Ивабрадин для чего он нужен
Ивабрадин
Химическое название
Химические свойства
Ивабрадин – первое вещество – ингибитор if-каналов, обладающее специфическим и избирательным действием. Его разработка стала возможной после открытия в 1980 году ионных if-каналов, которые отвечают за частоту сердечных сокращений. К 2005 году вещество было одобрено к применению для лечения стабильной стенокардии при нормальном синусовом ритме, у пациентов с непереносимостью прочих средств. Далее соединение было решено использовать в комбинации с бета-адреноблокаторами.
В лекарствах данный компонент обычно присутствует в виде ивабрадина гидрохлорида.
Фармакологическое действие
Антиангинальное, противоишемическое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Вещество обладает способностью специфически и избирательно блокировать работу if-каналов в синусовом узле, которые отвечают за контроль диастолической деполяризации и регуляцию ЧСС. Лекарственное средство не влияет на предсердно-желудочковые, внутрипредсердные и внутрижелудочковые проводящие пути, не изменяет сократительную способность сердечной мышцы, не изменяет процесс реполяризации желудочков.
Эффект от препарата является дозозависимым, вероятность развития брадикардии значительно снижена. Лекарство снижает ЧСС при покое примерно на 10 ударов в минуту, работа сердца становится менее интенсивной, количество кислорода, потребляемое сердечной мышцей, снижается.
Вещество взаимодействует с ih-каналами в сетчатке глаза, которые по своему строению сходны с if-каналами в сердце, вследствие чего изменяется чувствительность сетчатки глаза к ярким световым импульсам. Возникает фотопсия.
Во время лечения препаратом не развивается толерантность или синдром отмены к данному веществу. Средство не влияет на артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов, не изменяется липидный и углеводный обмен.
После перорального приема действующее вещество быстро и полностью усваивается. Его биологическая доступность достигает 40%, это происходит из-за эффекта ”первого прохождения” через печень. При параллельном приеме пищи наблюдается увеличение времени системной абсорбции на 60 минут. Максимальная концентрация наблюдается уже через 1,5 часа после приема лекарства. Около 70% вещества связывается с белками плазмы.
Средство претерпевает реакции метаболизма в кишечнике и печени вследствие окисления под действием изофермента CYP3A4. Главный активный метаболит соединения образуется вследствие N-дезметилирования.
Период полувыведения средства составляет около 2 часов, эффективный период полувыведения – 11. Вывод неизмененного вещества, его неактивных и активных метаболитов происходит с помощью почек и кишечника.
При заболеваниях почек фармакокинетические параметры изменяют незначительно. AUC Ивабрадина и его метаболита возрастает на 20%.
Показания к применению
Противопоказания
Лекарство имеет определенные ограничения к применению.
Его нельзя использовать:
Побочные действия
Во время проведения терапии в зависимости от частоты возникновения могут наблюдаться:
Также не установлена связь между возникновением следующих побочных реакций и приемом Ивабрадина: нестабильная стенокардия, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия, синусовая аритмия, обострение стенокардии, ишемия миокарда.
Ивабрадин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Таблетки Ивабрадина назначают принимать 2 раза в сутки, с утра и перед сном, предпочтительно во время приема пищи.
Рекомендуется начинать с дозировки 10 мг в день, разделяя ее на 2 приема по 5 мг. При необходимости и в зависимости от эффективности проведения терапии, можно через 3-4 недели увеличить дозировку до 15 мг в сутки.
Если во время лечения наблюдается развития нежелательных побочных реакций, усталость, брадикардия, снижение АД, головокружение, то суточную дозировку рекомендуется снизить до 5 мг в день, кратность приема та же.
Если частота сердечных сокращения становится менее 50 ударов в минуту, то лечение необходимо прекратить.
Для пожилых пациентов рекомендуется произвести коррекцию дозировки. Рекомендуется прием 2,5 мг препарата, 2 раза в день. При благоприятном влиянии вещества на организм суточную дозировку через месяц можно увеличить.
Передозировка
При передозировке наиболее часто развивается сильная брадикардия. В качестве терапевтических мер проводят симптоматическое лечение, показано внутривенное введение бета-адреностимуляторов (например, изопреналина), установка искусственного водителя сердечного ритма.
Взаимодействие
С осторожностью вещество сочетают с тиазидными и петлевыми диуретиками, это может привести к гипокалиемии и сердечной аритмии.
Индукторы CYP3A4 (барбитураты, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного, рифампицин) снижают плазменную концентрацию и эффективность лекарственного средства, могут снизить его AUC.
С осторожностью следует сочетать препарат с лекарствами, увеличивающими интервал QT (дизопирамидом, соталолом, амиодароном, зипрасидоном, мефлохином, пентамидином, эритромицином, хинидином, бепридилом, ибутилидом, пимозидом, сертиндолом, галофантрином, цизапридом). Это может привести к сильному урежению частоты сердечных сокращений и удлинению интервала QT. При острой необходимости такого сочетания рекомендуется следить за работой сердца с помощью электрокардиограммы.
