ципрофлоксацин какого поколения антибиотик

Ципрофлоксацин какого поколения антибиотик

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:

Классификация хинолонов

Пипемидовая (пипемидиевая) кислота

Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.

Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.

Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

Механизм действия

Спектр активности

Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae
(Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.

Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.

Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.

В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.

Фармакокинетика

Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.

При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.

Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).

При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.

Нежелательные реакции

Общие для всех хинолонов

ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Характерные для хинолонов I поколения

Печень: холестатическая желтуха, гепатит.

Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)

Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.

Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Показания

Хинолоны I поколения

Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите.

Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны

Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит.

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).

Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.

Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.

Противопоказания

Для всех хинолонов

Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.

Дополнительно для хинолонов I поколения

Тяжелые нарушения функции печени и почек.

Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.

Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.

Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.

Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.

Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Информация для пациентов

Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1,2-1,5 л/сут).

Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей во время применения препаратов и в течение не менее 3 дней после окончания лечения.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении боли в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.

Источник

НОВЫЕ ФТОРХИНОЛОНЫ: новые возможности лечения внебольничной пневмонии

Инфекции дыхательных путей по частоте возникновения занимают первое место среди инфекционных заболеваний человека. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов разных классов, в последние годы наблюдается отчетлив

Инфекции дыхательных путей по частоте возникновения занимают первое место среди инфекционных заболеваний человека. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов разных классов, в последние годы наблюдается отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии во всех развитых странах мира. Причина может быть связана прежде всего с ростом резистентности основных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей ко многим антибактериальным препаратам. Этим объясняется интерес клиницистов к новым антибактериальным средствам, к которым отмечается меньший уровень резистентности бактерий.

Этиология внебольничной пневмонии непосредственно связана с нормальной микрофлорой «нестерильных» верхних отделов дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизующих верхние отделы дыхательных путей, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, проникая в нижние дыхательные пути, способны вызывать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Такими типичными бактериальными возбудителями внебольничной пневмонии являются следующие перечисленные ниже микроорганизмы.

Streptococcus pneumoniae — самый частый возбудитель внебольничной пневмонии у лиц всех возрастных групп (30-50%). Наиболее остро в настоящее время стоит проблема распространения среди пневмококков пенициллинрезистентных штаммов. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину может достигать 60%. Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью — около 20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией β-лактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке — пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибитор-защищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также неактивны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколений, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу.

Haemophilus influenzae — второй по частоте возбудитель (10-20%), особенно у лиц, страдающих хроническими обструктивными болезнями легких, а также у курильщиков; высокой природной активностью в отношении гемофильной палочки обладают аминопенициллины, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколений, карбапенемы, фторхинолоны. Основной механизм резистентности H. influenzae связан с продукцией β-лактамаз.

Staphylococcus aureus — нечастый возбудитель пневмонии (около 5%), наиболее опасен для пожилых людей, наркоманов, алкоголиков, после перенесенного гриппа. Препаратами выбора при стафилококковых пневмониях являются оксациллин, также активны амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины, фторхинолоны.

Klebsiella pneumoniae — редкий возбудитель внебольничной пневмонии (менее 5%), встречается, как правило, у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени и др.). Наиболее высокой природной активностью в отношении этого возбудителя обладают цефалоспорины III-IV поколений, карбапенемы, фторхинолоны.

Определенное значение в этиологии пневмонии имеют также два других микроорганизма, характеризующихся особыми биологическими свойствами и внутриклеточной локализацией в макроорганизме — Micoplasma pneumoniae и Chlamidia pneumoniae. В отношении этих микроорганизмов клинически неэффективны все β-лактамные антибиотики. Наибольшей природной активностью обладают макролиды и тетрациклины, несколько менее активны ранние фторхинолоны.

В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии внебольничной пневмонии в амбулаторной практике обычно рекомендуются аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил), макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин). При тяжелом течении пневмонии у госпитализированных больных целесообразно применение парентеральных цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов. Клиническая эффективность всех указанных препаратов примерно одинакова, однако при лечении внебольничной пневмонии ни один из этих антибиотиков не может считаться идеальным.

