За что отвечают клетки меркеля
За что отвечают клетки меркеля
а) Чувствительные единицы. Любое нервное волокно, разветвляясь, дает начало нервным окончаниям одного вида. Стволовое нервное волокно и его нервные окончания, выполняющие одни и те же физиологические функции, представляют собой чувствительную единицу. В совокупности с исходным униполярным нейроном чувствительная единица аналогична двигательной единице, описанной в отдельной статье на сайте.
Чувствительные единицы переплетаются между собой, за счет чего становится возможным одновременное восприятие одним участком кожи разных видов чувствительности.
Иннервация кожи, покрытой волосами.
(А) Три морфологических типа чувствительных нервных окончаний в коже, покрытой волосами.
(Б) Свободные нервные окончания в базальном слое эпидермиса.
(В) Комплекс клетки Меркеля с нервной терминалью.
(Г) Палисадные и циркулярные нервные окончания на поверхности наружного корневого влагалища волоса.
б) Нервные окончания:
1. Свободные нервные окончания. По мере приближения к поверхности кожи многие чувствительные нервные волокна утрачивают периневральную, а затем и миелиновую оболочку (в случае ее наличия). Впоследствии нервные волокна разветвляются и формируют субэпидермальное нервное сплетение. Аксон освобождается от оболочек, сформированных шванновскими клетками, что позволяет ему, разветвляясь между коллагеновыми пучками дермы, образовывать дермальные нервные окончания, а внутри эпидермиса — эпидермальные нервные окончания.
Функции. Некоторые чувствительные единицы со свободными нервными окончаниями являются терморецепторами, иннервирующими расположенные на поверхности кожи «тепловые точки» или «холодовые точки». Кроме того, в коже существуют два основных типа ноцицепторов (рецепторов болевой чувствительности), которые также имеют свободные нервные окончания: а-дельта-механоноцицепторы и полимодальные С-ноцицепторы. А-дельта-механоноцицепторы иннервируются тонкими миелинизированными волокнами Аδ-типа и воспринимают существенную механическую деформацию кожи (возникающую, например, при щипке пинцетом). Полимодальные С-ноцицепторы реагируют на болевые стимулы разного вида — механическую деформацию, сильное нагревание или охлаждение (это характерно лишь для некоторых рецепторов), воздействие химических раздражителей. Именно эти рецепторы отвечают за реализацию аксон-рефлекса.
2. Фолликулярные нервные окончания. Нервные окончания волосяного фолликула представлены палисадными нервными волокнами, образованными обнаженными терминалями миелинизированных нервных волокон, расположенными на поверхности наружного корневого влагалища волосяных фолликулов ниже уровня сальных желез, а также циркулярными нервными окончаниями. Каждая фолликулярная единица иннервирует несколько волосяных фолликулов и образует множественные перекресты. Фолликулярные единицы — быстро адаптирующиеся: они возбуждаются при изменении положения волос, однако при сохранении этого положения возбуждения не происходит. Человек, одеваясь, чувствует давление одежды, но затем за счет быстрой адаптации вскоре перестает ощущать ее прикосновение. Иннервация волос у других млекопитающих организована сложнее. Иннервация волосяных фолликулов осуществляется тремя типами механорецепторов, каждый из которых передает информацию определенным структурам мозга, что свидетельствует о важности выполняемой ими чувствительной функции.
3. Комплексы клетки Меркеля с нервной терминалью. Нервная терминаль, расширяясь в области базального слоя эпидермальных гребешков и бороздок, образует комплекс с осязательным тельцем овальной формы — клеткой Меркеля. Комплексы клетки Меркеля с нервной терминалью — медленно адаптирующиеся. В ответ на продолжительное давление (например, при удержании ручки или ношении очков) эти комплексы непрерывно генерируют нервные импульсы. Комплексы клетки Меркеля с нервной терминалью особенно хорошо распознают края удерживаемых в руке предметов.
4. Инкапсулированные нервные окончания. Капсулы описанных ниже свободных нервных окончаний состоят из трех слоев: наружный слой представлен соединительной тканью, средний — периневральным эпителием, а внутренний — видоизмененными шванновскими клетками (телоглией). Инкапсулированные нервные окончания являются механорецепторами, преобразующими механическое воздействие в нервный импульс.
