Ивабрадин или кораксан в чем разница

Ответы на вопросы

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Как часто вы видите случаи фотопсии при назначении Ивабрадина? И Ивабрадин не очень хорош при печеночной недостаточности. Видели ли случаи декомпенсации и гораздо при меньших значениях по шкале Чайлд-Пью. Я хочу сказать, вы знаете Ивабрадин – препарат, который мы, конечно, все-таки применяем, но применяем достаточно редко. Это не замена, на мой взгляд, бета-блокаторов, это все-таки дополнение к ним. Поэтому лично я не видела случаев декомпенсации.

Взаимосвязь ГЕРБ и ожирения. Есть ли предпочтения в прокинетиках?

Александр Сергеевич Трухманов, профессор, доктор медицинских наук:

– Ну это вообще вопрос непростой. И на самом деле, в отведенные мне две минуты я, наверное, не отвечу очень подробно. Но я скажу так. В рекомендациях американской гастроэнтерологической ассоциации, очень строгих и выверенных, снижение повышенной массы тела у пациентов с гастроэзофагиальной рефлюксной болезнью признано единственно доказанной модификацией образа жизни для улучшения прогноза. Поэтому, безусловно, гастроэзофагиальная рефлюксная болезнь является компонентом метаболического синдрома, в который входит в том числе и ожирение, и эта взаимосвязь чрезвычайно тесная.

Драпкина О.М.:

– Угу. Пожалуйста, Ольга Николаевна.

Ольга Николаевна Миллер, профессор, доктор медицинских наук:

– Так, у меня несколько вопросов. Многие врачи применяют Этацизин. Задается вопрос: в каких случаях его применение оправдано и оправдано ли вообще? Я напомню докторам, что Этацизин – это препарат первого С класса. Действительно, его можно применять, но в основном он применяется при вагус-зависимых нарушениях сердечного ритма. Действительно, очень серьезный препарат. Что значит вагус-зависимые? Когда мы видим, что нарушение сердечного ритма четко связаны с брадикардией, или так называемые вагус-зависимые, у кого они чаще всего? У мужчин средних лет, больные с ожирением, как правило, с начальным проявлением сахарного диабета, эпизоды нарушения сердечного ритма возникают абсолютно в спокойном состоянии, в ночной промежуток времени. Вот здесь как антиаритмик, Этацизин как раз будет показан, потому что он обладает ваголитическим действием на функцию синусового узла.

Дальше здесь пишется два вопроса, наверное, один второй подтверждает. Пароксизма хаотической предсердной тахикардии, короткие эпизоды на фоне гипотонии, как предупреждать? Здесь же дальше идет: есть ХОБЛ, пролапс митрального клапана и так далее.

Если это короткие – что значит, короткие эпизоды хаотичной предсердной тахикардии? То есть есть пароксизмы, есть какие-то групповые предсердные экстрасистолы. Здесь сразу вам хочу сказать. Если эпизоды действительно больше 30 секунд – но это мы уже называем пароксизм вот этой хаотической предсердной тахикардии – и они не вызывают никакого нарушения показателей гемодинамики, и у пациента, естественно, как вы говорите, явная выраженная гипотония, давление 90 и 60 или 100 и 60, вообще не вмешивайтесь никакими антиаритмическими препаратами. Почему? Потому что еще раз повторю. Вот эти хаотические пароксизмы предсердной тахикардии многоочаговой – это, как правило, результат чего-либо. Поэтому нужно воздействовать на ХОБЛ, на бронхиальную астму, на сердечную недостаточность; посмотреть на кислотно-основное состояние, потому что оно частенько приводит к этим эпизодам тахикардии. Если частые эпизоды и они переходят в постоянную форму, здесь только контроль частоты сердечных сокращений. То есть норма – систолическая форма. И не трогайте, потому что ни радиочастотная аблация, ничего не поможет. Это множество очагов, расположенных в миокарде предсердий и в проводящей системе предсердий.

Еще один вопрос. Чем чаще всего обусловлено трепетание предсердий у молодых людей без органической патологии (прям подчеркивается), без органической патологии сердца? Доктора уважаемые, в трепетании предсердий, как правило, повинно правое предсердие. Поэтому либо это хронические заболевания легких – это действительно так, потому что идет нагрузка именно на правое предсердие и возможно формирование этих очагов макро-риентри; либо это что-то, касающееся пролапса трикуспидального клапана. Частенько мы по эхокардиографии видим не только пролапс метрального трикуспидального клапана, клапанов легочной артерии с добавочными хордами и так далее. То есть не забывайте патологии. Либо это – чем меньше, конечно, мы пользуемся этим словом, тем лучше – идиопатическое, как мы называем, трепетание предсердий, но за этим идиопатическим ищите генетику, генетическая предрасположенность к этому нарушению сердечного ритма.

