Заболевание амилоидоз что это и как лечиться
Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза
В клинических рекомендациях, подготовленных специалистами различного профиля, рассматриваются методы диагностики и лечениясистемного амилоидоза, в том числе АА (вто-ричный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, включая ревматоидныйартрит, анкилозирующий спондилит, аутовоспалительные заболевания, хроническиенагноения, злокачественные опухоли и др.), AL (амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема) иATTR (транстиретиновый; семейные формыполиневропатического, кардиопатического идругого амилоидоза, системный старческийамилоидоз). Диагноз амилоидоза, которыйможно заподозрить на основании клиническихданных, необходимо подтвердить при гистологическом исследовании (окрашивание препаратов ткани конго-красным с последующей микроскопией в поляризованном свете). Чтобы замедлить или приостановить прогрессирование амилоидоза любого типа, необходимо добиться уменьшения количества (или, если возможно, удаления) белков-предшественников путем лечения хронического воспаленияпри АА-амилоидозе или подавления пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуно-глобулинов при AL-амилоидозе. Для замедления прогресирования ATTR-амилоидоза упациентов с полиневропатией применяют тафамидис, который ингибирует диссоциацию мутантного транстиретина и снижает его амилоидогенность.
Определение, классификация, группы риска и принципы диагностики
Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида амилоида. Специфическое свойство амилоида, отличающее его от других фибриллярных белков стромы, – способность к двойному лучепреломлению, что проявляется свечением в поляризованном свете предварительно окрашенных конгокрасным препаратов амилоида с изменением красного цвета конгофильных амилоидных отложений на яблочно-зеленый (дихроизм).
В основе амилоидогенеза лежит синтез большого количества нестабильных белковпредшественников, которые агрегируются с образованием амилоидной фибриллы. Клю чевое значение имеет амилоидогенность основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза (в настоящее время известно более 30 таких белков), обозначение которого положено в основу современной классификации заболевания (ВОЗ, 2016 г.). Названия типов амилоида включают в себя букву А, означающую “амилоид», и обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида – А (амилоидный А-протеин), L (легкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), β2М (β2-микроглобулин), В (В-протеин), IAPP (островковый амилоидный полипептид). Используют также производные наименования – иммуноглобулиновый амилоидоз (AL), транстиретиновый (ATTR) и др. (табл. 1) 3. Следует отметить, что Международная классификация болезней (МКБ) 10-го пересмотра базируется на клиническом принципе, не учитывает особенности патогенеза различных форм амилоидоза и не позволяет обосновать адекватное лечение.
| Белок амилоида | Белок-Белок-предшественник | Клиническая форма амилоидоза |
|---|---|---|
| АА | SSA-белок | Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса |
| AL | λ, κ-легкие цепи иммуноглобулинов | Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема |
| ATTR | Транстиретин | Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и др. амилоидоза, системный старческий амилоидоз |
| Аβ2М | β2-микроглобулин | Диализный амилоидоз |
| AGel | Гелсолин | Финская семейная амилоидная полиневропатия |
| AApoAI | Аполипопротеин А-I | Амилоидная полиневропатия (III тип по van Allen, 1956 г.) |
| AFib | Фибриноген | Амилоидная нефропатия |
| Aβ2 | β-белок | Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом |
| APrPScr | Прионовый белок | Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера |
| AANF | Предсердный натрийуретический фактор | Изолированный амилоидоз предсердий |
| AIAPP | Амилин | Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете 2 типа, инсулиноме |
| ACal | Прокальцитонин | При медуллярном раке щитовидной железы |
| ACys | Цистатин С | Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия) |
АА-амилоидоз чаще всего развивается при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартропатиях, аутовоспалительных наследственных периодических лихорадках, в том числе периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при хронических нагноениях, туберкулезе. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (serum amyloid A) – острофазового белка, продуцируемого в значительных количествах в ответ на воспаление. По этой причине АА-амилоидоз называют также реактивным или вторичным.
Клинические формы AL-амилоидоза обусловлены единым этиологическим фактором – В-лимфоцитарной дискразией, характеризующейся формированием аномального клона плазматических или В-клеток в костном мозге, которые продуцируют аномальные иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью (легкие цепи моноклонального иммуноглобулина, чаще λ, реже κ-типа). При первичном AL-амилоидозе плазмоклеточная дискразия относительно более доброкачественная, в то время как при В-гемобластозах (множественной миеломе, болезни Вальденстрема и др.) она обладает признаками злокачественной опухоли. Аномальный амилоидогенный клон плазматических клеток может формироваться также из плазмоцитов, локализующихся вне костного мозга, что может привести к развитию локального амилоидоза. Наиболее распространенные локальные формы AL-амилоидоза – амилоидоз трахеи, бронхов и гортани, мочевого пузыря. Выявление плазмоклеточной дискразии необходимо для диагностики AL-амилоидоза, а также для оценки его риска и дифференциального диагноза.
