Изопринозин что за лекарство
Изопринозин, 30 шт., 500 мг, таблетки
Изопринозин: инструкция по применению
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| инозин пранобекс | 500 мг |
| вспомогательные вещества: маннитол; крахмал пшеничный; повидон; магния стеарат |
Описание лекарственной формы
Таблетки: продолговатые, двояковыпуклой формы белого или почти белого цвета с легким аминовым запахом, с риской на одной стороне.
Фармакодинамика
Изопринозин — синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием ГКС, нормализует включение в них тимидина. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию IgG, интерферона-гамма, ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.
Фармакокинетика
После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax ингредиентов в плазме крови определяется через 1–2 ч.
Быстро подвергается метаболизму и выделяется через почки. Метаболизируется аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты. N-N-диметиламино-2-пропранолон метаболизируется до N-оксида, а пара-ацетамидобензоат — до о-ацилглюкуронида. Не обнаружено кумуляции препарата в организме. T1/2 составляет 3,5 ч — для N-N-диметиламино-2-пропранолона и 50 мин — для пара-ацетамидобензоата. Элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 24–48 ч.
Показания
лечение гриппа и других ОРВИ;
инфекции, вызываемые вирусом Herpes simplex 1, 2, 3 и 4-го типов: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр;
корь тяжелого течения;
папилломавирусная инфекция: папилломы гортани/голосовых связок (фиброзного типа), папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин, бородавки;
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата;
хроническая почечная недостаточность;
детский возраст до 3 лет (масса тела до 15–20 кг).
Применение при беременности и кормлении грудью
Не рекомендуется применять препарат во время беременности и в период кормления грудью, т.к. безопасность применения не исследовалась.
Способ применения и дозы
Внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды.
Рекомендуемая доза взрослым и детям с 3 лет (масса тела от 15–20 кг) составляет 50 мг/кг/сут, разделенная на 3–4 приема. Взрослым — по 6–8 табл./сут, детям — по 1/2 табл./5 кг массы тела/сут. При тяжелых формах инфекционных заболеваний доза может быть увеличена индивидуально до 100 мг/кг/сут, разделенных на 4–6 приемов. Максимальная суточная доза для взрослых — 3–4 г/сут, для детей — 50 мг/кг/сут.
При острых заболеваниях: продолжительность лечения у взрослых и детей обычно от 5 до 14 дней. Лечение необходимо продолжать до момента исчезновения клинических симптомов и в течение еще 2 дней уже при отсутствии симптомов. При необходимости длительность лечения может быть увеличена индивидуально под контролем врача.
При хронических рецидивирующих заболеваниях у взрослых и детей лечение необходимо продолжать несколькими курсами по 5–10 дней с перерывом в приеме в 8 дней.
Для проведения поддерживающей терапии доза может быть снижена до 500–1000 мг в сутки (1–2 табл.) в течение 30 дней.
При герпетической инфекции взрослым и детям назначают в течение 5–10 дней до исчезновения симптомов заболевания, в бессимптомный период — по 1 табл. 2 раза в день в течение 30 дней для уменьшения числа рецидивов.
При папилломавирусной инфекции взрослым препарат назначают по 2 табл. 3 раза в день, детям — по 1/2 табл./5 кг массы тела/сут в 3–4 приема в течение 14–28 дней в виде монотерапии.
При рецидивирующих остроконечных кондиломах взрослым препарат назначают по 2 табл. 3 раза, детям — по 1/2 табл./5 кг массы тела в 3–4 приема в день либо в качестве монотерапии, или в комбинации с хирургическим лечением в течение 14–28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 мес.
При дисплазии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, назначают по 2 табл. 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 2–3 аналогичных курса с интервалом в 10–14 дней.
Побочные действия
Частота развития побочных эффектов после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1 и
Случаи передозировки препарата не описаны.
Взаимодействие
Иммунодепрессанты могут снижать эффективность действия препарата. Ингибиторы ксантиноксидазы и урикозурические средства (в т.ч. диуретики) могут способствовать риску повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов, принимающих Изопринозин.