Аминопенициллины характеризуются высокой природной активностью в отношении S. pneumoniae (амоксициллин более высокой, чем ампициллин), однако о проблемах, связанных с возрастающим распространением пенициллинрезистентных пневмококков, упоминалось выше. Имеются данные, что амоксициллин пока сохраняет клиническую эффективность в отношении штаммов пневмококка с промежуточной чувствительностью, а также в отношении устойчивых штаммов. Однако можно предположить снижение клинической эффективности амоксициллина при выделении штаммов пневмококка с высоким уровнем резистентности. Аминопенициллины неэффективны при пневмонии, вызванной S. aureus и K. pneumoniae.

Назначение амоксициллина/клавуланата и цефуроксима аксетила предусмотрено большинством международных и отечественных стандартов лечения внебольничной пневмонии ввиду высокой активности против пневмококков, гемофильной палочки, стафилококков. Однако в отношении пенициллинрезистентных пневмококков мы сталкиваемся с теми же проблемами, что и у аминопенициллинов.

Следует подчеркнуть, что все пенициллины и цефалоспорины неактивны в отношении микоплазм, а также хламидий, и поэтому клинически неэффективны при атипичных пневмониях.

Макролидные антибиотики проявляют высокую природную активность в отношении пневмококков, стафилококков, микоплазм, хламидий и низкую — в отношении гемофильной палочки. Однако в последние годы во всех регионах мира, в том числе и в нашей стране, отмечается неуклонная тенденция повышения устойчивости пневмококков к макролидам. Резистентность пневмококков обычно ассоциируется с неуспехом терапии макролидами. Следует отметить, что новые полусинтетические макролиды не имеют преимуществ перед эритромицином, когда речь идет об устойчивых штаммах пневмококков. В последние годы значение макролидов при внебольничной пневмонии пересматривается. По всей видимости, эти препараты могут быть рекомендованы только в случае нетяжелой пневмонии при подозрении на атипичную этиологию.

Антимикробная активность бета-лактамов, макролидов и фторхинолонов в отношении наиболее значимых возбудителей внебольничной пневмонии

Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Эти препараты проявляют природную активность в отношении практически всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии. Однако применение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) при внебольничной пневмонии было ограничено из-за их слабой природной активности в отношении основного возбудителя пневмонии — S. pneumoniae. Значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) ранних фторхинолонов в отношении пневмококков составляют от 4 до 8 мкг/мл, а их концентрация в бронхолегочной ткани значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии. Описаны случаи, когда терапия фторхинолонами при пневмококковой пневмонии не приносила успеха.

Определенные перспективы лечения внебольничной пневмонии связаны с появлением в последние годы препаратов нового поколения фторхинолонов, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S. pneumoniae. Современная классификация фторхинолонов представлена в таблице.

Первым препаратом нового поколения фторхинолонов является левофлоксацин, представляющий собой левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин характеризуется более высокой активностью против пневмококков (МПК = 2 мкг/мл) по сравнению с офлоксацином и ципрофлоксацином, причем препарат сохраняет активность и в отношении пенициллинрезистентных штаммов S. pneumoniae. Левофлоксацин — это первый и пока единственный антибактериальный препарат, который официально рекомендован в США для лечения пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными пневмококками. Среди новых фторхинолонов только левофлоксацин выпускается в двух лекарственных формах — для приема внутрь и для внутривенного введения. Поэтому левофлоксацин может применяться не только в амбулаторной практике, но и при тяжелых пневмониях у госпитализированных больных. В большом количестве клинических исследований показана высокая эффективность левофлоксацина при внебольничной пневмонии в дозе 500 мг, вводимой однократно в сутки. К несомненным достоинствам левофлоксацина можно отнести его хорошую переносимость.