Так как метаболизм данного вещества происходит с участием системы цитохрома CYP3A4, то средство игибирует данный изофермент. Однако средство существенно не влияет на процессы метаболизма прочих слабых, умеренных и сильных ингибиторов цитохрома. В ходе клинических и лабораторных исследований было установлено, что индукторы CYP3A4 снижают плазменную концентрацию Ивабрадина, а ингибиторы данного изофермента повышают ее, что может привести к брадикардии.
Также препарат не рекомендуется одновременно принимать с сильными ингибиторами изофермента, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, джозамицином, эритромицином, телитромицином, ритонавиром, нелфинавиром, нефазодоном.
Лекарство лучше не сочетать с умеренными ингибиторами изофермента Верапамилом и дилтиаземом. Это приводит к увеличению AUC вещества в 3 раза и снижению ЧСС еще на 5 ударов в минуту.
Средство можно сочетать с флуконазолом при условии, что частота сердечных сокращений больше 60 ударов в минуту. В таком случае рекомендуется принимать не более 5 мг Ивабрадина в сутки и контролировать ЧСС.
При сочетании лекарства с грейпфрутовым соком или грейпфрутом наблюдается повышение плазменной концентрации препарата в 2 раза.
Условия продажи
Может потребоваться рецепт.
Условия хранения
Таблетки, содержащие Ивабрадин, обычно не требуют особых условий хранения.
Срок годности
Вещество в таблетированной форме можно хранить в течение 3 лет.
Особые указания
Для назначения препарата лучше всего, если течение сердечной недостаточности будет стабильным. Осторожность необходимо соблюдать при нарушениях внутрижелудочковой проводимости или при желудочковой диссинхронии.
Лекарственное средство не назначают для лечения аритмий, он обладает недостаточной эффективностью.
Во время лечения данным веществом рекомендуется периодически делать ЭКГ, чтобы своевременно выявить фибрилляцию предсердий. При ухудшении течения стенокардии, ощущении сердцебиения, смещению сердечного ритма прием лекарства рекомендуется прекратить и назначить адекватную терапию.
Прием Ивабрадина необходимо прекратить за сутки перед проведением электрической кардиоинверсии.
Во время лечения не рекомендуется управлять автомобилем, следует помнить что препарат искажает восприятие глазом освещенности, особенно ночью.
Пожилым
Пациентам преклонного возраста необходимо производить коррекцию дозировки, с последующим ее медленным увеличением.
Бравадин® (5 мг) (Ivabradine)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – ивабрадина гидробромид 5,864 мг или 8,796 мг (эквивалентно ивабрадину 5 мг или 7,5 мг соответственно),
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
пленочная оболочка: Opadry Orange 03H32599 (состав: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно оранжевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с риской на одной стороне (для дозировки 5 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно оранжевого цвета, круглой формы, слегка двояковыпуклые, с фаской (для дозировки 7,5 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие кардиотонические препараты. Ивабрадин
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция и биодоступность
После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Пик концентрации препарата в плазме (Сmax) при приеме натощак достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень. Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%. Прием таблеток во время еды позволяет снизить колебания экспозиции.
Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы, объем распределения близок к 100 л. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме при постоянном приеме дозы 5 мг 2 раза в день составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (СV) = 29%). Средняя концентрация в плазме составляет 10 нг/л (коэффициент вариации (СV) = 38%) в стационарном состоянии.
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4 (СYР3А4). Основным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует СYР3А4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не проявляет клинически значимого индуцирования или ингибирования CYP3A4, и, следовательно, влияние на метаболизм или концентрацию субстрата CYP3A4 в плазме крови маловероятно. И наоборот, сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.
Основной период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75% от площади под фармакокинетической кривой (АUС)), а окончательный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400мл/мин, почечный клиренс – около 70мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Около 4% от пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Кинетика ивабрадина для дозировок от 0,5 до 24 мг является линейной.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты: фармакокинетических различий (АUС и Cmax) между пациентами ≥60лет и ≥75лет и популяцией в целом не наблюдалось.
Нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) АUС несвязанного ивабрадина и основного активного метаболита приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме.
Данные по применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами (ФК/ФД взаимосвязь)
Анализ ФК/ФД взаимосвязи показал, что частота сердечных сокращений снижается почти линейно с увеличением концентрации ивабрадина и концентрации S 18982 в плазме крови для доз до 15-20 мг два раза в день. При более высоких дозах препарата снижение частоты сердечных сокращений уже не пропорционально концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, могут привести к чрезмерному снижению частоты сердечных сокращений, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.
Фармакодинамика
Бравадин – брадикардический препарат, избирательно и специфически ингибирующий канал If водителя сердечного ритма, который играет основную роль при спонтанной диастолической деполяризации клеток синусно-предсердного узла и регулирует частоту сердечных сокращений. Воздействие на сердце заключается в специфическом действии на синусный узел.
Ивабрадин может также взаимодействовать с каналом Ih сетчатки, который во многом сходен с каналом If. Он участвует во временной разрешающей способности зрительной системы, так как сокращает реакцию сетчатки на стимулирование ярким светом. В провоцирующих условиях (например, резкое изменение яркости освещенности) ивабрадин частично ингибирует Ih каналы, что приводит к преходящим изменениям яркости в ограниченной области зрительного поля (фосфены).