• Тельца Мейснера в большом количестве находятся в подушечках пальцев и расположены вблизи бороздок эпидермиса. Тельца представляют собой клетки овальной формы, внутри которых аксоны располагаются зигзагообразно между уплощенными клетками телоглии. Тельца Мейснера— быстро адаптирующиеся, вместе с медленно адаптирующимися комплексами клетки Меркеля с нервной терминалью они обеспечивают точное восприятие текстур (например, текстуры ткани одежды или поверхности дерева), а также рельефных поверхностей (например, шрифта Брайля). Такие кожные рецепторы способны воспринимать изменение рельефа поверхности даже на высоту 5 нм.
• Тельца Руффини присутствуют как на гладкой коже, лишенной волос, так и на коже с волосами. Они воспринимают плавные скользящие касательные прикосновения и являются медленно адаптирующимися. Внутреннее строение телец сходно со строением сухожильных органов Гольджи: аксоны образуют разветвления в центральной части телец, представленной коллагеновыми волокнами.
• Тельца Пачини по величине соответствуют размерам рисового зерна. В области кисти имеется около 300 телец, которые преимущественно сконцентрированы на боковых участках пальцев и ладони. Тельца Пачини расположены подкожно, близко к надкостнице. Несколько слоев периневрального эпителия внутри соединительнотканной капсулы расположены овально и по форме напоминают луковицу в разрезе. В центральной части тельца Пачини несколько пластинок телоглии окружают единичный аксон, который, попадая в тельце, утрачивает миелиновую оболочку. Тельца Пачини — быстро адаптирующиеся рецепторы преимущественно вибрационной чувствительности. Эти структуры особенно восприимчивы к вибрации костной ткани: большое количество телец расположено в надкостнице длинных трубчатых костей.
Тельца Пачини генерируют один или два нервных импульса при сдавлении и столько же — при прекращении воздействия. В коже ладоней тельца Пачини функционируют по групповому принципу: более 120 телец активируются одновременно, когда человек берет в руку какой-либо предмет (например, апельсин), и когда отпускает его. В связи с этим тельца Пачини считают «детекторами событий» в ходе манипуляций предметами.
Иннервация гладкой кожи, лишенной волос.
(А) На подушечках пальцев располагаются нервные окончания двух видов.
(Б) На схеме строения участка кожи с изображения (А) представлены четыре типа чувствительных нервных окончаний.
(В) Тельца Мейснера.
(Г) Тельца Руффини.
(Д) Тельца Пачини.
Специалисты по физиологии чувствительности выделяют следующие виды рецепторов, локализованных в коже пальцев.
• Комплексы клетки Меркеля с нервной терминалью — медленно адаптирующиеся рецепторы I типа (MAP I).
• Тельца Мейснера — быстро адаптирующиеся рецепторы I типа (БАР I).
• Тельца Руффини — медленно адаптирующиеся рецепторы II типа (MAP II).
• Тельца Пачини — быстро адаптирующиеся рецепторы II типа (БАР II).
Восприятие ощущений манипуляций с трехмерным предметом вне поля зрения человека в основном обеспечивается за счет мышечных (направляющихся преимущественно от мышечных веретен) и суставных (направляющихся от суставных капсул) афферентных нервных волокон. Кожные, мышечные и суставные афференты независимо друг от друга передают информацию в контралатеральную соматосенсорную зону коры головного мозга. Три различных вида информации объединяются на клеточном уровне в задней части контралатеральной теменной доли, отвечающей за тактильную и визуальную пространственную чувствительность. Тактильную пространственную чувствительность называют стереогнозом. В клинической практике для определения стереогноза пациента просят определить, какой предмет он держит в руках (например, ключ), не смотря на него. Кожные ощущения при периферических нейропатиях описаны в отдельной статье на сайте.
1. Полимодальные ноцицепторы преобразуют действие болевого раздражителя в нервные импульсы.
2. Аксоны посылают нервные импульсы в центральную нервную систему не только в обычном ортодромном направлении, но и в противоположном антидромном направлении от мест бифуркации к прилежащим участкам кожи. Ответная реакция ноцицептивных нервных окончаний на антидромную стимуляцию проявляется в высвобождении пептидных веществ, среди которых в большом количестве представлена субстанция Р.
3. Субстанция Р связывается с рецепторами на стенках артериол и вызывает их расширение, что приводит к появлению гиперемии.
4. Кроме того, субстанция Р связывается с рецепторами на поверхности тучных клеток, что приводит к высвобождению из них гистамина. Гистамин увеличивает проницаемость капилляров, за счет чего происходит местное накопление тканевой жидкости, обусловливающее возникновение бледного отечного валика.