Вторым препаратом нового поколения фторхинолонов, внедренным в клиническую практику, был спарфлоксацин. Он зарегистрирован в нашей стране и выпускается только в пероральной форме. Однако наряду с доказанной высокой клинической эффективностью следует отметить ряд нежелательных эффектов, отмеченных при его применении. Прежде всего речь идет о существенной фототоксичности спарфлоксацина (т. е. повышенной чувствительности кожи к ультрафиолету); по некоторым данным, частота возникновения этого нежелательного явления составляет более 10%. Фототоксичность характерна для всех препаратов класса фторхинолонов, однако при использовании других препаратов этой группы (например, левофлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина) это побочное явление возникает гораздо реже. К другим достаточно серьезным нежелательным явлениям, связанным с приемом спарфлоксацина, относится удлинение интервала QT на ЭКГ, что может сопровождаться появлением желудочковых аритмий, иногда опасных для жизни. Клиническое значение этого феномена до конца не ясно, однако известен факт отзыва с рынка препарата этого класса (грепафлоксацина) именно по данной причине. Таким образом, спарфлоксацин, по всей видимости, не может быть рекомендован для рутинного применения в амбулаторной практике при пневмонии, учитывая наличие других, более безопасных препаратов этой группы.

Последним зарегистрированным в нашей стране новым фторхинолоном является моксифлоксацин. Пока он существует только для перорального приема, однако в следующем году ожидается появление в клинической практике парентеральной лекарственной формы. Моксифлоксацин характеризуется очень высокой природной активностью в отношении пневмококков (МПК = 0,25 мкг/мл), в том числе пенициллинрезистентных штаммов, а также более высокой активностью (по сравнению с ранними фторхинолонами) в отношении микоплазм и хламидий. Моксифлоксацин в суточной дозе 400 мг (однократно) показал высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость при внебольничной пневмонии. В контролируемых исследованиях не отмечено клинически значимого удлинения интервала QT и существенной фототоксичности.

Ряд перспективных препаратов нового поколения фторхинолонов в настоящее время проходят стадию клинического изучения. В 2001 году ожидается разрешение клинического применения в России еще двух препаратов этой группы — гемифлоксацина и гатифлоксацина.

Источник

Опубликовано в журнале:
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия № 3, Том 3, 2001

В статье представлен обзор результатов микробиологических и клинических исследований действия моксифлоксацина.

Ключевые слова: Моксифлоксацин, фторхинолоны, респираторные инфекции.

In the article the literature review of microbiological studies and clinical trials on moxifloxacin is presented.

Key words: moxifloxacin, fluoroquinolones, respiratory tract infections.

Введение

Когда появились первые хинолоны, никто не ожидал, что их ждет такое блестящее будущее: из небольшой группы препаратов, использовавшихся для лечения инфекций мочевыводящих путей (МВП), они превратились в один из доминирующих классов антибиотиков.

На протяжении более 20 лет налидиксовая кислота и ее производные использовались только для лечения инфекций МВП. Вторая волна развития хинолонов связана с появлением фторированных соединений с гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, некоторых грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus), улучшенной фармакокинетикой, появлением форм для парентерального введения и вследствие этого расширением показаний для применения.

«Золотым стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций. К недостаткам препаратов этого поколения следует отнести низкую активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Эти недостатки преодолены при разработке новых фторхинолонов III-IV поколений (табл. 1). Одним из первых препаратов этой группы был левофлоксацин, активность которого против пневмококков и атипичных возбудителей превосходила предыдущие фторхинолоны.

Таблица 1. Классификация хинолонов/фторхинолонов [1, с дополнениями]

Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов (рис. 1). Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки. Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности [3].

1-Циклопропил-7[(3,3)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0)-8-ил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты гидрохлорид
Рис. 1. Химическая структура моксифлоксацина [2]

Механизм действия

Рис. 2. Механизм действия моксифлоксацина

Механизмы резистентнсти

Мутации, возникающие в генах gyrA, gyrB, parC и parE, значительно меньше влияют на активность моксифлоксацина, чем других фторхинолонов. Например, мутации у S.aureus в генах, кодирующих топоизомеразы, меньше снижают активность моксифлоксацина, чем ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина.

Эффлюкс (мутация в гене norА) значительно меньше влияет на активность гидрофобных препаратов, таких, как моксифлоксацин, по сравнению с таковой у гидрофильных препаратов, например у ципрофлоксацина [7].

При применении моксифлоксацина вероятность развития резистентности у грамположительных микроорганизмов, возможно, ниже, чем при применении других фторхинолонов, что связано с его высоким сродством как к топоизомеразе IV, так и к ДНК-гиразе [5, 8].

Спектр активности

Моксифлоксацин обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам антибиотиков), анаэробов и атипичных возбудителей.

