можно ли принимать ксарелто по пол таблетки

КСАРЕЛТО

Лекарственная форма: ТАБ П/О

Производители

Инструкция по применению

Состав

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакодинамика

Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100 %).

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %, за исключением дня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когда изменчивость в экспозиции высокая (70 %).

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29 % и 56 % в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

В исследовании оценивалась биодоступность (AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, в сравнении с приемом целой таблетки. Результаты продемонстрировали предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, при этом биодоступность при указанном выше приеме соответствовала таковой при приеме более низких доз ривароксабана.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений.

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, обратно пропорциональное снижению почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 80-50 мл/мин, клиренс креатинина А

Нечасто: сухость во рту

Нарушения со стороны печени

Нечасто: нарушение функции печени

Системные нарушения и реакции в месте введения препарата

Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)

Редко: местный отек А

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции, аллергический дерматит

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе

Нечасто: выделения из раны А

Редко: сосудистая псевдоаневризма С

Часто: повышение активности “печеночных” трансаминаз

Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него)

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боли в конечностях А

Редко: кровоизлияние в мышцы

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль

Нечасто: внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, кратковременный обморок

Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей

Часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию В ), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины) А

Нарушения со стороны дыхательных путей

Часто: носовое кровотечение, кровохарканье

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

Нарушения со стороны сосудов

Часто: выраженное снижение артериального давления, гематома

А наблюдались после больших ортопедических операций

В регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин моложе 55 лет

С регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до 1/10000 до 1/1000 до Телефонная справочная 8-800-600-22-09

Источник

Ксарелто ® (Xarelto ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Первичная упаковка:

Вторичная упаковка:

Выпускающий контроль качества:

Контакты для обращений:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ксарелто ®

Фармакологическое действие

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название “тромбинового взрыва”. Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить “тромбиновый взрыв”. Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин), принимающих 15 мг 1 раз/сут.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest ® ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.

В период лечения препаратом Ксарелто ® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме препарата Ксарелто ® 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC нa 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Препарат Ксарелто ® 20 мг, 15 мг следует принимать во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и C max на 29% и 56% соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и C max ) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. V d – умеренный, V ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови человека, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T 1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной расы, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с КК 50-80 мл/мин, КК 30-49 мл/мин и КК 15-29 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении препарата Ксарелто ® у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении Ксарелто ® у пациентов с КК Пациенты с острым тромбозом глубоких вен (ТГВ). У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг для лечения острого ТГВ 1 раз/сут, среднее геометрическое значение C max через 2-4 ч после приема препарата составило 215 мкг/л (22-535 мкг/л); среднее геометрическое значение минимальной концентрации через 24 ч после приема препарата составило 32 мкг/л (6-239 мкг/л). Интервал прогнозирования = 90%.

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов. При приеме ривароксабана в дозе от 5 до 30 мг 2 раза/сут оценивалось соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, протромбиновое время, АЧТВ и результат HepTest ® ).

Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax.

Модель линейных отрезков демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением протромбинового времени. Угол наклона значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения протромбинового времени. При использовании набора Neoplastin базовая линия протромбинового времени составила около 13 сек с уклоном около 3-4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.

Показания препарата Ксарелто ®

Режим дозирования

Препарат Ксарелто ® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто ® можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксарелто ® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз/сут.

Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Продолжительность лечения: терапия Ксарелто ® должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск возможных осложнений.

Действия при пропуске приема дозы. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто ® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза/сут в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз/сут для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА рекомендованная доза препарата Ксарелто ® составляет 10 мг 1 раз/сут или 20 мг 1 раз/сут, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения.

Максимальная суточная доза составляет 30 мг (по 15 мг 2 раза/сут) в течение первых 3 недель лечения и максимум 20 мг при дальнейшем применении препарата.

Действия при пропуске приема дозы

Важно придерживаться установленного режима дозирования.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза/сут, пациент должен немедленно принять Ксарелто ® для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 20 мг 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять Ксарелто ® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ксарелто ® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Отдельные группы пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с нарушением функции почек

При назначении препарата Ксарелто ® пациентам со средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже:

При применении препарата Ксарелто ® в дозе 10 мг коррекция дозы не требуется.