г) Лепра. Возбудитель лепры — микобактерия, которая проникает в организм человека через мельчайшие повреждения кожи и, распространяясь проксимально по периневрию кожных нервов, вызывает гибель шванновских клеток. Утрата миелиновой оболочки на определенных участках крупных нервных волокон («сегментарная демиелинизация») приводит к нарушению проведения нервных импульсов. Вследствие ответной воспалительной реакции на внедрение возбудителя происходит сдавление всех аксонов, что приводит к валлеровской дегенерации нервов и значительному разрастанию их соединительнотканных оболочек. В результате этого на коже пальцев верхних и нижних конечностей, а также на носу и ушах формируются участки, лишенные чувствительности. Поскольку защитная функция кожной чувствительности нарушается, эти участки становятся более подверженными травматизации, что приводит к повреждению тканей. По мере прогрессирования заболевания возникает двигательный паралич, обусловленный поражением стволов смешанных нервов, расположенных проксимально по отношению к точкам отхождения их кожных ветвей.
д) Резюме. Направляющиеся к коже нервы разветвляются и образуют дермальное нервное сплетение. Чувствительные нервные волокна дермального сплетения разветвляются и перекрывают друг друга. Каждое стволовое нервное волокно и его рецепторы формируют чувствительную единицу. Область, иннервируемую стволовым нервным волокном, называют его рецептивным полем.
К чувствительным единицам со свободными нервными окончаниями относят рецепторы температурной чувствительности, а также механические и температурные рецепторы болевой чувствительности. Рецепторы волосяных фолликулов—быстро адаптирующиеся осязательные механорецепторы, которые активируются только при движении волос. Комплексы клеток Меркеля с нервными терминалями обеспечивают восприятие края предметов, их относят к медленно адаптирующимся.
Инкапсулированные нервные окончания являются механорецепторами. Тельца Мейснера расположены в пространствах между гребешками эпидермиса гладкой кожи, их относят к быстро адаптирующимся. Тельца Руффини—рецепторы растяжения кожи—расположены вблизи ногтей и волосяных фолликулов, их относят к медленно адаптирующимся. Тельца Пачини—подкожные быстро адаптирующиеся нервные окончания, обладающие вибрационной чувствительностью и являющиеся «детекторами событий». На уровне задней части теменной доли коры головного мозга происходит объединение кодированной информации, полученной от кожи, мышц и суставов, что способствует осуществлению тактильного восприятия и стереогностической чувствительности.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.11.2018
Карцинома Меркеля: I’ve got you under my skin
Рис.1: кожные проявления Карциномы Меркеля
Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0.6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость карциномой меркеля приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии.
По данным исследования, предпринятого SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) 95% случаев карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.
Рис. 2: На приведенной выше схеме можно увидеть расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.
Патогенез
Существует несколько факторов, ассоциированных с карциномой Меркеля. Среди них: полиомавирус, поражающий клетки Меркеля; ультрафиолетовое излучение; иммуносупрессия.
Является двуцепочечным ДНК-содержащим вирусом. Исследования показали, что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.
Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и запускают каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки. (более наглядно механизм канцерогенеза можно увидеть на рис.3)
Рис. 3: На данной схеме можно проследить 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC: соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.
2. Воздействие ультрафиолета
Действие ультрафиолета как одного из факторов канцерогенеза карциномы Меркеля было доказано рядом исследований:
– Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% случаев была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу.
– Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия солнечного излучения, которое оценивалось ультрафиолетовым индексом.
– В исследовании E.Lunder и R.Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучение УФ-спектром. (PUVA therapy)
Cчитается, что воздействие ультрафиолета является альтернативной причиной развития вирус-негативной карциномы Меркеля.
3. Вирус-негативная Карцинома Меркеля
До конца не установлена непосредственная причина развития вирус-негативной карциномы Меркеля. Считается что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко-супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Ранее вы уже могли ознакомиться с механизмом канцерогенеза в случае мутации в TP53. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который, как было сказано ранее, способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счёт нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла (рис.3).
Диагностика карциномы Меркеля
Первыми проявлениями карциномы меркеля является одиночный очаг куполообразной формы красного цвета, имеющий уплотнения вокруг.
Обычно, очаг составляет менее 2 см в диаметре. Цвет образования может варьировать от красного до фиолетового. Кожа над образованием не имеет складок, блестящая, чаще без изъязвления.