Особые указания
После 2-недельного применения Изопринозина следует провести контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и моче.
При длительном приеме, после 4 нед применения целесообразно каждый месяц проводить контроль функций печени и почек (активность трансаминаз в плазме крови, креатинин, мочевая кислота).
Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови при назначении Изопринозина в сочетании с препаратами, увеличивающими уровень мочевой кислоты, или препаратами, нарушающими функцию почек.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Нет специальных противопоказаний.
Форма выпуска
Таблетки, 500 мг. В блистере (ПВХ/ПВДХ и алюминиевая фольга), 10 шт. 2, 3 или 5 блистеров в пачке картонной.
Изопринозин что за лекарство
Инозин пранобекс (Inosine pranobex)
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| инозин пранобекс | 500 мг |
| вспомогательные вещества: маннитол; крахмал пшеничный; повидон; магния стеарат |
Описание лекарственной формы
Таблетки: продолговатые, двояковыпуклой формы белого или почти белого цвета с легким аминовым запахом, с риской на одной стороне.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Быстро подвергается метаболизму и выделяется через почки. Метаболизируется аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты. N-N-диметиламино-2-пропранолон метаболизируется до N-оксида, а пара-ацетамидобензоат — до о-ацилглюкуронида. Не обнаружено кумуляции препарата в организме. T1/2 составляет 3,5 ч — для N-N-диметиламино-2-пропранолона и 50 мин — для пара-ацетамидобензоата. Элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 24–48 ч.
Показания препарата Изопринозин
лечение гриппа и других ОРВИ ;
инфекции, вызываемые вирусом Herpes simplex 1, 2, 3 и 4-го типов: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр;
корь тяжелого течения;
папилломавирусная инфекция: папилломы гортани/голосовых связок (фиброзного типа), папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин, бородавки;
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата;
хроническая почечная недостаточность;
детский возраст до 3 лет (масса тела до 15–20 кг).
Применение при беременности и кормлении грудью
Не рекомендуется применять препарат во время беременности и в период кормления грудью, т.к. безопасность применения не исследовалась.
Побочные действия
Частота развития побочных эффектов после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ : часто (≥1 и ЖКТ : часто — тошнота, рвота, боль в эпигастрии; иногда — диарея, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — временное повышение активности трансаминаз и ЩФ в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — зуд.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, слабость; иногда — сонливость, бессонница.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — полиурия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в суставах, обострение подагры.
Взаимодействие
Иммунодепрессанты могут снижать эффективность действия препарата. Ингибиторы ксантиноксидазы и урикозурические средства ( в т.ч. диуретики) могут способствовать риску повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов, принимающих Изопринозин.
Способ применения и дозы
Внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды.
При острых заболеваниях: продолжительность лечения у взрослых и детей обычно от 5 до 14 дней. Лечение необходимо продолжать до момента исчезновения клинических симптомов и в течение еще 2 дней уже при отсутствии симптомов. При необходимости длительность лечения может быть увеличена индивидуально под контролем врача.
При хронических рецидивирующих заболеваниях у взрослых и детей лечение необходимо продолжать несколькими курсами по 5–10 дней с перерывом в приеме в 8 дней.
Для проведения поддерживающей терапии доза может быть снижена до 500–1000 мг в сутки (1–2 табл.) в течение 30 дней.
При герпетической инфекции взрослым и детям назначают в течение 5–10 дней до исчезновения симптомов заболевания, в бессимптомный период — по 1 табл. 2 раза в день в течение 30 дней для уменьшения числа рецидивов.
При папилломавирусной инфекции взрослым препарат назначают по 2 табл. 3 раза в день, детям — по 1/2 табл./5 кг массы тела/ сут в 3–4 приема в течение 14–28 дней в виде монотерапии.
При рецидивирующих остроконечных кондиломах взрослым препарат назначают по 2 табл. 3 раза, детям — по 1/2 табл./5 кг массы тела в 3–4 приема в день либо в качестве монотерапии, или в комбинации с хирургическим лечением в течение 14–28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 мес.