Грамположительные микроорганизмы

Таблица 2. Активность моксифлоксацина in vitro против 5. pneumoniae, мг/л

По сравнению с b-лактамами и макролидами активность моксифлоксацина в отношении полирезистентных S. pneumoniae значительно выше (табл. 3) [9].

Таблица 3. Сравнительная активность моксифлоксацина in vitro против S. pneumoniae, мг/л (и=5640) [9]

Streptococcus pyogenes

Значение МПК₉₀ моксифлоксацина для S. pyogenes (b-гемолитический стрептококк группы А) составляет 0,06-0,25 мг/л. Моксифлоксацин в 2-4 раза активнее офлоксацина, ципрофлоксацина и левофлоксацина, обладает одинаковой активностью с гатифлоксацином [16, 17]. Наличие резистентности к макролидам не влияет на активность моксифлоксацина [17].

Staphylococcus aureus

Грамотрицательные микроорганизмы (табл. 4)

Таблица 4. Активность моксифлоксацина в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, мг/л

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis

Моксифлоксацин имеет очень высокую активность в отношении Н. influenzae и М. catarrhalis, включая штаммы, резистентные к аминопенициллинам, вследствие продукции b-лактамаз.

Escherichia coli

Как и все другие фторхинолоны, моксифлоксацин обладает высокой активностью по отношению к E. coli, при этом несколько уступая ципрофлоксацину, что, однако, не имеет клинического значения [20,21].

Klebsiella spp.

Моксифлоксацин более активен, чем b-лактамные антибиотики (амоксициллин/клавуланат, цефуроксим), близок по активности к офлоксацину и незначительно уступает ципрофлоксацину [20, 21]. На штаммы E. coli и К. pneumoniae, продуцирующие ESBL и резистентные к ципрофлоксацину, Моксифлоксацин не действует [22].

Neisseria gonorrhoeae

Для моксифлоксацина характерна очень высокая активность против N. gonorrhoeae, которая несколько ниже, чем у ципрофлоксацина [21].

Pseudomonas aeruginosa

Внутриклеточные возбудители (табл. 5)

В отношении С. trachomatis моксифлоксацин превосходит не только эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин, что открывает перспективы для его применения в лечении урогенитальных инфекций.

По активности против С. pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином и более активен по сравнению с ципрофлоксацином.

Mycoplasma pneumoniae

Моксифлоксацин обладает большей активностью, чем тетрациклин (МПК₉₀ = 0,25 мг/л), доксициклин, ципрофлоксацин и левофлоксацин, однако уступает кларитромицину и азитромицину [27, 28].

Mycoplasma hominis

По активности против M. hominis моксифлоксацин значительно превосходит доксициклин, кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин [28,30].

Ureaplasma urealyticum

Legionella spp.

Моксифлоксацин превосходит по активности ципрофлоксацин и такой классический антибиотик для лечения легионеллезной инфекции, как эритромицин, но несколько уступает кларитромицину и рифампицину [31, 32].

Таблица 5. Активность моксифлоксацина в отношении внутриклеточных возбудителей, МПК₉₀, мг/л

Mycobacterium spp. (табл. 6)

Моксифлоксацин активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов M. tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК₉₀ моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5 мг/л [33, 34].

По отношению к атипичным микобактериям (М. kansasii, М. avium-intracettulare) моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин [33].

Таблица 6. Активность моксифлоксацина в отношении микобактерий, МПК₉₀, мг/л

Анаэробы (табл. 7)

В отличие от фторхинолонов II-III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов (как неспорообразующих, так и спорообразующих). По антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином [35, 36].

препарата в плазме (С_тах) и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) незначительно больше, чем при приеме 400 мг внутрь [38, 40].

Максимальная концентрация препарата в плазме (С_тах) в исследовании Н. Stass и соавт. [38, 39] составила 2,5 мг/л через 2 ч после приема внутрь 400 мг. В то же время в исследованиях R. Wise и соавт. [40] и A. Lubasch и соавт. [41] максимальная концентрация была 4,34-4,98 мг/л и достигалась через 1 ч. Прием пищи, включая молочные продукты, не влияет на всасывание моксифлоксацина [42,43].