Ну и вот здесь почему-то такой странный вопрос. Ну ладно, раз задали. Когда можно сочетать Ивабрадин и бета-адреноблокаторы? Я здесь не поняла. Это, скорее всего, мне вопрос задан. Я бы в какой ситуации именно сочетала Ивабрадин плюс бета-блокаторы? Я так понимаю, что если у пациента бета-блокаторы не противопоказаны, он их нормально переносит, единственное, когда вы занимаетесь титрованием дозы бета-блокаторов, к примеру, выходите на какую-то определенную цифру, например, если взять метапролусукцинат 50 миллиграммов, а дальше идет выраженное, например, снижение цифр артериального давления. А у больного сохраняется синусовая тахикардия, что, собственно говоря, очень плохо. Вот тогда здесь к бета-адреноблокаторам, не отменяя ни в коем случае, можно добавить Ивабрадин. Только, наверное, вот в этой ситуации, то, о чем вы говорите.

Драпкина О.М.:

– Да, да. Когда есть недотитрация.

МИЛЛЕР О.Н.:

– Потому что больной непонятный. Что с ним там происходит? Вот только в этой ситуации. Но в первую очередь все-таки надо назначать бета-блокаторы.

Драпкина О.М.:

– Это ни в коем случае не отмена бета-блокаторов, никакая не замена.

Источник

Оценка эффективности и переносимости ивабрадина (Кораксана) у больных ишемической болезнью сердца с метаболическим синдромом

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) широко распространена во всем мире и занимает одно из ведущих мест в структуре инвалидности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

За последние 20 лет опубликованы результаты двух десятков крупных эпидемиологических исследований, в которых показано, что повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) представляет собой независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти [1–4].

Взаимовлияние ЧСС и ИБС было установлено еще во Фремингемском исследовании (1987) при 20-летнем наблюдении 9070 пациентов [4].

В 15-летнем наблюдательном исследовании CASS (Coronary Artery Surgery Study – Исследование хирургического лечения ишемической болезни сердца), в котором участвовали 25 000 пациентов, был проведен анализ долгосрочной прогностической значимости ЧСС в покое в отношении течения предполагаемой или документированной ИБС. И в этом исследовании подтвердилось наличие сильной прямой корреляции между ЧСС и ИБС. Такая же тенденция отмечена в 10-летнем исследовании The Chicago People Gas Company Study (Исследование газовой компании Чикаго). А в исследовании NHANES I (National Health and Nutrition Examination Survey – Национальное исследование здоровья и питания) среди 1000 обследованных в течение одного года лиц документирована прямая положительная связь ЧСС с клиническими проявлениями ИБС, резко возраставшая при ЧСС > 84 сокращений в одну минуту [3–6].

В ряде публикаций показана высокодостоверная, прямая корреляция между ЧСС и частотой развития инфаркта миокарда в течение 5–10 лет наблюдения. В 2005 г. были опубликованы данные исследования The Cooper Clinic Mortality Risk Index (Показатель риска смерти клиники Купера), в котором, на основании разработанной системы балльной шкалы оценки вероятности смерти от всех причин среди 21 766 мужчин в возрасте 29–69 лет без клинически очевидных серьезных заболеваний, было показано полуторакратное (1,46) увеличение риска смерти при ЧСС ≥ 80 ударов в минуту, а оптимальной с точки зрения прогноза являлась ЧСС ≤ 59 ударов в минуту [6].

Частота сердечных сокращений – физиологический параметр, наиболее часто исследуемый врачом в его ежедневной практике при оценке функционального состояния пациента. Стойкое увеличение ЧСС может свидетельствовать о наличии ССЗ [7].

В связи с этим в 2007 г. в новые Европейские рекомендации по профилактике ССЗ в клинической практике повышенная ЧСС включена как фактор риска наряду с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, курением [8, 9].

A. Boraso (2001) изучал роль ритма сердечной деятельности в функционировании сердца как насоса на основании данных о детерминирующем влиянии ЧСС (через активацию симпатической нервной системы) и предположил наличие взаимосвязи ЧСС и ожидаемой продолжительности жизни человека [10].