При дисплазии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, назначают по 2 табл. 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 2–3 аналогичных курса с интервалом в 10–14 дней.
Передозировка
Случаи передозировки препарата не описаны.
Особые указания
После 2-недельного применения Изопринозина следует провести контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и моче.
При длительном приеме, после 4 нед применения целесообразно каждый месяц проводить контроль функций печени и почек (активность трансаминаз в плазме крови, креатинин, мочевая кислота).
Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови при назначении Изопринозина в сочетании с препаратами, увеличивающими уровень мочевой кислоты, или препаратами, нарушающими функцию почек.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Нет специальных противопоказаний.
Форма выпуска
Таблетки, 500 мг. В блистере ( ПВХ / ПВДХ и алюминиевая фольга), 10 шт. 2, 3 или 5 блистеров в пачке картонной.
Производитель
Техническое фармацевтическое общество «Лузомедикамента». Ул. Консильери Педрозу, 69-В, Келуз де Байшу, 2730-055 Баркарена, Португалия.
Упаковщик: Техническое фармацевтическое общество «Лузомедикамента», Португалия или Фармацевтический завод Тева Прайвэт Ко. Лтд., Венгрия.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль.
Адрес для приема претензий: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, стр. 2, Бизнес-центр «Конкорд».
Тел./факс: (495) 644-22-34/35/36.
Условия отпуска из аптек
Условия хранения препарата Изопринозин
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Изопринозин
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Применение Изопринозина в комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье приведены аспекты применение Изопринозина в комплексном леченииострых респираторных вирусных инфекцийв педиатрической практике
Для цитирования. Сичинава И.В. Применение Изопринозина в комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике // РМЖ. 2015. No 22 С. 1314–1316.
Введение
Заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) занимает ведущее место в структуре общей инфекционной заболеваемости населения как во всем мире, так и в нашей стране и характеризуется стабильно высоким уровнем [1–3]. Среди детей в возрасте до 17 лет ее уровень составляет более 60 тыс. случаев на 100 тыс. населения данного возраста (выше, чем у взрослых, в 3,3 раза), в т. ч. гриппом – 979, превышая уровень у взрослых в 2,8 раза). При этом тенденции к снижению заболеваемости ОРВИ не наблюдается [4–6].
Часто болеют дети младшего возраста, которые впервые начинают посещать детские учреждения, – так называемые часто болеющие дети (ЧБД). Иммунитет, формирующийся после перенесенных ОРВИ, вызываемых различными возбудителями, является видо- и типоспецифичным, что обусловливает частое возникновение новых случаев заболевания [7, 8]. Эти дети составляют группу риска развития хронических заболеваний носоглотки, бронхов, легких, респираторного аллергоза и бронхиальной астмы [6, 8, 9].
Известно, что этиологические формы ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирусная, респираторно-синцитиальная, риновирусная и другие инфекции) отличаются клиническим полиморфизмом, имея в то же время сходные эпидемиологические и иммуно-патогенетические закономерности. Общим для всей группы болезней является преимущественное поражение слизистых оболочек дыхательных путей, что обусловливает сходные подходы к организации диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. В тех случаях, когда система защиты организма функционирует удовлетворительно, инфекционный процесс прерывается или не сопровождается развитием выраженных клинических проявлений, поскольку адекватность защитных механизмов способствует быстрой инактивации и элиминации возбудителя, восстановлению нарушенных функций и выздоровлению [3, 6–8].
В то же время при нарушениях неспецифической защиты и функции иммунной системы происходит активная репродукция возбудителя, при этом продукты его взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками попадают в кровь, обусловливая быстрое развитие заболевания, часто с развитием осложнений.