Таблица 7. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов, мг/л [35, 36]

Постантибиотический эффект

Фторхинолоны обладают выраженным постантибиотическим эффектом (ПАЭ) против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, который в среднем равен 2 ч.

ПАЭ моксифлоксацина для разных микроорганизмов составляет 1,2-3,1 ч при концентрации, равной 4хМПК, и увеличивается с возрастанием концентрации препарата. Например, ПАЭ для 5. рneumoniae равно 2,2 ч при концентрации препарата 4хМПК и возрастает до 2,7 ч при его концентрации 10хМПК[37].

Фармакокинетика

Всасывание

Моксифлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность составляет от 86 [38] до 91,8% [39]. При внутривенном введении 400 мг в течение 1 ч значения максимальной концентрации

Распределение

При приеме внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (V_d): 3,08-3,55 л/кг [2, 38] и достигает высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей эпителий бронхов (табл. 8).

Концентрация моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК₉₀ для основных возбудителей респираторных инфекций (табл. 4, 5).

Моксифлоксацин связывается с белками плазмы на 39,4-48%, что несколько выше, чем у ципрофлоксацина (35%) [2, 38].

Таблица 8. Концентрация моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма*

* После приема 400 мг препарата внутрь.

Метаболизм

Рис. 3. Метаболизм моксифлоксацина в печени [38]

Выведение

По данным большинства авторов, период полувыведения составляет 12-13 ч, что больше, чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства фторхинолонов II поколения [2, 38, 40, 41]. Другие фармакокинетические параметры приведены в табл. 9.

Таблица 9. Фармакокинетические свойства моксифлоксацина

Влияние возраста, заболеваний печени и почек

У взрослых возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина, но значения максимальной концентрации препарата в плазме и ПФК несколько выше у пожилых женщин по сравнению с таковыми у молодых и пожилых мужчин [46].

Как видно из данных табл. 9, нет существенных различий между фармакокинетическими параметрами при приеме моксифлоксацина внутрь и при внутривенном введении. Это позволит при появлении на рынке формы для парентерального введения использовать моксифлоксацин в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием препарата внутрь.

Фармакодинамика

В настоящее время все большее внимание уделяется фармакодинамическим свойствам антибиотиков, которые значительно влияют на их эффективность. Считается, что для фторхинолонов условиями эффективности являются значения отношений [49, 50]:

По результатам in vitro моделирования с использованием респираторных патогенов, значения ПФК/МПК и ПФК/МПК_несвяз, для моксифлоксацина выше, чем для других фторхинолонов (табл. 10).

Таблица 10. Фармакодинамические свойства моксифлоксацина* [49]

*Данные получены в модели in vitro с использованием полирезистентных штаммов S. pneumoniae.

Клиническое применение

Моксифлоксацин изучался при заболеваниях дыхательных путей (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит), инфекциях кожи и мягких тканей, а также при гинекологических инфекциях.

Внебольничная пневмония

Моксифлоксацин привлекает особое внимание при лечении внебольничной пневмонии в связи с его высокой активностью в отношении фактически всех наиболее вероятных возбудителей, включая полирезистентные пневмококки, гемофилы, продуцирующие b-лактамазы, а также внутриклеточные (атипичные) возбудители М. pneumoniae и С. pneumoniae [9, 25, 27].

Ни один из других классов антибактериальных препаратов не обладает таким широким спектром активности и способностью преодолевать приобретенную резистентность респираторных патогенов, как новые фторхинолоны. Например, к макролидам в последнее время часто отмечается ассоциированнал резистентность: 45% пенициллинорезистентных пневмококков устойчивы к эритромицину [51], в то время как МПК₉₀ моксифлоксацина для таких штаммов составляет 0,5 мг/л [14].

Хорошие микробиологические характеристики сочетаются с благоприятной фармакокинетикой и фармакодинамикой моксифлоксацина: длительный период полувыведения, обеспечивающий однократный прием, высокие концентрации в тканях бронхов и легких, оптимальные значения показателей ПФК/МПК и ПФК/МПК_несвя, [49].

