. медиана составляла всего шесть месяцев.

В западной популяции описывается частота встречаемости BRAF-мутаций при КРР на уровне 8–10%. В российской популяции этот показатель составляет около 5%, при этом по частоте поражения органа в период локализации первичной опухоли второе место занимает именно прямая кишка, что в западной популяции не наблюдается никогда.

В этом году вышло исследование III фазы, которое изучало применение нескольких тирозинкиназных ингибиторов, таких как BRAF-ингибитор энкорафениб, МЕТ-ингибитор бениметиниб, анти-EGFR-моноклональные антитела цетуксимаб. Оно показало, что в таком варианте во второй и третьей линии можно достичь хороших результатов и объективных ответов на уровне 26%, а показателя ВБП – на уровне пять месяцев. Но при этом цетуксимаб с иринотеканом во второй и третьей линии дают всего 2%, и анти-EGFR-терапия в этом случае, к сожалению, не работает.

В настоящее время есть препарат, продемонстрировавший эффективность в отношении ВБП и ОВ в популяции с химиорефрактерным КРР, – это регорафениб. Его применение показало рост показателей выживаемости и снижение рисков смерти, но препарат тяжело переносится. Практически 50% больных испытывают токсичность 3–4-й степени, прекращение терапии может быть в 60% случаев. При плохом соматическом статусе ECOG 2 показатели выживаемости на регорафенибе будут очень низкие: медиана продолжительности жизни в этом случае составляет 1,9 месяца. Поэтому при ECOG 2 данный препарат назначать не следует, но пациенты с ECOG 0–1 значимо выигрывают от назначения регорафениба.

Метаанализ шести исследований показал, что у пациентов, которые начинают первый курс со сниженной дозы регорафениба, есть тенденция к улучшению показателей ОВ. Кроме этого, регорафениб проявил иммуномодулирующие свойства – способность изменить иммунонечувствительный фенотип на иммуночувствительный. Исследования продемонстрировали, что комбинация иммунотерапии и регорафениба при опухолях с МСС хорошо переносится и дает хороший ответ. Частота объективных ответов на данную комбинацию при раке желудка составила 44%, в группе КРР – 33%. То есть если регорафениб дает 1–2% полных ответов, а ниволумаб при опухолях с МСС дает 0%, при этом комбинация этих двух препаратов дает 33% при КРР. Раньше таких результатов никогда не было!

М.Ю. Федянин напомнил, что регорафениб не следует назначать в полных дозах – их нужно минимизировать. Это позволит обеспечить лучшую переносимость препарата, он сможет реализовать свое противоопухолевое действие, и продолжительность жизни пациентов увеличится. Режим эскалации дозы регорафениба будет внесен в новые клинические рекомендации по терапии КРР, которые в настоящий момент утверждаются Минздравом РФ.

Источник