Для лечения ОРВИ назначают в основном симптоматические и патогенетические средства, спектр противовирусной активности химиопрепаратов, разрешенных для применения в детской практике, достаточно узок. Немногочисленным является ряд лекарственных средств (ЛС), способных активизировать неспецифическую резистентность детского организма, – в первую очередь интерфероны и их индукторы, а также адаптогены различного происхождения. Нередко назначаемые ЛС (антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты) способствуют развитию дисбаланса иммунной системы и утяжелению повторных заболеваний. Эта ситуация особенно характерна для детей, относящихся к категории ЧБД. В последнее время появились сообщения об иммуносупрессирующем действии возбудителей герпетических инфекций, нередко персистирующих в организме этих детей [4, 5, 10, 11].
Существенный интерес представляет противовирусный препарат Изопринозин (инозин пранобекс), разрешенный для применения у детей в возрасте 3-х лет и старше. Клинические исследования показали, что он хорошо переносится пациентами, практически не сопровождается развитием нежелательных явлений, что, вероятно, обусловлено близостью (родственностью) составляющих препарата эндогенным веществам, обнаруженным в организме [12, 13].
В 2011 г. Изопринозин зарегистрирован в РФ как препарат для лечения гриппа и других ОРВИ. Изопринозин – синтетический аналог инозина, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает его биодоступность для лимфоцитов и таким образом усиливает его иммуномодулирующие свойства [2, 4].
Активность Изопринозина одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни. Одновременно Изопринозин модулирует неспецифический иммунитет, увеличивая резистентность организма ко всем типам вирусов.
Цель исследования – анализ литературных данных о применении Изопринозина в лечебной практике в составе комплексной терапии гриппа и ОРВИ у взрослых и детей.
Механизм действия препарата
Изопринозин производства «Тева Фармацевтические предприятия» Лтд. (Израиль) разрешен для применения на территории РФ у детей и взрослых в качестве иммуномодулятора с противовирусной активностью. В его состав входят: комплекс инозина (гипоксантин-рибозид), параацетил аминобензойная кислота (ацедобен); N,N-диметиламино-2-пропанол (димепранол) в соотношении 1:3.
Установлено, что действие ЛС основано на его способности восстанавливать и усиливать деятельность клеток иммунной системы. Препарат повышает способность организма противостоять инфекциям, обладая как противовирусным (подтверждено in vivo и in vitro), так и иммуномодулирующим действием.
Продемонстрировано, что иммуномодулирующая активность Изопринозина обусловлена в первую очередь влиянием на функции Т-лимфоцитов. Препарат ускоряет дифференцировку костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-клетки, усиливая их пролиферативную активность, повышая функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов, стимулируя образование цитокинов, в частности интерлейкинов-1 и 2 и интерферонов, усиливая продукцию антител В-клетками а также хемотаксическую и фагоцитарную активность макрофагов [14, 15].
Как известно, инозин, являясь природным пуриновым соединением, присутствующим в пище, входит в состав ряда жизненно важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (аденозинтрифосфат, гуанозинтрифосфат) и циклических пуриновых нуклеотидов и принимает участие во многих процессах, происходящих в живом организме. Изменяя стереохимическую структуру клеточных рибосом, препарат нарушает синтез вирусных белков, тем самым тормозит репликацию и репродукцию вирусов, повреждая их генетический аппарат [14, 15].
Доказано, что препарат имеет высокую биологическую доступность, быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови после орального введения макакам–резус достигается через 1 ч, его компоненты DIP (N,N-диметиламино-2-пропанол) и PAcBA (p-ацетамидобензойная кислота) были выявлены в моче в дозе 94–100% от дозы препарата, введенного в/в, что свидетельствует о быстром и практически полном всасывании препарата из желудочно-кишечного тракта [14].
Подобные результаты были получены у людей. После попадания в организм компоненты Изопринозина быстро подвергаются метаболизму. Метаболитами инозина являются: гипоксантин, ксантин, мочевая кислота, аллантоин, аденин, аденозин и гуанозин гуанин; PAcBA и DIP-N. Период полувыведения инозина – 50 мин, а второй составляющей комплекса – 3–4 ч. При приеме 4 г препарата в день через 24 ч с мочой выводится 84% PAcBA и его метаболитов. С мочой выводится 94% нативного DIP и DIP-оксида. 50% DIP выводится из организма через 3,4 ч, PAcBA элиминируется через 40 мин. 30% PAcBA выделяется в нативном виде, 44% – в виде метаболитов.