Таблица 11. Эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии

Обострение хронического бронхита

При лечении обострения хронического бронхита, вызванного бактериальными возбудителями, в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали действие моксифлоксацина и кларитромицина (табл. 12). Ни у одного препарата не выявлено преимуществ по клинической эффективности после окончания лечения [56, 57]. Однако следует отметить, что бактериологическая эффективность моксифлоксацина была статистически значимо выше, чем кларитромицина: 91,3 и 68,4% соответственно (95% ДИ 3 : 8,5 и 27,7%) [57].

При терапии моксифлоксацином эрадикация Н. influenzae наступала чаще (100%), чем при применении кларитромицина (83%), а частота эрадикации остальных микроорганизмов была одинаковой [56].

По результатам рандомизированного открытого исследования, моксифлоксацин превосходил по клинической эффективности амоксициллин/клавуланат (табл. 12) [58]. Частота выздоровления через 7 дней лечения моксифлоксацином была статистически значимо выше, чем при приеме амоксициллина/клавуланата: 96,2 и 91,6% соответственно (95% ДИ 3 : 0,4 и 8,7%).

Таблица 12. Эффективность моксифлоксацина при лечении обострений хронического бронхита

Авторы [ссылка], дизайн

Рис. 4. Частота разрешения симптомов обострения хронического бронхита при приеме моксифлоксацина и азитромицина [59]

К 3-му дню терапии вернулись к нормальной активности 36% больных, лечившихся моксифлоксацином, и 26% пациентов, принимавших азитромицин [59].

В исследовании С. DeAbate и соавт. клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина была одинаковой (88%). Однако частота эрадикации Н. influenzae и Н. parainfluenzae при приеме моксифлоксацина (97 и 88%) была выше, чем при назначении азитромицина (83 и 62%) [60].

Как показал метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность лечения обострения хронического бронхита моксифлоксацином и кларитромицином, при приеме моксифлоксацина клиническое излечение наступало в зависимости от превалирующего возбудителя в 92-100% случаев, а эрадикация микроорганизмов в 96-98%. Эрадикация Н. influenzae при приеме моксифлоксацина наступала в 97% случаев против 72% при приеме кларитромицина [61].

В отличие от многих других антибиотиков моксифлоксацин достаточно принимать один раз в сутки более коротким курсом, что позволяет снизить число дней нетрудоспособности и расходы на лечение.

Острый синусит

Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина сравнивалась с эффективностью цефуроксима в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях (табл. 13). Моксифлоксацин был или равен цефуроксиму [62], или превосходил его по клинической эффективности: 96,7 и 90,7% соответственно (95% ДИ: 1,5 и 10,6%) [63]. Бактериологическая эффективность, по данным R. Siegert и соавт., также была статистически значимо выше при приеме моксифлоксацина: 94,5 и 83,5% (95% ДИ: 3,6 и 19,7%) [63].

Таблица 13. Эффективность моксифлоксацина при лечении острого синусита

Авторы [ссылка], дизайн

Т. Burke et al. [62], Р, ДС

R. Siegert et al. [63], Р

Инфекции кожи и мягких тканей

Для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей моксифлоксацин применяли по 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. По результатам 3 рандомизированных двойных слепых исследований, моксифлоксацин не уступал по клинической и бактериологической эффективности цефалексину и комбинации цефалексина с метронидазолом (табл. 14) [65, 66, 67].

Уменьшение дозы моксифлоксацина до 200 мг существенно не влияло на клиническую эффективность: 95,2% при приеме 200 мг и 100% при приеме 400мг [66].

Таблица 14. Эффективность моксифлоксацина при лечении инфекций кожи и мягких тканей

Авторы [ссылка] дизайн

L. Parish et al. [65], Р, ДС

P. Leal del Rosal et al. [66], Р, ДС

P. Leal del Rosal et al. [67], Р, ДС

Мокси = Цефал ± Метро

Гинекологические инфекции

При терапии неосложненных воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин моксифлоксацин (400 мг 1 раз в сутки, 14 дней) был сравним по клинической эффективности (96,6 и 98,0%) с комбинацией ципрофлоксацина (500 мг однократно), доксициклина (100 мг 2 раза в сутки) и метронидазола (500 мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней [68].