ATTR-амилоидоз является необратимо прогрессирующим заболеванием с высокой степенью инвалидизации вследствие тяжелого поражения сердца, периферической и/или автономной полиневропатии. Пациенты обычно умирают в течение 10-12 лет от первых проявлений. Развитие ATTR-амилоидоза обусловлено мутациями в молекуле транстиретина или возрастным нарушением секреции тетрамеров транстиретина печенью. В обоих случаях происходит распад тетрамеров транстиретина до мономеров, обладающих выраженной конформационной нестабильностью.
Рекомендации:
Клинические проявления
Для вторичного АА-амилоидоза характерно более раннее начало, чем для AL-амилоидоза (средний возраст больных составляет около 40 и 65 лет, соответственно). ATTR-амилоидоз, несмотря на наследственную природу, характеризуется низкой пенетрантностью и также проявляется обычно после 35 лет.
Поражение почек – ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза, наблюдающийся практически у всех больных. Поражение почек встречается и у больных с многими формами семейного амилоидоза (AFib, ALys, AGel и др.). При ATTR-амилоидозе нефропатия отмечается лишь у 20-23% больных. Клинически амилоидная нефропатия характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность (ХПН). Иногда возможно развитие ХПН без предшествующего нефротического синдрома.
Поражение сердца развивается у подавляющего большинства больных AL-амилоидозом и у 50-60% пациентов с АTTR-амилоидозом, но не характерно для АА-амилоидоза (рис. 1). При эхокардиографии у больных амилоидозом сердца наблюдается утолщение межжелудочковой перегородки и стенки левого желудочка (чаще симметричное), которое не сопровождается электрокардиографическими признаками гипертрофии миокарда. У части больных отмечается снижение вольтажа зубцов на ЭКГ, хотя отсутствие этого признака не исключает диагноз амилоидоза сердца. Нарушение диастолической функции левого желудочка (рестриктивный тип) приводит к развитию сердечной недостаточности, которая быстро прогрессирует, плохо поддается лечению и почти у 50% пациентов оказывается причиной смерти. Кроме того, у больных амилоидозом сердца часто наблюдаются различные аритмии и нарушения проводимости.
Рис. 1. Алгоритм дифференциальной диагностики амилоидоза сердца. *Если предполагается амилоидоз сердца, то скрининговую биопсию (подкожной жировой клетчатки, слизистой оболочки прямой кишки) целесообразно выполнить параллельно с другими исследованиями. При отрицательном результате показана биопсия пораженного органа, включая сердце.
При AL-амилоидозе и особенно ATTR-амилоидозе часто встречается ортостатическая артериальная гипотензия – вариант сосудистой недостаточности, при которой сосуды теряют способность поддерживать нормальное артериальное давление в условиях ортостатических нагрузок. Она проявляется ощущением дурноты и потемнением в глазах в ортостазе в сочетании с резким снижением АД. Обычно этот симптом связан с дисфункцией автономной нервной системы (амилоидоз нервных сплетений сосудов). Тяжелая ортостатическая гипотензия сопровождается обмороками, а иногда приводит к развитию острого нарушения мозгового кровообращения.
Поражение желудочно-кишечного тракта может проявляться, особенно при AL-амилоидозе, тяжелой диареей или динамической непроходимостью, которые чаще связаны с нарушениями моторики кишечника вследствие дисфункции автономных нервных сплетений. Иногда выявляют изъязвления или перфорацию стенок с возможным кровотечением. При поражении пищевода возможна дисфагия.
Поражение печени при АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев. Функция печени чаще остается сохранной, редким признаком амилоидоза печени является внутрипеченочная портальная гипертензия. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения.
Увеличение селезенки, обусловленное амилоидным поражением, отмечается у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени.
Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической соматической и автономной невропатии, отмечают у 17-35% больных AL-амилоидозом и практически у всех пациентов с наследственной амилоидной полиневропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.). В большинстве случаев развивается дистальная симметричная полиневропатия с неуклонно прогрессирующим течением, различные дисфункции автономной нервной системы. Реже выявляют двусторонний синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва депозитами амилоида.
Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных AL-амилоидозом. Помимо параорбитальных геморрагий описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания, склеродермоподобная индурация кожи.
Амилоидные отложения в мышцах чаще встречаются при AL-амилоидозе. Макроглоссия – патогномоничный симптом AL-амилоидоза, развивающийся примерно у 20% пациентов.
Редким проявлением амилоидоза, описанным при AL- и, в особенности, АTTR-типах, бывает поражение глаз (сухой кератоконъюнктивит, вторичная глаукома, помутнение стекловидного тела, дисфункции зрачка).
Клиническая картина других типов амилоидоза варьируется в зависимости от основной локализации и распространенности амилоидных депозитов, которые иногда могут быть значительными и напоминать проявления AL-амилоидоза.
Рекомендации:
Лечение системного амилоидоза
Целью терапии любого типа амилоидоза служит уменьшение количества (или, если возможно, удаление) белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблаго приятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений с увеличением продолжительности жизни больных. Лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности сердечной недостаточности, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипотензии и др.