При назначении препарата Ксарелто ® пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Переход с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ксарелто ®

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто ® при величине MHO≤3.

При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто ® при величине MHO≤2.5.

Переход с препарата Ксарелто ® на лечение антагонистами витамина К (АВК)

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто ®

У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто ® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ксарелто ® на парентеральные антикоагулянты

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии

Лечение препаратом Ксарелто ® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антиокоагулянтную терапию, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ксарелто ® следует начинать, по меньшей мере, за 4 ч до кардиоверсии.

Профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием

Пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения после ЧКВ со стентированием рекомендуется принимать препарат Ксарелто ® в уменьшенной дозе 15 мг 1 раз/сут (или 10 мг 1 раз/сут для пациентов со средней степенью нарушения функции почек /КК 30-49 мл/мин/) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12. Рекомендуется продолжать эту схему терапии в течение максимум 12 месяцев после ЧКВ со стентированием. Через 12 месяцев терапии следует прекратить прием ингибитора рецептора P2Y12 и продолжить монотерапию препаратом Ксарелто ® с использованием стандартных доз для пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

Побочное действие

Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто ® указаны в таблице 2.

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

Таблица 3. Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших лечение препаратом Ксарелто ® в клинических исследованиях III фазы

* При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход.

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто ® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов, которые могут приводить к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии. Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При применении препарата Ксарелто ® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность развития кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании препарата Ксарелто ® приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до Таблица 4: Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension CHOICE) и COMPASS*)

A наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях;

B наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Т.к. частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась и т.к. никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000 до Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до С осторожностью

С осторожностью следует применять препарат:

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер, ривароксабан противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания

Данные о применении препарата Ксарелто ® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто ® можно применять только после отмены грудного вскармливания.

Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Применение при нарушениях функции печени

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.

Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК 80-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат при лечении пациентов с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с почечной недостаточностью (КК 29-15 мл/мин).

Применение Ксарелто ® у пациентов с КК Применение сопутствующих препаратов

Ривароксабан не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, данные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Нарушение функции почек

Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК ® не рекомендуется у таких пациентов.

За пациентами с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.

В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто ® должен быть прекращен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.

Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто ® и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто ® не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность применения Ксарелто ® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто ® 20 мг (15 мг у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек при КК 15-49 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

Применение препарата Ксарелто ® не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием

Имеются данные международного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены. Данные по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют.

Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии

Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто ® при таких клинических ситуациях не установлена.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто ® следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства и на основании заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто ® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

В случае травматичной пункции прием Ксарелто ® следует отложить на 24 ч.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Ксарелто ® можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного интервала QT

Влияния препарата Ксарелто ® на длительность интервала QT выявлено не было.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований

За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении в дозах, превышающих терапевтические (≥50 мг).

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Т 1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.

Лекарственное взаимодействие

Ривароксабан не ингибирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.

Ривароксабан не индуцирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.

Влияние на ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и противогрибкового средства из группы азолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней C max ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней C max ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и C max ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и C max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и C max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и C max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C max в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное применение Ксарелто ® и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Уменьшение концентрации ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и препарата Ксарелто ® (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммированными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Ксарелто ® (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После совместного применения препарата Ксарелто ® (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто ® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на препарат Ксарелто ® (20 мг) или с препарата Ксарелто ® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины MHO при С промежут. ривароксабана (спустя 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.

Между варфарином и препаратом Ксарелто ® не было зарегистрировано никакого фармакокинетического взаимодействия.

Лекарственное взаимодействие препарата Ксарелто ® с АВК фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксарелто ® на терапию АВК фениндионом и наоборот.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто ® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто ® 15 мг и 20 мг следует принимать во время приема пищи.

Взаимодействия не выявлено

Никакого фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) не выявлено.

Не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении препарата Ксарелто ® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг.

Влияние на лабораторные параметры

Препарат Ксарелто ® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep-Test ® ) в связи со своим механизмом действия.

Условия хранения препарата Ксарелто ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Источник