Переносимость и нежелательные реакции

По данным метаанализа 26 клинических исследований, включавших 6178 пациентов, которые принимали моксифлоксацин (400 мг), частота нежелательных реакций составила 26% и была сравнимой (23%) с препаратами выбора при лечении этих заболеваний [69].

Наиболее частыми нежелательными реакциями (табл. 15) были тошнота, диарея (14%) и головокружение (3%).

Таблица 15. Частота нежелательных реакций при приеме моксифлоксацина и других препаратов [70]

Все препараты сравнения, n=3415

Другие препараты сравнения*, n=580

* Офлоксацин, доксициклии + метронидазол.

Изменение лабораторных показателей

Метаанализ 20 клинических исследований показал, что у 1,2% пациентов, принимавших моксифлоксацин, изменялись лабораторные показатели функций печени [70]. Сходные результаты получены в группах сравнения (1,2-1,8%).

Фототоксичность

В исследованиях in vitro [71], на животных [71] и человеке [72, 73] моксифлоксацин не вызывал фототоксических реакций. Это особенно очевидно при сравнении моксифлоксацина с ломефлоксацином, при применении которого значительно (в 3-4 раза) повышается чувствительность кожи к световому излучению [72]. По результатам мета-анализа, у 6178 пациентов, принимавших моксифлоксацин, не отмечено реакций фототоксичности [69].

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Как показал метаанализ, из 2650 пациентов, принимавших моксифлоксацин по 400 мг, удлинение интервала QTнаблюдалось у 2,8%, что сходно с препаратами сравнения (2,2%) и ниже, чем при использовании кларитромицина (3,7%) [69]. Из более 1,2 млн человек, принимавших моксифлоксацин, только у 22 отмечены клинически значимые изменения функции сердечно-сосудистой системы, 15 из которых оценены как тяжелые [69].

Описан также случай тахикардии (120 ударов в минуту), продолжавшийся 45 мин после приема 400 мг моксифлоксацина. Повторный прием препарата не вызвал тахикардии [74].

Влияние на костно-суставную систему

По данным R. Kubin и С. Reiter, у более 1,2 млн человек, принимавших моксифлоксацин, не выявлено случаев артритов и тендинитов. Однако считается, что необходимо продолжать наблюдения для оценки риска артротоксичности [69].

Влияние на центральную нервную систему (ЦНС)

Наиболее частыми реакциями ЦНС являются головокружение (3%) [69, 70] и головная боль (2%) [70]. Усталость и бессонница встречаются значительно реже.

Влияние на микрофлору носоглотки и кишечника

Моксифлоксацин существенно не влияет на микрофлору носоглотки и кишечника: после окончания приема препарата за короткий период ее состав нормализуется [77, 78].

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием пищи, включая молочные продукты, и кальцийсодержащих препаратов не влияет на всасывание моксифлоксацина [42, 43, 79]. Железосодержащие препараты, антацид «Маалокс» (алюминия гидроксид + магния гидроксид), сукральфат (1 г однократно) при одновременном приеме с моксифлоксацином приводят к уменьшению его всасывания [80, 81, 82]. В связи с этим моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, не следует принимать одновременно с антацидами, препаратами железа и другими лекарственными средствами, содержащими катионы алюминия, магния, цинка, а также с мультиминеральными добавками.

При необходимости приема катионсодержащих препаратов следует соблюдать 2-часовой интервал до приема моксифлоксацина и 4-часовой после приема.

Дозы и применение

Как и все другие фторхинолоны, моксифлоксацин не рекомендуется принимать детям и подросткам, беременным и женщинам, кормящим грудью.

Заключение

Отсутствие существенных различий между фармакокинетическими параметрами моксифлоксацина при внутривенном и пероральном введениях в скором будущем позволит применять его в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием внутрь.

Фторхинолоны III-IV поколений открыли новый путь терапии инфекций дыхательный путей. Поэтому в современных руководствах по лечению внебольничной пневмонии наряду с b-лактамами и макролидами рекомендуются и новые фторхинолоны, особенно в регионах, где появились полирезистентные пневмококки [87].

При полиэтиологичных инфекциях (в гинекологии, абдоминальной хирургии и др.) применение моксифлоксацина позволит обеспечить более удобную и безопасную монотерапию и, вероятно, сократить затраты на лечение.

Источник

• через какое время делают повторное эко →