Чаще всего карцинома Меркеля, по данным национального Канцер-регистра США, поражает зоны подверженные УФ-облучения:
– верхние конечности – 24
– другие локализации 9%
Клинические проявления карциномы меркеля можно запомнить с помощью акронима AEIOU:
E – expanding rapidly – скорость роста составляет не более 3 месяцев
I – immune suppression – карцинома Меркеля ассоциирована с иммуносупрессией
UV- exposed – карцинома Меркеля наиболее часто поражает людей со светлой кожей.
При наличии хотя бы 3-х из вышеперичисленных критериев увеличивает риск того, что подозрительное образование – карцинома Меркеля.
При дерматоскопии специфических проявлений карциномы Меркеля описано не было. По данным Jalilian C, Chamberlain AJ и др из Melbourne Alfred Hospital, рекомендуемыми критериями постановки диагноза являются: нерегулярность и полиморфизм сосудов, молочно-розовые пятна, белые пятна, зоны лишенные структурности, при этом зоны пигментирования при карциноме Меркеля не выявляются (см.рис 4).
Рис. 4: Карцинома Меркеля при осмотре
Окончательный ответ о наличии или отсутствии MCC дает морфологическое заключение.
Есть 3 морфологических типа карциномы Меркеля, которые не обладают прогностической силой, а помогают дифференцировать MCC от других заболеваний:
1. Промежуточный тип (рис. 5)
2. Мелкоклеточный тип (рис. 6)
3. Трабекулярный тип (рис. 7)
Рис. 5: Промежуточный тип карциномы меркеля: наиболее распространенный морфологический вариант карциномы меркеля. В микроскопе можно увидеть большие узлы из диффузно-расположенных базофильных клеток с характерным круглым овальным ядром и мелким, едва заметным ядрышком
Рис. 6.: Мелкоклеточный вариант. Опухоль представлена мелкими круглыми клетками с овальным гиперхромным ядром. Опухолевые клетки могут объединяться в группы. Опухоль с таким морфологическим типом обладает наиболее агрессивным течением
Рис. 7 Трабекулярный вариант. Опухоль представлена полигональными клетками с выраженной цитоплазной и центрально расположенным ядром с практически незаметным ядрышком. Этот тип опухоли встречается в 10% случаев.
Цитогенетический и молекулярный анализ
При карциноме меркеля могут быть выявлены множественные хромосомные нарушения. Чаще всего нарушения происходят в 1,5,6, 8 и 13 хромосомах. В 40% случаев мутации затрагивают короткое плечо 1 хромосомы. Описаны соматические мутации в онкосупрессорных генах RB1 и TP53. Мутации в ТР53 описаны в 28% случаев карциномы Меркеля. Инактивация RB1- чаще всего ассоциирована с MCPyV(меркель полиомавирус) – негативной карциномой Меркеля. Реже встречаются мутации генов, кодирующих белки тирозин-киназного сигнального пути (PIK3CA, KIT, PDGFR).
Стадирование
Для стадирования карциномы Меркеля используется классификация AJCC 8th основой которой является система стадирования Yiengpruksawan и др. из Memorial Sloan Kettering Cancer Center:
Стадия I – Лимфаденопатии нет
Стадия II – Есть регионарная лимфаденопатия
Стадия III – Есть отдаленные метостазы
Лечение
Широкое иссечение с отступом от края опухоли 2-3 см – основной подход в лечении карциномы Меркеля на ранней стадии заболевания. Карцинома Меркеля редкое заболевание, поэтому все рекомендации основаны на ретроспективных анализах и описаниях редких случаев заболевания.
В 55% случаев при карциноме Меркеля поражены лимфатические узлы. В связи с этим остается открытым вопрос о необходимости профилактической лимфодиссекции. До появления в практике биопсии сигнального лимфоузла для опухолей более 2 см в диаметре применялась профилактическая лимфодиссекция. По данным Silva и др. (1984) удаление регионарных лимфоузлов рекомендовано при наличии более 10 митозов в морфологическом препарате первичной опухоли, наличии лимфатической инвазии. Cotlar и др. (1986) предлагали выполнять лимфодиссекцию при существовании опухоли более 6 недель. В настоящее время для стадирования заболевания и решения вопроса о лимфодиссекции используют биопсию сигнального лимфоузла.