Лечение АА-амилоидоза
Цель терапии АА-амилоидоза – подавление продукции белка-предшественника SAA (вплоть до устойчивой нормализации), что достигается активным лечением хронического воспаления (в том числе субклинического). Это позволяет уменьшить клинические проявления и предотвратить прогрессирование амилоидной нефропатии и существенно улучшить прогноз.
Рекомендации:
Лечение АL-амилоидоза
При AL-амилоидозе, как и при множественной миеломе, целью лечения служит подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуноглобулинов. В отличие от множественной миеломы, принципиальной задачей лечения AL-амилоидоза является по возможности полная элиминация патологического клона. В связи с быстрым прогрессированием заболевания важное значение имеет применение быстродействующих схем лечения на основе бортезомиба. По мере достижения ремиссии у некоторых больных применяют высокодозную химиотерапию с поддержкой аутологичными стволовыми клетками. При строгом подборе больных с исключением противопоказаний к этой терапии эффект достигают у 60% больных. У больных с клиническими симптомами амилоидоза сердца, ортостатической гипотензией, диареей, желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, а также у лиц старше 70 лет с амилоидным поражением двух и более систем организма проведение высокодозной химиотерапии не рекомендуется. Тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения существенно ограничивают ее применение. Проводят также лечение талидомидом или леналидомидом. Колхицин при AL-амилоидозе не эффективен.
Рекомендации:
Лечение ATTR-амилоидоза
До недавнего времени единственным методом лечения ATTR-амилоидоза была трансплантация печени, секретирующей нормальный транстиретин. Поскольку 98% всего сывороточного транстиретина синтезируется печенью, это позволяло прервать продукцию мутантного транстиретина. Трансплантация печени существенно замедляет прогрессирование ATTR-амилоидоза, а 20летняя выживаемость больных после трансплантации составляла 55,3% [36]. Однако уже имеющиеся массы амилоида способны выступать в роли ядра нуклеации для новых депозитов амилоида на основе нормального транстиретина (амилоидускоряющая субстанция). В настоящее время у больных с ранними стадиями ATTRамилоидной полиневропатии апробированы консервативные методы стабилизации тетрамерной структуры мутантного транстиретина и, следовательно, подавления его амилоидогенности. Один из таких препаратов – тафамидис замедлял на 52% (р=0,027) прогрессиро вание неврологических нарушений у больных ATTRамилоидозом, сохраняя функцию периферических соматических и автономных нервных волокон [12]. В клиническом исследовании III фазы лечение тафамидисом по сравнению с плацебо у больных с ATTR-амилоидозом сердца вызывало снижение общей смертности и частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам и задерживало ухудшение функциональной активности [81]. В Российской Федерации применение тафамидиса зарегистрировано только для лечения ATTR-амилоидоза с периферической полиневропатией.
В качестве стабилизатора транстиретина изучается также дифлюнизал из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, однако его эффективность показана только в экспериментальных условиях.
Амилоидоз
МКБ-10
Общие сведения
Причины амилоидоза
Патогенез
Среди многочисленных версий амилоидогенеза наибольшее число сторонников имеют теория диспротеиноза, локального клеточного генеза, иммунологическая и мутационная теории. Теория локального клеточного генеза рассматривает лишь процессы, происходящие на клеточном уровне (образование фибриллярных предшественников амилоида системой макрофагов), в то время как образование и накопление амилоида происходит вне клетки. Поэтому теория локального клеточного генеза не может считаться исчерпывающей.
Амилоид представляет собой сложный гликопротеид, состоящий из фибриллярных и глобулярных белков, тесно связанных с полисахаридами. Амилоидные отложения накапливаются в интиме и адвентиции кровеносных сосудов, строме паренхиматозных органов, железистых структурах и т. д. При незначительных отложениях амилоида изменения выявляются лишь на микроскопическом уровне и не приводят к функциональным нарушениям. Выраженное скопление амилоида сопровождается макроскопическими изменениями пораженного органа (увеличением объема, сальным или восковым видом). В исходе амилоидоза развивается склероз стромы и атрофия паренхимы органов, их клинически значимая функциональная недостаточность.
Классификация
В соответствии с причинами различают первичный (идиопатический), вторичный (реактивный, приобретенный), наследственный (семейный, генетический) и старческий амилоидоз. Встречается различные формы наследственного амилоидоза: средиземноморская лихорадка, или периодическая болезнь (приступы жара, боли в животе, запор, диарея, плеврит, артрит, высыпания на коже), португальский нейропатический амилоидоз (периферическая полинейропатия, импотенция, нарушения сердечной проводимости), финский тип (атрофия роговицы, краниальная невропатия), датский вариант (кардиопатический амилоидоз) и мн. др.