Препарат применяется перорально в дозе 50 мг/кг/сут в 3–4 приема. В среднем взрослым назначается по 6–8 таблеток/сут, детям – по 1 таблетке на 10 кг массы тела. При тяжелой форме заболевания доза может быть увеличена до 100 мг/кг/сут и разделена на 4–6 приемов. Продолжительность терапии – 7–10 дней. С профилактической целью препарат назначают в той же дозе 2 р./сут в течение 1–2 нед.
К настоящему времени в доклинических исследованиях показана низкая токсичность препарата [16–19].
Противовирусные свойства Изопринозина были продемонстрированы R. Muldoon et al. в 1972 г., когда были опубликованы данные о наличии у препарата, вводимого перорально или интраперитонеально, свойств, ингибирующих инфекционные свойства вирусов гриппа типов А, В и герпеса на культуре клеток (первичная почка макаки–резус), а также при заражении животных (мышей), и отсутствие таковых по отношению к парагриппозному вирусу, рино- и аденовирусам [20].
H. Ohnishi et al. (1982) выявили, что инозин пранобекс, проникая в клетки мыши, инфицированные вирусами гриппа, штамм А/Kumamoto/Y5/57 (INFV), угнетает трансляцию вирусных РНК и восстанавливает активность клеточных систем транскрипции и трансляции, подавленных в ходе вирусной инфекции, что подтвердило своеобразные противовирусные свойства этого ЛС [21].
Было установлено отсутствие отрицательного влияния на продукцию противогриппозных антител, на синтез РНК и ДНК клетки, доказана протективная роль препарата по отношению к функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Установлена способность Изопринозина оказывать протекторное действие в отношении РНК и ДНК клетки без ингибиции антителообразования. Таким образом, выявлен двойной механизм его действия – противовирусный и иммуномодулирующий. При этом, по мнению исследователей, именно иммуномодулирующему действию принадлежит ведущая патогенетическая роль [22].
S. Pancheva et al. (1990) было продемонстрировано, что совместное применение Изопринозина с этиотропным средством – римантадином на клеточной культуре из фибробластов куриных эмбрионов и в экспериментальных наблюдениях на мышах оказывает защитный эффект по отношению к вирусу гриппа типа A/Aichi(H3N2), превышающий сумму эффектов каждого из препаратов в отдельности, что свидетельствует о синергичном действии этих ЛС. Это позволяет совершенствовать схемы комбинированной терапии гриппа с использованием Изопринозина [23].
Специалистами НИИ гриппа РАМН РФ было доказано наличие у Изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в т. ч. типа В и птиц подтипа H5N2, парагриппозного вируса, но менее выраженной по отношению к аденовирусу [24].
Изопринозин что за лекарство
Городская клиническая больница №61, Москва
Одной из важных медико-социальных проблем отечественного здравоохранения является высокая заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), обусловленными более чем 250 вирусами. В период эпидемий гриппа, особенно вызванных новыми разновидностями вирусов, регистрируют значительное число больных тяжелыми и осложненными формами инфекции. Летальность при гриппе среди госпитализированных взрослых пациентов, несмотря на определенные успехи интенсивной терапии, остается достаточно высокой (до 2,5%) [1]. Ежегодно в России регистрируется 27,3–41,2 млн случаев ОРВИ. Расходы на лечение гриппа и его осложнений в мире ежегодно составляют около 14,6 млрд долл. В России экономические потери от гриппа за год оцениваются в 10 млрд руб. [2, 3].
Все эти обстоятельства требуют своевременного проведения комплекса организационно-противоэпидемических, профилактических и экстренных лечебных мероприятий. Однако на сегодняшний день постановка правильного диагноза с определением возбудителя ОРВИ на амбулаторном этапе затруднена.
А выбор препаратов для лечения и профилактики этих заболеваний настолько огромен, что порождает проблему полипрагмазии, особенно в первичном звене здравоохранения.