В случае положительного лимфатического узла, по данным NCCN пациенту рекомендовано выполнение лимфодиссекции или лучевой терапии на область лимфатических узлов. Данные исследования Chen MM, Roman SA и др, в котором было показано увеличение выживаемости в группе пациентов, которым проводилось послеоперационная химиолучевая по сравнению с пациентами которым проводилось только хирургическое лечение или иссечение с последующей лучевой терапией. В рамках данного исследования была выделена группа повышенного риска, критериями которой являются:
ЧУВСТВОВАТЬ КОЖЕЙ: КЛЕТКИ МЕРКЕЛЯ
Природа тактильных ощущений
Наша способность ощущать зависит от особых сенсорных рецепторов, присутствующих в коже. Эти рецепторы экспрессируют механически активированные ионные каналы, которые обнаруживают и преобразуют механические стимулы в электрические сигналы. После чего эти электрические сигналы поступают в центральную нервную систему, там они обрабатываются и интерпретируются как сенсорные ощущения. Именно в этот момент мы ощущаем.
За эти процессы отвечает нейро-клеточный комплекс Меркеля. Этот комплекс состоит из двух типов тесно связанных между собой клеток — сенсорных нейронов и эпителиальных клеток Меркеля. Это редкая популяция клеток, характерная для большинства позвоночных, впервые идентифицированная ученым Зигмундом Меркелем. Эти клетки связаны с сенсорными нейронами на стыке эпидермиса и дермы.
Последние исследования доказывают, что клетки Меркеля являются важнейшими компонентами сенсорных рецепторов в коже.
Все физические ощущения под кончиками пальцев происходят благодаря им. Сама клетка имеет удлиненную округлую форму, а внутри сосредоточено большое количество включений. Это свидетельствует о высоком уровне их функционала.
Интересно: больше всего клеток Меркеля сосредоточено на участках тела с высокой тактильной «отдачей», например, на ладонях или губах. Поэтому мы так хорошо осознаем прикосновения поверхностью пальцев и губ. И не зря на свете существуют поцелуи!
Клетки Меркеля не просто реагируют на определенные механические раздражители, но и анализируют длительность касания по времени, его интенсивность, а также распознают структуру поверхности, отвечая за пространственную детализацию в узком диапазоне 0,5 мм. То есть любой материал, его шероховатость или гладкость мы чувствуем именно благодаря этим клеткам. Более того, клетки реагируют также на самые нежные прикосновения — на вибрацию, отклонение волос, статическое давление.
Нейро-клеточный комплекс Меркеля делает нашу жизнь ярче и, что немаловажно, безопаснее.
Содержание
Дерматология в России
Зарегистрируйтесь!
Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.
Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).
Карцинома Меркеля: прошлое, настоящее и будущее
Карцинома Меркеля: прошлое, настоящее и будущее
Со времени описания карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи, Меркель-клеточный рак кожи), сделанной Cyril Toker в 1972г., за последние 40 лет число исследований ее значительно увеличилось. В этом обзоре мы проиллюстрируем историю карциномы Меркеля, начавшуюся в начале 19 века, первое описание клеток Меркеля до обнаружения CK20, специфического диагностического маркера, и недавнего выделения меркельклеточного полиомавируса (MCPyV). Кроме того, мы осветим начало адъювантных терапевтических подходов с радио- и химиотерапией и обсудим диагностические подходы, включающиеся в себя визуализацию и гистологический анализ у пациентов с карциномой Меркеля. Другая быстро развивающаяся и интересная область исследований – развитие пациент-специфичной и индивидуальной терапии, в частности среди пациентов с метастазами.
Введение
Со времени описания карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи, Меркель-клеточный рак кожи), сделанной Cyril Toker в 1972г., за последние 40 лет число исследований ее значительно увеличилось. В этом обзоре, мы проиллюстрируем историю карциномы Меркеля, начавшуюся в начале 19 века, первое описание клеток Меркеля до обнаружения CK20, специфического диагностического маркера, и недавнего выделения меркельклеточного полиомавируса (MCPyV). Кроме того, мы осветим начало адъювантных терапевтических подходов с радио- и химиотерапией и обсудим диагностические подходы, включающиеся в себя визуализацию и гистологический анализ у пациентов с карциномой Меркеля. Другая быстро развивающаяся и интересная область исследований – развитие пациент-специфичной и индивидуальной терапии, в частности среди пациентов с метастазами.