Влияние метаболического синдрома (МС) на современное общество трудно переоценить, поскольку сегодня этот симптомокомплекс встречается почти у каждого четвертого взрослого человека, а в последнее время наблюдается тенденция роста частоты МС, в том числе среди подростков и молодежи. Масштабы проблемы настолько велики, что МС признан не только медицинской, но и социальной проблемой [11, 12].

В многочисленных исследованиях доказано, что смертность от ИБС, инсульта, сахарного диабета намного превышает таковую у лиц без МС: среди больных с МС смертность от ИБС на 40%, артериальной гипертонии в 2,5–3 раза, а от сахарного диабета 2-го типа в 4 раза выше, чем в общей популяции.

По оценкам независимых экспертов, распространенность МС среди взрослого населения Российской Федерации составляет до 30%.

У больных с МС заболевания билиарного тракта встречаются в 41,9% случаев, нарушения со стороны «второго сердца» – печени – в 64% [13]. При МС именно печень становится одним из главных органов-мишеней. Пациенты с МС имеют максимальный риск развития жировой болезни печени и, как следствие, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который выявляется у таких пациентов в 37,5% случаев.

Большинство пациентов с МС имеют индекс массы тела, на 10–40% превышающий нормальный. У каждого четвертого больного с МС имеются признаки инсулинорезистентности в отсутствие морбидного ожирения. Высокая степень ожирения и инсулинорезистентности увеличивает риск развития НАСГ. Ожирение 2–3-й степени почти в 100% случаев сочетается с развитием жировой дистрофии печени и в 20–47% – с НАСГ. По мнению большинства исследователей, НАСГ является печеночной составляющей МС.

Патогенез НАСГ не вполне ясен. Существующая модель патогенеза НАСГ – так называемая теория двух толчков – объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При увеличении массы тела нарастает поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени (теория «первичного толчка»). Во время этого процесса происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (теория «второго толчка»). Именно окислительный стресс несет ответственность за появление стеатогепатита и имеет наиболее важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, – ПОЛ, секреция цитокинов [14, 15]. Одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, является эндотоксемия, связанная с дисбиозом кишечника. Считается, что возникновение эндотоксемии при стеатогепатите характеризуется повышенной выработкой провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 6 и 8) и повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам [16].

Примерно у 90% пациентов с НАСГ отмечается одна из наиболее характерных особенностей МС, а у 1/3 больных присутствуют все признаки МС [17]. Таким образом, исследователями и клиницистами во всем мире все больше осознается связь между НАСГ и МС.

В некоторых исследованиях показано, что наряду с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска у взрослых и детей с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) отмечается накопление факторов риска, которые рассматриваются в качестве суррогатных [18]. Среди таких суррогатных маркеров сердечно-сосудистого риска можно отметить такой показатель, как скорость распространения пульсовой волны, которая хорошо коррелирует с растяжимостью и жесткостью артерий и является простым неинвазивным индексом для оценки атеросклероза. Артериальная жесткость представляет собой один из основных гемодинамических факторов, определяющих пульсовое давление даже на ранней стадии заболевания, и уже показано, что ее изменения являются независимым предиктором «твердых» конечных точек у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Отметим: несколько продольных исследований показали, что ССЗ являются одной из наиболее важных причин заболеваемости и смертности у больных с НАСГ [19]. В ходе популяционного исследования, в которое было включено 980 больных с НАЖБП и 6594 человека без НАЖБП (средний срок наблюдения – 8,7 года), установлено, что у пациентов с НАЖБП отмечается существенно более высокая общая и сердечно-сосудистая смертность, особенно в возрасте 45–54 лет, по сравнению с лицами из группы контроля [20]. Анализ данных исследования NHANES III показал, что ССЗ становились ведущей причиной смерти пациентов с НАЖБП [21, 22].

Препаратами первого ряда у больных ИБС являются бета-адреноблокаторы. Однако известно, что при МС назначение препаратов этого класса нежелательно в связи с возможным негативным влиянием на липидный и углеводный обмен. Альтернативой бета-адреноблокаторам является препарат ивабрадин (препарат Кораксан) – первый представитель нового терапевтического класса, If-ингибитор селективного и специфического действия. Действие препарата направлено исключительно на снижение частоты ЧСС и не влияет на сократимость миокарда, атриовентрикулярную проводимость, артериальное давление.