В современной врачебной практике с точки зрения клинической фармакологии используется простой алгоритм выбора лекарственных препаратов для лечения конкретного заболевания. Выделяют препараты, влияющие на причину заболевания (этиотропное лечение); препараты, влияющие на механизмы развития заболевания (патогенетическое лечение), и препараты, воздействующие на симптомы заболевания (симптоматическое лечение).
Рассмотрим с данной позиции известные группы препаратов для лечения гриппа и ОРВИ.
Лекарственные препараты, подавляющие разные этапы репродукции вируса гриппа и других респираторных вирусов, относятся к этиотропным средствам.
К лекарственным средствам патогенетической направленности относят препараты интерферона (ИФН) и его индукторы, поскольку они оказывают опосредованное этиотропное и иммунокорригирующее действие.
Третья группа – симптоматические средства, облегчающие или купирующие отдельные симптомы ОРВИ (гипертермия, головная боль, кашель, ринит и пр.), включает нестероидные противовосполительные средства, антигистаминные, муколитические, противокашлевые, противоконгестивные и некоторые другие препараты.
Известно, что терапию при ОРВИ и гриппе необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов: все этиотропные препараты наиболее эффективны при приеме их в течение первых 24–36 часов болезни.
К средствам этиотропной терапии относятся блокаторы М2-каналов вируса гриппа А (амантадин, римантадин) и ингибиторы нейраминидазной активности вируса гриппа А и В (осельтамивир, занамивир).
Действие противовирусного препарата направлено на конкретную стадию репликационного цикла вируса. Основными антигенами вируса гриппа являются гемагглютинин и нейраминидаза. Наиболее существенный вклад в патогенность вирусов гриппа А вносят белки гемагглютинина — PB1, PB2, NS1. Кроме того, 2 белка (нейраминидаза, M2) связаны с развитием устойчивости вирусов к противовирусным препаратам. Лечение больных гриппом представляет определенные трудности в связи с такими недостатками противовирусных лекарственных препаратов, как формирование резистентности штаммов вируса, сохранение терапевтического эффекта только на фоне приема препарата, побочные реакции и др. [4, 5].
Блокаторы М2-каналов (амантадин, римантадин и адапромин) блокируют ионные каналы М2-белка и подавляют репликацию вируса на ранней стадии. Эти препараты эффективны при гриппе, вызванном вирусом А, и до сих пор успешно используются в нашей стране. Главным недостатком данной группы препаратов является селективное ингибирование вируса гриппа А (вирус гриппа В не содержит белка М2). В практике встречаются назначения врачами блокаторов М2-каналов без четких на то показаний (при лечении гриппа, вызванного вирусом В, или при других острых респираторных инфекциях), проводится их широкая реклама, препараты свободно продаются в аптеках. Все это привело к развитию лекарственной устойчивости. Также необходимо учитывать, что при назначении блокаторов М2-каналов пожилым пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и печени необходима коррекция суточной дозы. Все это ограничивает применение данных препаратов, несмотря на их доступную цену.
Ингибиторы нейраминидазы (занамивир и озельтамивир) высокоэффективны при лечении гриппа, вызванного вирусом как А, так и В, имеют более благоприятный, чем блокаторы М2-каналов, профиль безопасности и практически не вызывают лекарственной устойчивости. Данные препараты блокируют нейраминидазу вируса гриппа, играющую важную роль в выделении и распространении вновь образованных вирионов после окончания цикла репликации вируса в клетке – в результате нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки [6].
Озельтамивир является пролекарством мощного ингибитора нейраминидазы вируса гриппа – озельтамивира карбоксилата. В основе механизма действия лежит превращение озельтамивира в активный метаболит и блокада выхода новых вирионов. Препарат легко всасывается в желудочно–кишечном тракте, концентрация активного метаболита в плазме достигает максимального уровня через 2–3 часа и составляет не менее 75% принятой дозы. Препарат, как правило, хорошо переносится, при назначении в первые 36 часов болезни сокращает продолжительность основных симптомов и заболевания в целом. Клиническая эффективность озельтамивира при гриппе показана в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях. Однако отсутствие действия на другие респираторные вирусы (парагрипп, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус и др.) и высокая стоимость препарата ограничивают его широкое применение в амбулаторной практике.