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ снижения сердечного ритма от дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки показал тенденцию к достижению эффекта «плато», когда не происходит нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы, что снижает риск развития тяжелой брадикардии ниже 40 ударов в минуту.
В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет приблизительно 10 ударов в минуту в покое и при физической нагрузке. Это приводит к снижению нагрузки на миокард в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (отсутствие отрицательного инотропного действия) или реполяризацию желудочка:
— в электрофизиологических исследованиях, ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым путям, а также на скорректированный интервал QT;
— у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) между 30 и 45%), ивабрадин не оказывал негативного влияния на ФВЛЖ.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата в дозе 5 мг 2 раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. При самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивается примерно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг 2 раза в день; последующее увеличение почти на 25 секунд происходит после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг 2 раза в день. Эффективность дозировок 5 мг и 7,5 мг при приеме 2 раза в день наблюдается по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождается снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме препарата 2 раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.
При приеме препарата Бравадин в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз в день отмечается дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).
Бравадин полностью сохраняет свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдется.
Дозозависимое снижение ЧСС и значимое уменьшение так называемого двойного произведения (ЧСС помноженное на систолическое артериальное давление (САД)) в состоянии покоя и при физической нагрузке обуславливает противоангинальное и противоишемическое действие препарата Бравадин. Влияние препарата на артериальное давление (АД) и периферическое сопротивление сосудов ничтожно мало. У пациентов с сахарным диабетом противоангинальная и противоишемическая эффективность сохраняется, профиль безопасности при этом аналогичен профилю безопасности у пациентов, не страдающих сахарным диабетом.
Продолжительное снижение ЧСС наблюдается при приеме препарата в течение не менее 1 года. Влияния на метаболизм глюкозы и жиров не происходит.
Достоверно доказано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (р=0,001), частоты необходимости коронарной реваскуляризации на 30% (р=0,016), снижение частоты сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной стенокардией на 24% (р=0,05) и значительное снижение уровня госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42% (р=0,021). Данное снижение риска госпитализации по поводу острого фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще больше (73%, р=0,002) у пациентов со стенокардией и ЧСС >70 ударов/мин.
Так же достоверно доказано, что у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами хронической и сердечной недостаточности, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤35%), получавших стандартную терапию (β-блокаторы, ингибиторы АКФ и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики антиальдостероновые препараты) при добавлении ивабрадина наблюдается статически значимое снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 18% (отношение рисков ивабрадин/плацебо: 0,82, ДИ 95% [0.75;0.90] – р
ИВАБРАДИН (IVABRADINE) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Антиангинальное средство. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.
Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое, дозозависимое уменьшение ЧСС. Анализ зависимости величины уменьшения ЧСС при дозе более 20 мг 2 раза/сут выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).
При применении в рекомендуемых дозах уменьшение ЧСС составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин также способен взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Ih канал участвует в возникновении временного изменения разрешающей способности зрительной системы, т.к. сокращает реакцию сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений (фосфенов), которые описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной части поля зрения.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ивабрадина в дозе от 0.5 до 24 мг является линейной.
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 15-60 мл/мин) изменения фармакокинетических показателей минимальны в связи с низким участием почечного клиренса (около 20%) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S18982.
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем при нормальной функции печени.
Показания активного вещества ИВАБРАДИН
Лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Хроническая сердечная недостаточность: для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин.
Режим дозирования
Средняя рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут (10 мг/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения доза может быть повышена до 7.5 мг 2 раза/сут (15 мг/сут).
Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), следует подобрать более низкую дозу; при необходимости доза может быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. Если ЧСС остается менее 50 уд./мин и симптомы брадикардии не проходят, то лечение прекращают.
У пациентов пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 мг 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Брадикардия (ЧСС в покое ниже 60 уд./мин до начала лечения); кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); СССУ; синоатриальная блокада; хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA; наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции; нестабильная стенокардия; AV-блокада III степени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон; повышенная чувствительность к ивабрадину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Особые указания
Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.
Перед решением вопроса о применении ивабрадина течение сердечной недостаточности должно быть стабильным. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией требуется постоянный медицинский контроль.
Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием ивабрадина следует прекратить за 24 ч до ее проведения.
Снижение ЧСС вследствие приема ивабрадина может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно в ночное время.
Лекарственное взаимодействие
При совместном применении с ивабрадином лекарственных средств, увеличивающих интервал QT (хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в), возможно усиление урежения ЧСС и дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременной терапии следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (такие комбинации не рекомендуются).
Ивабрадин метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.
Противопоказано одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики макролиды (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир, нефазодон) из-за повышения концентрации ивабрадина в плазме крови и риска развития чрезмерной брадикардии.
Одновременное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данные комбинации не рекомендуются.
Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при совместном применении с ивабрадином могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина (может потребоваться применение препарата в более высокой дозе). При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. В период применения ивабрадина следует уменьшить прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный.
Следует с осторожностью применять ивабрадин с некалийсберегающими диуретиками (тиазидные и «петлевые» диуретики), т.к. гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения ивабрадина отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока необходимо сократить.