В клинической практике антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в различных крупномасштабных исследованиях. Оценивались данные о частоте приступов стенокардии, количестве потребляемого нитроглицерина короткого действия и ЧСС (в 5 рандомизированных исследованиях больные со стабильной стенокардией получали 5, 7,5 или 10 мг ивабрадина в течение 3 или 4 месяцев). Подгруппы были определены в зависимости от возраста, пола, характеристики заболевания и сопутствующих заболеваний (тяжесть стенокардии, наличие перенесенного инфаркта миокарда, цереброваскулярных заболеваний, сахарного диабета, бронхиальной астмы / хронической обструктивной болезни легких, заболеваний периферических сосудов). Ивабрадин уменьшал частоту приступов стенокардии на 59,4% и количество принятого нитроглицерина на 53,7%. Препарат хорошо переносился во всех подгруппах. Антиангинальная эффективность ивабрадина была одинакова независимо от тяжести стенокардии и наличия сопутствующих заболеваний [23].

Для оценки особенностей лечения больных стабильной стенокардией в российской клинической практике и эффективности и безопасности нового брадикардического препарата ивабрадина под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) была организована национальная программа АЛЬТЕРНАТИВА (исследование АнтиангинаЛЬной эффекТивности и пЕРеносимости КораксаНА (ивабрадина) и оценка качесТва жИзни пациентоВ со стАбильной стенокардией). Программа АЛЬТЕРНАТИВА включала 2 этапа – эпидемиологический и клинический. В рамках первого этапа программы – эпидемиологического – изучалась современная терапия стабильной стенокардии в амбулаторных условиях и был проведен мониторинг ЧСС у этого контингента больных ИБС. Основные задачи эпидемиологического этапа программы включали характеристику популяции больных стабильной стенокардией с определением ЧСС; изучение современных методов терапии; оценку влияния стенокардии на повседневную активность больных (качество жизни). Вторая (клиническая) часть программы предполагала проведение исследования антиангинальной эффективности и переносимости Кораксана (ивабрадина) и оценку качества жизни больных стабильной стенокардией. По результатам исследования было сделано заключение о том, что Кораксан обеспечивает быстрое и достоверное снижение ЧСС, более выраженное при более высоком исходном уровне ЧСС: у пациентов с исходной ЧСС > 80 уд/мин – на 25 уд/мин, у пациентов с ЧСС Seattle Angina Questionnaire – SAQ ). В ходе исследования была также показана хорошая переносимость лечения [24].

Применение Кораксана в дозе 5 мг 2 раза в сутки через 3–4 недели сопровождалось улучшением всех показателей нагрузочных проб: увеличением толерантности к уровню физической нагрузки на 10%, увеличением длительности выполнения физической нагрузки на 1 минуту. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка составляла 30–45%) установлено отсутствие влияния Кораксана на сократительную функцию левого желудочка. В исследованиях лекарственных взаимодействий было показано отсутствие каких-либо клинически значимых взаимодействий между ивабрадином (Кораксан) и следующими препаратами: дигоксин, симвастатин, атенолол, амлодипин, лацидипин, варфарин, ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), так как Кораксан не влиял на метаболизм и плазменные концентрации цитохрома Р450 3А4, участвующего в метаболизме указанных препаратов. Напомним, что изофермент цитохрома Р450 – CYP3А4 участвует в биотрансформации более 45% всех известных и применяемых лекарственных средств, катализируя первую фазу биотрансформации. В большинстве случаев под действием CYP3А4 лекарственные средства превращаются в неактивные гидрофильные метаболиты, которые легко «отфильтровываются» в почках и выводятся с мочой [7].

Целью нашего исследования было определение эффективности и переносимости ивабрадина (препарат Кораксан) у больных ИБС и МС, страдающих НАСГ и без НАСГ.

Материалы и методы

В исследование было включено 30 больных в возрасте от 60 до 82 лет с МС и ИБС. Из 30 больных, принявших участие в исследовании, было 12 мужчин и 18 женщин, средний возраст составил 74,7 ± 9,8 года.

Критерии включения: мужчины и женщины старше 60 лет (амбулаторные и стационарные больные), наличие ИБС (стенокардия напряжения I–III функционального класса (ФК)) и МС.

Критерии исключения: инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения (менее 3 месяцев назад), брадикардия, атриовентрикулярная блокада, выраженная печеночная и почечная недостаточность.

Наличие МС определялось на основании критериев, установленных в рекомендациях ВНОК 2010 г. Основной критерий МС – абдоминальное ожирение (окружность талии > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин). Дополнительными критериями служат артериальное давление (АД) ≥ 140/90 мм рт. ст., уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 3,0 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) 1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак ≥ 6,1 ммоль/л, нарушенная толерантность к глюкозе (глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75 г глюкозы ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л). Сочетание основного и 2 дополнительных критериев указывает на наличие МС.