В зависимости от преимущественного поражения органов и систем выделяют нефропатический (амилоидоз почек), кардиопатический (амилоидоз сердца), нейропатический (амилоидоз нервной системы), гепатопатический (амилоидоз печени), эпинефропатический (амилоидоз надпочечников), АРUD-амилоидоз, амилоидоз кожи и смешанный тип заболевания. Кроме этого, в международной практике принято различать локальный и генерализованный (системный) амилоидоз. К локализованным формам, как правило, развивающимся у лиц старческого возраста, относятся амилоидоз при болезни Альцгеймера, сахарном диабете 2-го типа, эндокринных опухолях, опухолях кожи, мочевого пузыря и др. В зависимости от биохимического состава амилоидных фибрилл среди системных форм амилоидоза выделяют следующие типы:
Симптомы амилоидоза
Клинические проявления амилоидоза отличаются многообразием и зависят от выраженности и локализации амилоидных отложений, биохимического состава амилоида, «стажа» заболевания, степени нарушения функции органов. В латентной стадии амилоидоза, когда отложения амилоида могут быть обнаружены только микроскопически, симптоматика отсутствует. По мере развития и прогрессирования функциональной недостаточности того или иного органа нарастают клинические признаки заболевания.
При амилоидозе почек длительно текущая стадия умеренной протеинурии сменяется развитием нефротического синдрома. Переход к развернутой стадии может быть связан с перенесенной интеркуррентной инфекцией, вакцинацией, переохлаждением, обострением основного заболевания. Постепенно нарастают отеки (сначала на ногах, а затем на всем теле), развивается нефрогенная артериальная гипертензия и почечная недостаточность. Возможно возникновение тромбоза почечных вен. Массивная потеря белка сопровождается гипопротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперлипидемией, азотемией. В моче обнаруживается микро-, иногда макрогематурия, лейкоцитурия. В целом в течение амилоидоза почек выделяют раннюю безотечную стадию, отечную стадию, уремическую (кахектическую) стадию.
Амилоидоз сердца протекает по типу рестриктивной кардиомиопатии с типичными клиническими признаками – кардиомегалией, аритмией, прогрессирующей сердечной недостаточностью. Больные жалуются на одышку, отеки, слабость, возникающую при незначительных физических нагрузках. Реже при амилоидозе сердца развивается полисерозит (асцит, экссудативный плеврит и перикардит).
Поражение ЖКТ при амилоидозе характеризуется амилоидной инфильтрацией языка (макроглассией), пищевода (ригидностью и нарушением перистальтики), желудка (изжогой, тошнотой), кишечника (запорами, диареей, синдромом мальабсорбции, кишечной непроходимостью). Возможно возникновение желудочно-кишечных кровотечений на различных уровнях. При амилоидной инфильтрации печени развивается гепатомегалия, холестаз, портальная гипертензия. Поражение поджелудочной железы при амилоидозе обычно маскируется под хронический панкреатит.
Амилоидоз кожи протекает с появлением множественных восковидных бляшек (папул, узелков) в области лица, шеи, естественных кожных складок. По внешним признакам поражение кожи может напоминать склеродермию, нейродермит или красный плоский лишай. Для амилоидного поражения опорно-двигательного аппарата типично развитие симметричного полиартрита, запястного туннельного синдрома, плечелопаточного периартрита, миопатии. Отдельные формы амилоидоза, протекающие с вовлечением нервной системы, могут сопровождаться полинейропатией, параличами нижних конечностей, головными болями, головокружением, ортостатической гипотензией, потливостью, деменцией и т. д.
Диагностика
С клиническими проявлениями амилоидоза могут столкнуться различные клиницисты: ревматологи, урологи, кардиологи, гастроэнтерологи, неврологи, дерматологи, терапевты и др. Первостепенное значение для правильной постановки диагноза имеет всесторонняя оценка клинических и анамнестических признаков, проведение комплексного лабораторного и инструментального обследования.
С целью оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы назначается ЭхоКГ, ЭКГ. Обследование органов пищеварительного тракта предполагает проведение УЗИ органов брюшной полости, рентгеновской диагностики (рентгенография пищевода, желудка, ирригография, рентгенография пассажа бария), эндоскопических исследований (ЭГДС, ректороманоскопия). Об амилоидозе следует думать при сочетании протеинурии, лейкоцитурии, цилиндрурии с гипопротеинемией, гиперлипидемией (повышением в крови содержания холестерина, липопротеидов, триглицеридов), гипонатриемией и гипокальциемией, анемией, снижением количества тромбоцитов. Электрофорез сыворотки крови и мочи позволяет определить наличие парапротеинов.
Окончательная диагностика амилоидоза возможна после обнаружения амилоидных фибрилл в пораженных тканях. С этой целью может производиться биопсия почки, лимфатических узлов, десен, слизистой оболочки желудка, прямой кишки. Установлению наследственного характера амилоидоза способствует тщательный медико-генетический анализ родословной.