Открытие клеток Меркеля
Фридрих Зигмунд Меркель родился 5 апреля 1845г. и умер 28 мая 1919г. Он был германским анатомом и гистопатологом, первым, кто описал т.н. «Tastzellen» или осязательные клетки кожи. Интересно, что термин «осязательные клетки Меркеля» появился спустя 3 года после их открытия, благодаря молодому анатому Роберту Боннету (1851-1921), который позже работал с Меркелем. У млекопитающих клетки Меркеля располагаются в базальной мембране кожи и слизистой или как отдельные клетки или как скопления (нем. haarscheiben). Скопления состоят из около 50 клеток (touch dome) и находятся вблизи с нервными окончаниями, формирующими механорецепторы. Существуют другие клетки называемые «Меркельподобные клетки», также находящиеся в нервных окончаниях кожи и слизистой, но не контактирующие с нервными окончаниями. Они, вероятно, являются частью диффузной нейроэндокринной системы и не функционируют как механорецепторы. Эти клетки, вероятнее являются источником высоко злокачественной карциномы Меркеля, чем те, что соприкасаются с механорецепторами. Последние исследования смогли показать, что клетки Меркеля берут начало из нервного гребешка и находятся в кожи и частях слизистой, мигрируя туда из эктодермы.
Структура клеток Меркеля
С появлением в медицине электронной микроскопии в 1960-ых, новые значимые данные в отношении клеточной анатомии были получены. А именно в 1965г. и 1969г. Munger, Iggo и Muir показали, что клетки Меркеля – прозрачные и овальные клетки, 10-15 микрометров в длину (вдоль наибольшего размера), имеют дольчатое ядро, содержащее умеренное количество цитокератина и нейрофиламентов. Кроме того, клетки Меркеля имею шиповидные выступы, что позволяет им плотно соединяться с окружающими кератиноцитами. Нервные окончания клеток Меркеля заполенены митохондриями и оптически прозрачными пузырьками.
Экспрессия белка клетками Меркеля
Наиболее интересный факт в отношении экспрессии белка заключается в том, что эпителиальные белки, как цитокератин, но также и нейроэндокринные маркеры, как нейрон-специфичная энолаза, могут быть найдены в клетках Меркеля. В частности цитокератин 20 имеет существенное значение, как весьма специфический маркер клеток Меркеля в нормальном плоском эпителии. Кроме нейрон-специфичной энолазы, генный белковый продукт 9.5, синаптофизин, и хромогранин А обнаруживаются как правило в клетках Меркеля при иммуногистохимии.
Первое описание карциномы Меркеля
В 1972г. Токер первым описал трабекулярную карциному кожи. В те дни, он был патологом медицинской школы горы Синай (Mount Sinai School of Medicine) городского университета Нью-Йорка и позже профессором патологии и главой отделения хирургической патологии в больнице университета Мэриленда и медицинской школы Балтимора. Он проанализировал 5 случаев и описал клинические и гистоморфологические аспекты. В частности, опухолевые клетки имели широкие, овальные ядра с везикулярным хроматином и заметным ядрышками. Строение опухоли было трабекулярным, колонноподобные и инфильтративные скопления клеток располагались между пучками дермы. В отношении происхождения трабекулярной карциномы, Токер предположил, что клетки карциномы, берущие начало из эпителиальных структур, способны на формирование примитивных потовых структур, а именно, на формирование ранних плодных потовых желез. 6 лет спустя, в 1978г. Танг и Токер открыли гранулы с ядерной плотностью в 3 исходных опухолях по средством электронной микроскопии. Тот факт, что клетки Меркеля – единственные клетки в коже, которые имеют гранулы с ядерной плотностью (dense-core), привел к гипотезе, что эти трабекулярные кожные карциномы берут начало из клеток Меркеля. Дальнейшие исследования с помощью электронной микроскопии показали, что и клетки Меркеля и карцинома Меркеля имеют повторяющиеся электронные признаки. На белковом уровне иммуногистохимическая экспрессия цитокератина 20 поддерживала гипотезу, что клетки Меркеля – клеточная основа этой агрессивной клеточной опухоли. Однако, в настоящее время имеет место противоречие в отношении происхождения карциномы Меркеля. Некоторые авторы верят, что карцинома Меркеля берет начало из плюрипотентных стволовых клеток кожи. Наша исследовательская группа также (с таким же успехом) смогла показать, что Bmi-1, маркер стволовой клетки, был гомогенно (одинаков) и высоко положителен во всех образцах карцином Меркеля. Следовательно, в течение последних десятилетий карцинома Меркеля была описана под названием трабекулярной карциномы кожи кожной нейроэндокринной карциномы и карциномы Меркеля. Термин карцинома Меркеля был впервые предложен De Wolff-Peeters в 1980г. и остается наиболее используемым и принятым термином. Однако действительно ли карцинома Меркеля развивается из клеток Меркеля – данные до сих пор подвергаются спорам. Безо всяких сомнений, необходимо больше исследований для уточнения происхождения карциномы Меркеля, потому что системная терапия пациентов с диссеминированной болезнью, вероятно, окажет значительное влияние на выживаемость и излечение благодаря подходам, основанным на происхождении раковых клеток.
CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля
В десятилетие следующее за открытием карциномы Меркеля, сообщения о патогенезе, течение и лечение карциномы Меркеля были немногочисленны из-за ее редкости, как таковой, недостатка биомаркеров для диагноза и неунифицированной стадийной классификации. В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) – специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли – тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 – достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры – общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.
Прогностические факторы карциномы Меркеля
В последних опубликованных исследованиях было показано, что иммуносупрессия и запущенная стадия болезни являются значительным прогностическим фактором для снижения выживаемости у 240 пациентов с карциномой Меркеля. Интересно, что размер опухоли не влиял на выживаемость. Touzé с коллегами обнаружил, что высокий титр антител к MCPyV – значительный прогностический фактор для выживаемости без прогрессии. Другое исследование, выполненное Poulsen и коллегами показало, что с другой стороны стадия была значительным прогностическим фактором для лучшей выживаемости, а внутриопухолевая инвазия CD8+ лимфоцитов – важный биомаркер улучшенной выживаемости среди пациентов. Это наблюдение может быть подчеркнуто исследованием проведенным Sihto с коллегами. Эта исследовательская группа смогла показать на 116 пациентах, что помимо внутриопухолевой инфильтрации CD8+ клетками, высокое количество CD3+ является важным прогностическим фактором улучшенной выживаемости среди пациентов. Клинические факторы, как толщина опухоли, размер пол и возраст, не являются достоверными прогностическими факторами в целом и для излечения от болезни.
Обнаружение полиомавируса карциномы Меркеля
В 2008г. Feng и ассистенты обнаружили новую вирусную последовательность в 4 образцах ткани карциномы Меркеля. После анализа было показано, что они последовательность принадлежит полиомавирусу, который соответственно назвали полиомавирус карциномы Меркеля. Дальнейшие исследования показали преобладание от 40% до 100% MCPyV в образцах карциномы. В частности, полиомавирус кодирует большие и малые Т-антигены, которые связаны с белками, отвечающими за вирусную репликацию и инактивацию белка р53 и белка ретинобластомы. Feng и ассистенты наблюдали моноклональную вирусную интеграцию в 5 из 10 (50%) образцов пациентов. Также интересно, что первичные и метастатические ткани карциномы Меркеля продемонстрировали идентичные вирусные интеграционные структуры, показывающие, что интеграция вируса предшествует метастатическому распространению рака. Число исследований, рассматривающих экспрессию MCPyV значительно увеличилось за последние 3 года. В частности, в большом австралийском исследовании Paik и соавторы смогли показать, что большой Т протеин MCPyV был выявлен в 7% образцов, локализованных на голове и шеи, и в 24% на других анатомических областях. Однако с тех пор не известно, имеет ли место экспрессия большого Т-протеина MCPyV в образце карциномы Меркеля у пациентов с малым нахождением на солнце. Наша группа недавно провела исследование и показала, что большой Т-протеин MCPyV высоко экспрессируется в первичных, а также метастатических поражениях. Это наблюдение соотносится с двумя, важными в клиническом отношении, пунктами: изначально большой Т-протеин MCPyV может быть просто и не затратно обнаружен CM2B4, высоко чувствительными и специфическими мышиными моноклональными антигенами, в образце с недостаточной иммунореактивностью в отношении СК20. Во-вторых, экспрессия большого Т-белка MCPyV однородно сверхэкспрессируемого в первичных и что более важно в метастизированных лимфоузлах, может использоваться как мишень для системной терапии у пациентов с диссименированной болезнью с плохим прогнозом.