Больные были разделены на группы. В первую группу вошли 15 больных с ИБС (стенокардией напряжения I–III ФК) и МС и нормальной функцией печени, во вторую группу – 15 больных с ИБС (стенокардией напряжения I–III ФК) и МС и нарушенной функцией печени – НАСГ (диагноз подтверждался данными ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и биохимического анализа крови). Характеристика больных с учетом сопутствующих заболеваний дана в табл. 1.

Всем больным до начала и через 3 месяца после лечения проводилось обследование (изучались жалобы, собирался анамнез, проводилось физикальное обследование, электрокардиография (ЭКГ), УЗИ органов брюшной полости), применялись клинико-лабораторные методы исследования: клинический и биохимический анализы крови (включая липидный спектр), определение жесткости сосудов с помощью прибора «АНГИОСКАН-01» (Комплекса диагностического для анализа состояния сосудистой системы). В основе работы прибора лежит регистрация пульсовой волны объема кровотока с помощью инфракрасного первичного преобразователя. Комплекс позволяет проводить контурный анализ пульсовой волны объема с расчетом индексов жесткости, отражения и окклюзионный тест для определения функции эндотелия.

Оценка функции эндотелия проводилась с помощью окклюзионного теста. Окклюзия выполнялась путем пережатия плечевой артерии с помощью манжеты стандартного тонометра. До окклюзии регистрируется минутная запись сигнала. Все это время происходит регистрация сигнала. Давление в манжете должно быть на 50 мм рт. ст. выше систолического давления. При этом на той руке, где проводится окклюзия, полностью исчезают пульсовые волны объема (регистрируется прямая линия). По истечении 5 минут давление быстро стравливают и после этого регистрируют сигнал не менее двух минут. Увеличение амплитуды сигнала после окклюзии свидетельствует о сохраненной способности эндотелиальных клеток синтезировать оксид азота. При действии последнего на гладкие мышцы артериальной стенки, расположенные дистальнее места окклюзии, размах пульсаций значительно вырастает. Для представления результатов окклюзионного теста оценки функции эндотелия рассчитывается процент прироста амплитуды сигнала после окклюзии. При этом исходную амплитуду принимают за 100%, а процент прироста рассчитывают. Если амплитуда после окклюзии возрастает более чем на 30%, это свидетельствует о сохраненной функции эндотелия.

Начальная доза ивабрадина (Кораксана) составила 2,5 мг 2 раза в сутки. Коррекция дозы производилась при необходимости каждые 2 недели. В конце исследования 10 мг в сутки получали 9 больных, 15 мг – 21 больной.

Все больные вели дневники, в которых отмечали количество приступов стенокардии, количество принятых таблеток нитроглицерина, ЧСС.

Ивабрадин (Кораксан) в дозе 5 мг 2 раза в день был эффективен у 30% больных, при увеличении дозы до 7,5 мг 2 раза в день – у 70% больных. На основании осмотра и дневников больных отмечен клинический положительный эффект ивабрадина: ЧСС уменьшилась в первой группе с 80,3 ± 2,9 до 59,3 ± 2,7 уд/мин и во второй группе – с 82,1 ± 3,5 до 64,5 ± 2,8 уд/мин (табл. 2).

За сутки в первой группе количество приступов стенокардии уменьшилось на 38,7%, количество принятых таблеток нитроглицерина – на 75,8%, во второй группе – на 33,3% и 70,9% соответственно.

Для определения состояния сосудистой стенки и функции эндотелия больным проводилось исследование с помощью ангиоскана. Как видно из табл. 3, на фоне лечения уменьшался индекс жесткости и индекс отражения, что говорит о повышении эластичности сосудов.

При проведении окклюзионной пробы у всех обследованных больных была выявлена нарушенная функция эндотелия (прирост амплитуды составил менее 30%, а именно: в первой группе – 18%, во второй – 11%). На фоне лечения выявлена тенденция к улучшению эндотелиальной функции.

У больных второй группы, страдающих, наряду с ИБС, неалкогольной жировой болезнью печени (НАСГ), мы оценивали состояние функции печени. На фоне терапии Кораксаном не было выявлено ухудшения функции печени. Только у 3 больных мы наблюдали статистически недостоверное повышение уровня аспартатаминотрансферазы. В табл. 4 приведены показатели ферментов печени на фоне лечения Кораксаном. Больные второй группы с МС и НАСГ получали в качестве основного лечения Эссливер Форте по 2 капс. 3 раза в день в течение 3 месяцев. Из табл. 4 видно, что ивабрадин не оказывает негативного влияния на функцию печени.