Применяемые при гриппе и ОРВИ средства патогенетического действия – препараты ИФН и его индукторы – более многочисленны.
Существующие препараты ИФН делятся на природные человеческие ИФН первого поколения и рекомбинантные ИФН второго поколения (см. таблицу).
Разрешенные к клиническому использованию индукторы ИФН делятся на две основные группы: высоко- и низкомолекулярные, каждая из которых подразделяется на природные и синтетические препараты. Для профилактики и лечения ОРВИ применяются препараты, обладающие высокой интерферониндуцирующей активностью, вызывающие в организме больного продукцию разных типов ИФН. Индукторы ИФН обладают противовирусным, иммунокорригирующим действиями и другими характерными для ИФН эффектами [7].
Механизм действия данной группы препаратов обусловлен неспецифическим иммунитетом. Своеобразие неспецифических механизмов определяется ведущей ролью ряда факторов: клеточной и тканевой невосприимчивостью, температурной инактивацией вирусов, системой ИФН, гуморальными ингибиторами сыворотки крови. Особое значение придают системе мононуклеарных фагоцитов, нейтрофилам, естественным киллерам. При этом различные реакции иммунитета и неспецифической защиты находятся в согласованном взаимодействии. Большое значение в выздоровлении от вирусных инфекций имеет состояние Т-клеточного звена иммунитета. Особую опасность представляет способность ряда вирусов блокировать первичный неспецифический иммунный ответ фагоцитов и подавлять синтез ИФН, что способствует углублению иммунодефицита (угнетение функции макрофагов и нейтрофилов, блокада рецепторов фактора некроза опухолей, лимфоцитопения, нарушение механизмов клеточной дифференцировки в системе Т- и В-лимфоцитов) [8, 9].
Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, повышением содержания сывороточных иммунных комплексов, наличием ИФН-дефицита [10, 11].
При всем этом необходимо учитывать, что большинство препаратов из группы индукторов ИФН используются только в России и имеют слабую доказательную базу.
Исключение составляет препарат Изопринозин (инозин пранобекс), относящийся по анатомо-терапевтической классификации к «прочим противовирусным средствам» (код АТХ — J05AX05). Изопринозин обладает двойной – противовирусной и иммуномодулирующей – активностью. Препарат применяется в медицинской практике с 1971 г. для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями (простой герпес, опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция, вирус Эпштейна–Барр).
Синтезировал данную молекулу P. Gordon (Chicago Medical School, USA) на основе гипотезы о том, что пуриновый метаболит инозин и его аналоги оказывают влияние на мРНК, биосинтез белков и за счет этого способны вызывать повышение адаптивной способности клеток к вирусной инфекции и их иммунной защиты. Под названием Инозиплекс (Inosiplex) препарат был запатентован в США в 1972 г., а к 1990 г. был зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями в двух лекарственных формах (таблетки, сироп), которые и в настоящее время используются в качестве противовирусных препаратов с иммуномодулирующей активностью [12].
Фармакокинетические свойства препарата определяются хорошим всасыванием из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Cmax в плазме крови определяется через 1–2 часа. Препарат быстро метаболизируется аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты и выделяется через почки. Не кумулируется в организме. T1/2 составляет 3,5 часа – для М-М-диметиламино-2-пропранолона и 50 минут – для пара-цетамидобензоата. Элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 24–48 часов [13, 14]
Фармакодинамика препарата обусловлена способностью тормозить репликацию широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Изопринозин обладает прямым противовирусным действием — подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с клеточными рибосомами и изменения их стереохимического строения, в результате чего в клетках нарушается синтез вирусных белков и снижается интенсивность размножения вируса [15]. Кроме того, препарат поддерживает функциональную активность иммунокомпетентных клеток, стимулируя дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, а также повышает продукцию лимфокинов, стимулирует выработку интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИФН γ и функциональную активность NK-клеток (естественные киллеры). Изопринозин также потенцирует морфофункциональную состоятельность нейтрофилов и моноцитов, усиливая хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, тем самым нормализует клеточный иммунитет. В то же время, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, он нормализует гуморальный иммунитет. При этом происходит повышение концентрации иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM, а также поверхностных маркеров комплемента и вируснейтрализирующих антител [16]. Благодаря модуляции неспецифического иммунитета увеличивается резистентность организма к массе вирусов [17].