Лечение пациентов с карциномой Меркеля
Хирургия и послеоперацинная радиотерапия
Первое ретроспективное исследование в отношении лечения пациентов с карциномой Меркеля было проведено в Anderson Cancer Center. Между 1966 и 1983гг. на лечении находился 41 пациент с карциномой Меркеля. Это смогло показать, что широкое хирургическое иссечение первичного образования с диссекцией шейных лимфоузлов и адъювантной радиотерапией – лучшее лечение для контролируемой региональной болезни. Первое и до настоящего времени производящее должное впечатление исследование было подготовлено в 2003г. группой TASMAN. Интересно, что это исследование показало, что адъювантная радиотерапия значительно продливало безрецидивную выживаемость, в то время как облучение не влияло на общую выживаемость.
Хирургия по Мосу
Лучевая терапия
Карцинома Меркеля – высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. Среди пациентов, которым не проводилось хирургического лечения из-за низкого медицинского исполнения, может быть предложено первичное лечение радиацией, демонстрирующее прекрасный исход и местно-регионарный контроль. Противоречие еще существует в отношении лечения болезни при локализации на шее. Большинство раковых центров по всему миру предпочитает выполнять селективное иссечение с адъювантной лучевой терапией. Однако многочисленные исселедования показали, что только лучевая терапия шеи сопоставима с местно-региональным контролем при хирургии. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией. Такая оценка уже имеет место при плоскоклеточном раке ротоглотки. У этих пациентов, наличие вируса папилломы человека определяет, будет ли пациент подвергаться первичной лучевой терапии или хирургии с адъювантной радиотерапией.
Химиотерапия
В середине 80-ых были проведены несколько исследований для оценки эффективности химиотерапии у пациентов с диссеменированной карциномой Меркеля. В течение первых попыток лечения метастазов карциномы Меркеля, регламент был выбран схожий с тем, что используется для мелкоклеточного рака легкого, из-за их схожей нейроэндокринной дифференциации и гистопатологических особенностей. George и соавторы ввели карбоплатин и сообщили о положительном эффекте на выживаемость без прогрессирования. В последующие годы было опубликовано гигантское число исследований серий случаев, демонстрируя терапевтических исход после моно- или комбинированного лечения с лучевой терапией. Такие вещества, как карбоплатин, цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфамид, доксорубицин (или эпирубицин), винкристин с/без преднизолоном и этопозид были использованы с надеждой на значительное улучшение исхода лечения. Известно, что этопозид лучше переносился и показал значительное улучшение в одном исследовании. К сожалению, до сих пор не существует химиотерапии первой линии для пациентов с карциномой Меркеля. Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезни, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Без сомнений необходимы новые системные лечебные стратегии для пациентов с карциномами Меркеля. Одна из таких новых стратегий названа таргетной противораковой терапией. Такие подходы кажутся очень многообещающими при лечении различных типов рака, т.е. опухолей ЖКТ или почечных карциномах. Из-за редкости болезни число имеющихся исследований ограничено. Первые исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Позже мы провели исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и мы смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Глядя на результаты этих многообещающих исследований, подтверждается необходимость дальнейших клинических исследований по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля. Последние 2 исследования показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором при карциноме Меркеля.
Визуализация
Перспективы
С момента открытия клеток Меркеля в коже в 19 веке и описания карциномы Меркеля в начале 70-ых, было введено много новых методов для диагностики, визуализации и лечения. Однако ведение пациентов с карциномой Меркеля – серьезный вызов для клиницистов, а также для пациентов и их семей. Первый шаг для оптимального лечения – клиническое обследование и лабораторные исследования, включающие гистологию, эксцизионную или игольную биопсию, визуализация опухоли и метастазов, и, наконец, терапевтический план с междисциплинарным подходом. В частности, диагноз карциномы Меркеля основан на СК20 позитивности, определенной иммунногистохимически, стадийности, определенной УЗИ, КТ/МРТ и ПЭТ-КТ. Начальное лечение включает в себя хирургическое удаление и лучевую терапию – в настоящее время терапия выбора. У пациентов с рецидивом или местнорегиональными или метастазами, выбор лечения очень ограничен. В случае иссекаемой местно-региональной болезни хирургическое иссечение – аккуратный путь лечения и для большинства пациентов, к сожалению, единственный терапевтический подход. Однако при наличии метастазов, нет установленных системных терапевтических подходов. Число исследований, фокусирующихся на развитии новой таргетной противораковой терапии, постепенно увеличивается, и это дает надежду на то, что новые лечебные подходы для пациентов с распространенной и системной КМ будут доступны в ближайшем будущем. В частности многочисленные исследовательские группы ищут новые подходы, беря за основу вирус карциномы Меркеля или для предотвращения инфекции или для ингибирования вирус-индуцированного развития опухоли.