На основании проведенного исследования по изучению эффективности и переносимости ивабрадина (препарат Кораксан) у больных ИБС с МС можно сделать следующие выводы:

Источник

Стратегия выбора фармакотерапии стабильной ишемической болезни сердца

В статье обсуждаются вопросы дифференцированного выбора антиангинальной терапии у больных стабильными формами ишемической болезни сердца (ИБС). Особое внимание уделено возможностям ингибитора If-каналов ивабрадина у больных ИБС, стабильной стенокардией на

The article highlights the issues of differentiated choice of antianginal therapy in patients with stable forms of ischemic heart disease (IHD). Special attention was paid to possibilities of If-channels inhibitor of ivabradin in patients with IHD, stable stenocardia of tension.

Несмотря на успехи медицины, в настоящее время сохраняются высокие показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, при этом основной среди заболеваний сердечно-сосудистой системы является ишемическая болезнь сердца (ИБС), на долю которой приходится более 60% умерших от кардиоваскулярной патологии. Показатели сердечно-сосудистой смертности в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии [1, 2]. Данная ситуация обосновывает необходимость продолжения исследований, направленных на уточнение механизмов прогрессирования заболевания, что напрямую связано с возможностью совершенствования методов терапии ИБС.

Лечение ИБС нередко представляет большие трудности, которые обусловлены как разнообразием клинических форм, стадий болезни, вариантов ее течения, осложнений, так и многочисленностью используемых лекарственных препаратов, длительным их приемом. Необходимость многолетнего (иногда в течение всей жизни) приема значительного количества, зачастую дорогостоящих, медикаментов, ведет к возникновению ряда побочных эффектов, развитию толерантности (привыкания) к действию препаратов, уменьшению приверженности пациентов к лечению, а значит, к снижению эффективности проводимой терапии.

В связи с этим проводится постоянный поиск и разработка новых, наиболее эффективных способов и методов терапии данного заболевания.

Стратегия лечения больных стабильной ИБС

Основной стратегией лечения больных стабильной ИБС является преду­преждение прогрессирования, улучшение прогноза и улучшение качества жизни за счет уменьшения частоты и интенсивности ангинозных приступов. Для решения этих задач необходимо проводить фармакотерапию в соответствии с современными рекомендациями, основанными на принципах доказательной медицины [3].

Общие принципы ведения больных с хроническими формами ишемической болезни сердца предполагают обязательное проведение мер, направленных на вторичную профилактику ИБС.

Целями вторичной профилактики пациентов с ИБС являются:

Направления вторичной профилактики ИБС

Медикаментозные методы лечения необходимо сочетать с мерами немедикаментозного воздействия на факторы риска развития атеросклероза, который в подавляющем большинстве случаев является морфологическим субстратом поражения коронарных артерий при ИБС.

Основные направления воздействий на факторы риска ИБС:

Подходы к фармакотерапии стабильной ИБС

В терапии стабильной ИБС выделяют два основных направления: влияние на прогноз и уменьшение симптомов. К первой группе относят препараты и вмешательства, которые по данным крупных исследований оказали влияние на «жесткие» конечные точки («hard» end-points): общую и сердечно-сосудистую смертность, острые сердечно-сосудистые катастрофы. К таким вмешательствам относится назначение всем больным препаратов (при отсутствии противопоказаний), доказанно улучшающих прогноз и увеличивающих продолжительность жизни (снижающие риск инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти), антитромбоцитарные препараты, статины (при непереносимости статинов или при недостижении целевых уровней липидов другие гиполипидемические препараты в монотерапии или в комбинации со статинами), ингибиторы АПФ.

Больным с приступами стенокардии или при выявлении эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов назначают антиангинальную (антиишемическую) терапию. К препаратам антиангинального действия относят: бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК), нитраты и нитратоподобные препараты, ивабрадин, никорандил, миокардиальные цитопротекторы (триметазидин, ранолазин), которые используют как в виде монотерапии, но чаще — в различных комбинациях.

Алгоритм оптимальной медикаментозной терапии больных стабильной ИБС изложен в рисунке. Он был внедрен в клиническую практику после проведенного исследования, показавшего конкурентоспособность фармакотерапии по сравнению с инвазивными методами (коронарная ангиопластика) лечения больных ИБС в плане прогноза.