Противовирусная активность Изопринозина доказана и в отношении респираторных вирусов, включая вирусы гриппа А и В, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус [18].
Еще в 1974 г. в исследованиях D.M. Pachuta и соавт. была установлена эффективность инозина относительно риновирусной инфекции [19]. Множество исследований подтверждают эффективность препарата относительно вирусов гриппа [20, 21].
Активность Изопринозина одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни [22].
Назначение Изопринозина в случаях наличия длительной поствирусной астении способствует нормализации энергетического обмена в клетках. Проникая в клетки, препарат повышает их энергетический уровень, усиливает устойчивость к цитопатогенному действию вирусов и препятствует развитию синдрома поствирусной астении, особенно характерного при гриппе и повторных ОРВИ [23].
Эффективность и безопасность Изопринозина с позиций доказательной медицины подтверждены зарубежными и отечественными исследованиями.
Применение Изопринозина при гриппе и ОРВИ сокращает продолжительность и выраженность симптомов заболевания (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке). Показано уменьшение продолжительности болезни и купирование симптомов заболевания через 48–72 часа после назначения препарата детям в возрасте от месяца до 12 лет при ОРВИ (ринофарингит, острый ринофарингит), у пролеченных пациентов температура была невысокой и держалась не более 2 дней, общие симптомы исчезали за 1–2 дня [24].
Применение Изопринозина для лечения ОРВИ у пациентов с ослабленным иммунитетом позволяет снижать потребность в назначении антибиотиков, не требует дополнительного назначения других лекарственных средств, сокращает сроки госпитализации [24, 25].
Мета-анализ клинической и иммунологической эффективности Изопринозина при респираторных инфекциях у иммунокомпрометированных пациентов, по данным опубликованных исследований, в которых у 2,5 тыс. пациентов (дети и взрослые) препарат использовался с лечебно-профилактической целью, также подтвердил эффективность терапии [25].
При обзоре клинических исследований препарата Изопринозин серьезных нежелательных явлений выявлено не было. К наиболее часто встречающимся побочным явлениям относятся жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (небольшие боли в верхней части живота, тошнота, рвота). [17].
Кроме того, в исследованиях R.C. Batterman (1970) [26], H.W. Elliott и соавт. (1972) при применении препарата наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты [27]. Следует, однако, отметить, что в этих работах средние сывороточные концентрации мочевой кислоты повышались, но оставались в пределах нормы (8 мг/100 мл или 480 мкмоль/л у мужчин). Концентрации уратов в сыворотке повышались с 4,7 мг до 6,3 мг/100 мл после одной недели терапии препаратом в дозе 1 г/сут, до 6,6 мг/100 мл после одной недели его приема в дозе 2 г/сут, 7,0 мг/100 мл после недельного курса в дозе 3 г/сут и до 7,2 мг/100 мл после недели лечения Изопринозином в дозе 4 г/сут. После прекращении терапии этим препаратом уровни мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче возвращались к уровням до начала лечения. Пострегистрационные наблюдения в течение многих лет не выявили никаких факторов риска, связанных с влиянием Изопринозина на уровни мочевой кислоты в сыворотке крови.
Таким образом, препарат Изопринозин, обладающий двойной – противовирусной и иммуномодулирующей – активностью, имеющий благоприятный профиль безопасности, подтвержденный клиническими исследованиями не только в России, но и зарубежом, может быть рекомендован к широкому использованию в первичном звене здравоохранения как препарат выбора для лечения не только гриппа, но и ОРВИ.