Лечение амилоидоза
Отсутствие полноты знаний об этиологии и патогенезе заболевания обусловливают трудности, связанные с лечением амилоидоза. При вторичном амилоидозе важное значение имеет активная терапия фонового заболевания. Рекомендации по питанию предполагают ограничение приема поваренной соли и белка, включение в рацион сырой печени. Симптоматическая терапия амилоидоза зависит от наличия и выраженности тех или иных клинических проявлений. В качестве патогенетической терапии могут назначаться препараты 4-аминохинолинового ряда (хлорохин), диметилсульфоксид, унитиол, колхицин. Для терапии первичного амилоидоза используются схемы лечения цитостатиками и гормонами (мельфолан+преднизолон, винкристин+доксорубицин+дексаметазон). При развитии ХПН показан гемодиализ или перитонеальный диализ. В отдельных случаях ставится вопрос о трансплантации почек или печени.
Прогноз
Течение амилоидоза носит прогрессирующий, практически необратимый характер. Заболевание может отягощаться амилоидными язвами пищевода и желудка, кровотечениями, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом и др. При развитии хронической почечной недостаточности средняя продолжительность жизни больных составляет около 1 года; при развитии сердечной недостаточности – около 4 месяцев. Прогноз вторичного амилоидоза определяется возможностью терапии основного заболевания. Более тяжелое течение амилоидоза отмечается у пожилых пациентов.
Публикации в СМИ
Амилоидоз
Амилоидоз в большинстве случаев — системное заболевание, характеризующееся отложением в тканях амилоида (сложный белково-полисахаридный комплекс). Амилоидоз приводит к атрофии и склерозу паренхимы, недостаточности различных органов. Частота: не менее 1:50 000 (в основном возникает после 60 лет).
Классификация • Первичный обусловлен изменениями плазматических клеток при миеломной болезни, моноклональной гипергаммаглобулинемии, макроглобулинемии Вальденстрёма. Амилоид состоит из лёгких цепей иммуноглобулинов, их синтез резко увеличен при указанных заболеваниях • Вторичный возникает вследствие хронических воспалительных заболеваний (например, ревматоидный артрит, остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, малярия, туберкулёз, лепра). Амилоид состоит из фибриллярного белка амилоида и продуктов его распада — сывороточного амилоидного белка • Семейный (идиопатический). Обычно — врождённая ферментопатия ( Â ). Имеется несколько форм врождённого амилоидоза, например амилоидоз при средиземноморской лихорадке (семейный пароксизмальный полисерозит — заболевание неясной этиологии, проявляющееся болями в животе, приступами лихорадки, плевритом, артритом и высыпаниями на коже) • Старческий • Диализный развивается при проведении гемодиализа.
Этиология. Причины преимущественного поражения тех или иных органов (почки, кишечник, кожа) неизвестны.
Факторы риска • Заболевания с поражением клонов плазматических клеток • Хронические воспалительные заболевания • Семейная средиземноморская лихорадка (семейный пароксизмальный полисерозит) • Гемодиализ: амилоид состоит из b 2-микроглобулина (109700, 15q21–q22, ген B2M), в норме выводимого из организма почками, но не удаляемого при гемодиализе.
Патоморфология • Отложения амилоида в тканях • После окрашивания конго красным при поляризационной микроскопии амилоид обнаруживают по зелёному цвету • Электронная микроскопия позволяет установить окончательный диагноз.
Клиническая картина. Симптомы и течение амилоидоза разнообразны и зависят от локализации амилоидных отложений, степени их распространённости в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Чаще наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов.
• Амилоидоз ЖКТ •• Макроглоссия (у 22% больных АL-амилоидозом) •• Дисфагия •• Диарея или запоры •• Опухолевидные отложения амилоида в желудке или кишечнике (не часто) •• Амилоидоз пищевода обычно сопровождается поражением других отделов пищеварительной системы. Характерны дисфагия при проглатывании плотной и сухой пищи, отрыжка •• Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Клиническая картина: ощущение тяжести в эпигастральной области после еды, диспептические расстройства •• Амилоидоз кишечника возникает часто, проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже умеренными тупыми или спастическими болями в животе, нарушениями стула (запорами или упорной диареей). Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника), и обычно его выявляют во время операции.
• Амилоидоз печени наблюдают сравнительно часто. Характерны увеличение и уплотнение печени, при пальпации край её ровный, безболезнен. Нередко появляются синдром портальной гипертензии, асцит. Реже возникают боли в правом подреберье, диспептические явления, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.
• Амилоидоз поджелудочной железы обычно протекает под маской хронического панкреатита; характерны тупая боль в левом подреберье, диспептические явления.
• Сердце (в основном при АL-амилоидозе) •• Рефрактерная к лечению застойная сердечная недостаточность •• Нарушения ритма и проводимости •• Очаговые поражения миокарда (псевдоинфаркт).
• Нервная система •• Периферическая полиневропатия (17%) •• Нарушения вегетативной нервной системы ••• Ортостатическая гипотензия ••• Импотенция ••• Сфинктерные расстройства.
• Поражение сухожилий, хрящей •• Синдром запястного канала (у 20% больных АL-амилоидозом) •• Симметричный полиартрит, плече-лопаточный периартрит, плотный отёк периартикулярных тканей.
• Спленомегалия (у 5% больных AL-амилоидозом и у 30–40% больных АА-амилоидозом).
• Органы дыхания (50% при АL-амилоидозе и 10–14% — при АА-амилоидозе) •• Охриплость голоса •• Клиника бронхита •• Опухолевидный лёгочный амилоидоз.
• Поражения кожи — папулы, бляшки, узлы, диффузная инфильтрация с трофическими изменениями.
• Геморрагический синдром с кровоизлияниями вокруг глаз («симптом очков»).
• Вовлечение щитовидной железы с её гипофункцией.
• Вовлечение надпочечников с их недостаточностью.
• Амилоидоз почечный, типичен для всех форм амилоидоза (см. Амилоидоз почек).
Лабораторные исследования • В крови анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, почти в 80% случаев в начале заболевания возникают гипопротеинемия (за счёт гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия. При поражении печени — гиперхолестеринемия, в ряде случаев — гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ • Оценка функций щитовидной железы — возможен гипотиреоз • Оценка функций почек — почти в 50% случаев амилоидоз начинается с почечной недостаточности. При исследовании мочи, помимо белка, в осадке обнаруживают цилиндры, эритроциты, лейкоциты • При первичном амилоидозе в плазме крови и/или моче обнаруживают увеличение содержания амилоида • При вторичном амилоидозе следует обратить внимание на лабораторные признаки хронических воспалительных заболеваний • Копрологическое исследование — выраженные стеаторея, амилорея, креаторея.
Специальные исследования • Эхокардиография (ЭхоКГ; при подозрении на поражение сердца) • Рентгенологическое исследование: •• Амилоидоз пищевода — пищевод гипотоничен, перистальтика ослаблена, при исследовании больного в горизонтальном положении бариевая взвесь долго задерживается в пищеводе •• Амилоидоз желудка — сглаженность складок слизистой оболочки, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого из желудка •• Амилоидоз кишечника — характерна развёрнутость кишечных петель, утолщение складок и сглаженность рельефа слизистой оболочки кишки, замедление или ускорение пассажа бариевой взвеси по кишечнику • Функциональные клинические пробы с конго красным и метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их фиксации амилоидом и значительное снижение выделения их почками). При первичном амилоидозе эти пробы не всегда информативны • Биопсия — наиболее информативный метод.
ЛЕЧЕНИЕ
Общие принципы • Режим амбулаторный, за исключением тяжёлых состояний (выраженная сердечная недостаточность, ХПН) • Больным амилоидозом показан длительный (1,5–2 года) приём сырой печени (по 100–120 г/сут) • Ограничение потребления белка, соли пациентам с ХПН • Ограничение соли пациентам с сердечной недостаточностью • При вторичном амилоидозе — лечение основного заболевания (туберкулёз, остеомиелит, эмпиема плевры и др.), после излечения которого нередко исчезают и симптомы амилоидоза • Перевод пациента с диализным амилоидозом на перитонеальный диализ, удаляющий (в отличие от обычного гемодиализа) b 2-микроглобулин • При амилоидозе кишечника, протекающем с упорной диареей, — вяжущие средства (нитрат висмута основного, адсорбенты) • В терминальной стадии ХПН возможна трансплантация почки.
Лекарственная терапия • При первичном амилоидозе •• В начальных стадиях процесса — хлорохин 0,25 г 1 р/сут длительно •• Сочетание мелфалана и преднизолона, мелфалана, преднизолона и колхицина или только колхицин • При вторичном амилоидозе •• Специфическое лечение основного заболевания •• Амиридин — при деменции слабой или средней степени при болезни Альцхаймера • При семейном амилоидозе — колхицин (по 0,6 мг 2–3 р/сут) • Симптоматическая терапия: витамины парентерально, диуретические средства, антигипертензивные средства, переливание плазмы и т.д.
Хирургическое лечение • Спленэктомия может улучшить состояние вследствие уменьшения количества амилоида, образующегося в организме • При изолированном опухолевидном амилоидозе ЖКТ — оперативное лечение.
Наблюдение • Первичный амилоидоз: •• Периодическое определение уровня амилоидных белков для оценки эффективности лечения •• Периодический контроль функций почек для оценки эффективности терапии • Вторичный и диализный амилоидоз: •• Лечение заболевания, послужившего причиной амилоидоза •• Периодический контроль функций почек.
Осложнения • Несмотря на проводимое лечение, часто прогрессируют ХПН, сердечная недостаточность, поражение суставов, интерстициальные заболевания лёгких, полиневропатия • Осложнения: амилоидные язвы пищевода и желудка, пищеводные и желудочно-кишечные кровотечения, перфорация язв, стенозирование кишечника • При амилоидозе поджелудочной железы может развиться вторичный СД • Тяжёлая гипоорнитинемия вследствие нарушения процессов всасывания в кишечнике и синдром мальабсорбции), полигиповитаминозы • Печёночная недостаточность (7% случаев) • Амилоид может связывать C10 компонент комплемента, вызывая кровоточивость.
Течение и прогноз • Первичный амилоидоз: •• Прогноз определяется основным заболеванием •• После развития ХПН пациенты обычно живут менее года •• После развития сердечной недостаточности пациенты обычно живут около 4 мес •• Средняя выживаемость — 12–14 мес. Женщины часто живут дольше • Вторичный амилоидоз: прогноз гораздо лучше, определяется возможностью лечения основного заболевания • Семейный и диализный амилоидоз: прогноз очень вариабелен • Заболевание протекает тяжелее у лиц пожилого возраста.
МКБ-10 • E85 Амилоидоз • M14.4* Артропатия при амилоидозе • L99.0* Амилоидоз кожи
Код вставки на сайт
Амилоидоз
Амилоидоз в большинстве случаев — системное заболевание, характеризующееся отложением в тканях амилоида (сложный белково-полисахаридный комплекс). Амилоидоз приводит к атрофии и склерозу паренхимы, недостаточности различных органов. Частота: не менее 1:50 000 (в основном возникает после 60 лет).
Классификация • Первичный обусловлен изменениями плазматических клеток при миеломной болезни, моноклональной гипергаммаглобулинемии, макроглобулинемии Вальденстрёма. Амилоид состоит из лёгких цепей иммуноглобулинов, их синтез резко увеличен при указанных заболеваниях • Вторичный возникает вследствие хронических воспалительных заболеваний (например, ревматоидный артрит, остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, малярия, туберкулёз, лепра). Амилоид состоит из фибриллярного белка амилоида и продуктов его распада — сывороточного амилоидного белка • Семейный (идиопатический). Обычно — врождённая ферментопатия ( Â ). Имеется несколько форм врождённого амилоидоза, например амилоидоз при средиземноморской лихорадке (семейный пароксизмальный полисерозит — заболевание неясной этиологии, проявляющееся болями в животе, приступами лихорадки, плевритом, артритом и высыпаниями на коже) • Старческий • Диализный развивается при проведении гемодиализа.
Этиология. Причины преимущественного поражения тех или иных органов (почки, кишечник, кожа) неизвестны.
Факторы риска • Заболевания с поражением клонов плазматических клеток • Хронические воспалительные заболевания • Семейная средиземноморская лихорадка (семейный пароксизмальный полисерозит) • Гемодиализ: амилоид состоит из b 2-микроглобулина (109700, 15q21–q22, ген B2M), в норме выводимого из организма почками, но не удаляемого при гемодиализе.
Патоморфология • Отложения амилоида в тканях • После окрашивания конго красным при поляризационной микроскопии амилоид обнаруживают по зелёному цвету • Электронная микроскопия позволяет установить окончательный диагноз.
Клиническая картина. Симптомы и течение амилоидоза разнообразны и зависят от локализации амилоидных отложений, степени их распространённости в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Чаще наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов.
• Амилоидоз ЖКТ •• Макроглоссия (у 22% больных АL-амилоидозом) •• Дисфагия •• Диарея или запоры •• Опухолевидные отложения амилоида в желудке или кишечнике (не часто) •• Амилоидоз пищевода обычно сопровождается поражением других отделов пищеварительной системы. Характерны дисфагия при проглатывании плотной и сухой пищи, отрыжка •• Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Клиническая картина: ощущение тяжести в эпигастральной области после еды, диспептические расстройства •• Амилоидоз кишечника возникает часто, проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже умеренными тупыми или спастическими болями в животе, нарушениями стула (запорами или упорной диареей). Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника), и обычно его выявляют во время операции.
• Амилоидоз печени наблюдают сравнительно часто. Характерны увеличение и уплотнение печени, при пальпации край её ровный, безболезнен. Нередко появляются синдром портальной гипертензии, асцит. Реже возникают боли в правом подреберье, диспептические явления, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.
• Амилоидоз поджелудочной железы обычно протекает под маской хронического панкреатита; характерны тупая боль в левом подреберье, диспептические явления.
• Сердце (в основном при АL-амилоидозе) •• Рефрактерная к лечению застойная сердечная недостаточность •• Нарушения ритма и проводимости •• Очаговые поражения миокарда (псевдоинфаркт).
• Нервная система •• Периферическая полиневропатия (17%) •• Нарушения вегетативной нервной системы ••• Ортостатическая гипотензия ••• Импотенция ••• Сфинктерные расстройства.
• Поражение сухожилий, хрящей •• Синдром запястного канала (у 20% больных АL-амилоидозом) •• Симметричный полиартрит, плече-лопаточный периартрит, плотный отёк периартикулярных тканей.
• Спленомегалия (у 5% больных AL-амилоидозом и у 30–40% больных АА-амилоидозом).
• Органы дыхания (50% при АL-амилоидозе и 10–14% — при АА-амилоидозе) •• Охриплость голоса •• Клиника бронхита •• Опухолевидный лёгочный амилоидоз.
• Поражения кожи — папулы, бляшки, узлы, диффузная инфильтрация с трофическими изменениями.
• Геморрагический синдром с кровоизлияниями вокруг глаз («симптом очков»).
• Вовлечение щитовидной железы с её гипофункцией.
• Вовлечение надпочечников с их недостаточностью.
• Амилоидоз почечный, типичен для всех форм амилоидоза (см. Амилоидоз почек).
Лабораторные исследования • В крови анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, почти в 80% случаев в начале заболевания возникают гипопротеинемия (за счёт гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия. При поражении печени — гиперхолестеринемия, в ряде случаев — гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ • Оценка функций щитовидной железы — возможен гипотиреоз • Оценка функций почек — почти в 50% случаев амилоидоз начинается с почечной недостаточности. При исследовании мочи, помимо белка, в осадке обнаруживают цилиндры, эритроциты, лейкоциты • При первичном амилоидозе в плазме крови и/или моче обнаруживают увеличение содержания амилоида • При вторичном амилоидозе следует обратить внимание на лабораторные признаки хронических воспалительных заболеваний • Копрологическое исследование — выраженные стеаторея, амилорея, креаторея.
Специальные исследования • Эхокардиография (ЭхоКГ; при подозрении на поражение сердца) • Рентгенологическое исследование: •• Амилоидоз пищевода — пищевод гипотоничен, перистальтика ослаблена, при исследовании больного в горизонтальном положении бариевая взвесь долго задерживается в пищеводе •• Амилоидоз желудка — сглаженность складок слизистой оболочки, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого из желудка •• Амилоидоз кишечника — характерна развёрнутость кишечных петель, утолщение складок и сглаженность рельефа слизистой оболочки кишки, замедление или ускорение пассажа бариевой взвеси по кишечнику • Функциональные клинические пробы с конго красным и метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их фиксации амилоидом и значительное снижение выделения их почками). При первичном амилоидозе эти пробы не всегда информативны • Биопсия — наиболее информативный метод.
ЛЕЧЕНИЕ
Общие принципы • Режим амбулаторный, за исключением тяжёлых состояний (выраженная сердечная недостаточность, ХПН) • Больным амилоидозом показан длительный (1,5–2 года) приём сырой печени (по 100–120 г/сут) • Ограничение потребления белка, соли пациентам с ХПН • Ограничение соли пациентам с сердечной недостаточностью • При вторичном амилоидозе — лечение основного заболевания (туберкулёз, остеомиелит, эмпиема плевры и др.), после излечения которого нередко исчезают и симптомы амилоидоза • Перевод пациента с диализным амилоидозом на перитонеальный диализ, удаляющий (в отличие от обычного гемодиализа) b 2-микроглобулин • При амилоидозе кишечника, протекающем с упорной диареей, — вяжущие средства (нитрат висмута основного, адсорбенты) • В терминальной стадии ХПН возможна трансплантация почки.
Лекарственная терапия • При первичном амилоидозе •• В начальных стадиях процесса — хлорохин 0,25 г 1 р/сут длительно •• Сочетание мелфалана и преднизолона, мелфалана, преднизолона и колхицина или только колхицин • При вторичном амилоидозе •• Специфическое лечение основного заболевания •• Амиридин — при деменции слабой или средней степени при болезни Альцхаймера • При семейном амилоидозе — колхицин (по 0,6 мг 2–3 р/сут) • Симптоматическая терапия: витамины парентерально, диуретические средства, антигипертензивные средства, переливание плазмы и т.д.
Хирургическое лечение • Спленэктомия может улучшить состояние вследствие уменьшения количества амилоида, образующегося в организме • При изолированном опухолевидном амилоидозе ЖКТ — оперативное лечение.
Наблюдение • Первичный амилоидоз: •• Периодическое определение уровня амилоидных белков для оценки эффективности лечения •• Периодический контроль функций почек для оценки эффективности терапии • Вторичный и диализный амилоидоз: •• Лечение заболевания, послужившего причиной амилоидоза •• Периодический контроль функций почек.
Осложнения • Несмотря на проводимое лечение, часто прогрессируют ХПН, сердечная недостаточность, поражение суставов, интерстициальные заболевания лёгких, полиневропатия • Осложнения: амилоидные язвы пищевода и желудка, пищеводные и желудочно-кишечные кровотечения, перфорация язв, стенозирование кишечника • При амилоидозе поджелудочной железы может развиться вторичный СД • Тяжёлая гипоорнитинемия вследствие нарушения процессов всасывания в кишечнике и синдром мальабсорбции), полигиповитаминозы • Печёночная недостаточность (7% случаев) • Амилоид может связывать C10 компонент комплемента, вызывая кровоточивость.
Течение и прогноз • Первичный амилоидоз: •• Прогноз определяется основным заболеванием •• После развития ХПН пациенты обычно живут менее года •• После развития сердечной недостаточности пациенты обычно живут около 4 мес •• Средняя выживаемость — 12–14 мес. Женщины часто живут дольше • Вторичный амилоидоз: прогноз гораздо лучше, определяется возможностью лечения основного заболевания • Семейный и диализный амилоидоз: прогноз очень вариабелен • Заболевание протекает тяжелее у лиц пожилого возраста.
МКБ-10 • E85 Амилоидоз • M14.4* Артропатия при амилоидозе • L99.0* Амилоидоз кожи