Перечень антиангинальных препаратов значительно расширился и включает 2 группы. К 1-й группе относятся препараты, оказывающие влияние на развитие ишемии через показатели гемодинамики: БАБ, БКК, ингибиторы If-каналов (ивабрадин), нитраты и нитратоподобные средства. Активаторы калиевых каналов, триметазидин, ранолазин относятся к антиангинальным препаратам 2-й группы, не оказывающим существенного влияния на гемодинамические показатели. Сравнительная характеристика антиангинальных препаратов по механизму действия представлена в табл. 1, по гемодинамическим эффектам — в табл. 2.

Как видно из таблицы, наибольшим числом показаний обладают бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, с другой стороны — довольно быстро расширяются и доказательная база, и терапевтическая ниша для применения относительно новых молекул — в частности, ивабрадина. Во многом это объясняется тем, что одним из основных направлений антиишемической терапии является контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС).

В клинической практике на сегодняшний день применяются три группы лекарственных средств, обладающих брадикардитическим действием: бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые антагонисты кальция и ингибитор If-каналов.

Бета-адреноблокаторы. Одни из самых изученных при лечении стабильной стенокардии, как препараты, влияющие на заболеваемость и смертность, включены в клинические рекомендации [3–6]. Для пациентов со стабильной ИБС предпочтительно выбирать высокоселективные, длительного действия средства, желательно обладающие плейотропными эффектами (вазодилатирующими, устраняющими эндотелиальную дисфункцию). Этим требованиям соответствуют метопролол сукцинат модифицированного высвобождения, бисопролол и, в наибольшей степени, небиволол.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция. На практике используются пролонгированные формы верапамила и дилтиазема — как альтернатива бета-адреноблокаторам при противопоказаниях (например, при бронхиальной астме). С другой стороны, при хронической сердечной недостаточности (ХСН) применение ограничено, так как они ухудшают клиническое течение ХСН и повышают риск развития отека легких.

Стоит отметить, что снижение ЧСС до целевых значений зачастую требует назначения высоких доз бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция, что сопряжено с нарастанием числа нежелательных явлений, или дозирование может быть лимитировано состоянием пациента (низкое АД, ухудшение бронхиальной проводимости).

Возможности ивабрадина

Большая часть больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения в рутинной клинической практике не получает полноценной антиишемической и антиангинальной терапии в силу объективных трудностей и ограничений в назначении лекарственных средств, в первую очередь БАБ [7].

Ивабрадин — первый и единственный представитель нового терапевтического класса препаратов — ингибиторов If-каналов. Он специфически связывается с If-каналами в синоатриальном узле и избирательно подавляет ионный ток If, играющий ключевую роль в развитии спонтанной диастолической деполяризации; не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, не влияет на сократительную способность миокарда.

Большая доказательная база изучения различных эффектов ивабрадина свидетельствует о том, что области его применения не ограничиваются стабильными формами ИБС, а распространяются и на другие состояния и клинические ситуации. Так, доказано, что целесообразно назначать препарат больным c острым коронарным синдромом [8], после реваскуляризации миокарда [9–11], при острой декомпенсированной сердечной недостаточности [12] и при хронической сердечной недостаточности [13, 14].

Столь широкий спектр возможностей во многом объясняется наличием у препарата дополнительных свойств, таких как способность препарата положительно влиять на биохимические маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы и уменьшать выраженность эндотелиальной дисфункции. Несмотря на то, что механизм действия ивабрадина напрямую не предполагает подобных влияний, имеется ряд экспериментальных и клинических работ, свидетельствующих о достаточно широком спектре положительных эффектов данного препарата, таких как обратное развитие ремоделирования ЛЖ, уменьшение фиброза, выраженности активации РААС, САС, улучшение функции эндотелия, положительное влияние на биохимические маркеры, свидетельствующие о повреждении сердечно-сосудистой системы, такие как sP-селектин, активатор плазминогена t-PA и др. [15–18].

Важное практическое значение имеют результаты крупного исследования SIGNIFY, которые позволили сформулировать четкие рекомендации по выбору оптимального режима дозирования ивабрадина у больных со стабильной стенокардией [19]. Эксперты Европейского агентства по контролю за оборотом лекарственных средств считают, что не следует начинать терапию ивабрадином с высоких доз. Стартовая доза препарата у пациентов со стенокардией напряжения II–IV ФК не должна превышать 5 мг 2 раза в день, а максимальная — 7,5 мг 2 раза в сутки.

Также в целях повышения безопасности проводимой комбинированной фармакотерапии следует избегать совместного применения ивабрадина с лекарственными препаратами, влияющими на активность изоферментов системы цитохрома P450. Так, сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 являются противогрибковые средства группы азолов — кетоконазол, итраконазол, антибиотики макролиды (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир), нефазодон, которые повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз. Не рекомендовано совместное применение ивабрадина с индукторами CYP3A4: рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), грейпфрутовый сок, т. к. они снижают концентрацию ивабрадина в крови и его эффективность. Не следует сочетать ивабрадин с недигидропиридиновым БКК верапамилом, т. к. возрастает риск развития брадикардии и фибрилляции предсердий в результате увеличения концентрации ивабрадина в крови в 2 раза.

Фармакоэкономические исследования различных режимов фармакотерапии свидетельствуют о целесообразности и экономической обоснованности включения ивабрадина в комплексную терапию больных как со стабильными формами ИБС, так и с ХСН [20, 21].

Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства в России — законодательная база

В условиях постоянно расширяющегося рынка лекарственных препаратов (ЛП) практикующий врач постоянно сталкивается с вопросом выбора оригинальных препаратов и их генериков, или, согласно современной терминологии, воспроизведенных лекарственных средств (ЛС).

Согласно приказу Минздрава № 1175н от 20.12.2012 N 1175н (ред. от 30.06.2015) «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения», с июля 2013 года выбор конкретного торгового наименования ЛП не входит в компетенции лечащего врача, который должен выписывать ЛП только по международному непатентованному наименованию (МНН) [22].

Федеральный закон 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 29.12.2015) содержит следующие определения оригинальных/референтных и воспроизведенных лекарственных средств и способов оценки их эквивалентности.

Оригинальное лекарственное средство — лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов.

В действующей редакции 61-ФЗ отсутствует понятие оригинального ЛС, оно заменено на «референтное» — лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями федерального законодательства, и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата [23].

Воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик, генерик, «многоисточниковое ЛС») — лекарственный препарат, который имеет такой же качественный состав и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями.

Таким образом, основными отличиями оригинального препарата являются: инновационность и полный цикл клинических исследований — доклинических и клинических, в которых были продемонстрированы его эффективность и безопасность. Именно на оригинальных препаратах проводятся рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), показывающие влияние терапевтического вмешательства на «жесткие» конечные точки. Автоматический перенос данных РКИ на воспроизведенные лекарственные средства не всегда корректен.

В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ помимо оригинального ивабрадина (Кораксан «Лаборатории Сервье», Франция) представлены дженерики ивабрадина Бравадин (ивабрадина гидробромид компании ООО «КРКА-РУС»), Раеном (ивабрадина гидробромид компании «Гедеон Рихтер»), некоторые из которых, в отличие от оригинального ивабрадина, представляют собой не гидрохлорид, а гидробромид ивабрадина. В доступной литературе отсутствуют данные о результатах долгосрочных клинических исследований по оценке профиля безопасности препаратов, содержащих соли гидробромида. Учитывая потенциальный риск развития симптомов бромизма, представляется целесообразным в дальнейшем провести исследования безопасность долгосрочного применения препаратов, содержащих гидробромид, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Также при использовании дженериков ивабрадина следует учитывать тот факт, что несоблюдение дозировки может привести к изменению терапевтической эффективности и переносимости и, как следствие, к развитию неблагоприятных реакций на препарат. Принимая во внимание тот факт, что согласно действующему в настоящее время законодательству в нашей стране для дженериков допускается разница в биоэквивалентности ± 25% по отношению к оригинальному препарату, нельзя исключить повышение риска развития НПР при использовании различных дженериков ивабрадина, для которого существуют очень жесткие рекомендации по режиму дозирования.

Заключение

При выборе препаратов и режимов их дозирования необходимо учитывать множество факторов, определяющих индивидуальные особенности каждого конкретного пациента, наличие коморбидных заболеваний и состояний.

Фармакодинамические эффекты ивабрадина заключаются не только в урежении ЧСС, антиангинальных и антиишемических эффектах. Он также позволяет устранять негативные последствия повышенной ЧСС, в частности, снижать активность биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы, что расширяет возможности его применения.

Включение ивабрадина в комбинированную антиангинальную и антиишемическую терапию больным с ИБС является экономически обоснованным подходом.

Литература

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник