Заболевание фабри что это

Что такое болезнь Фабри? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровиковой Ольги Игоревны, гинеколога-эндокринолога со стажем в 6 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Болезнь Фабри (болезнь Андерсона — Фабри) — это редкое генетическое заболевание, связанное с накоплением в организме жирового вещества, известного как глоботриаозилцерамид (Gb-3, GL-3, церамидтригексозид ). Болезнь характеризуется возникновением новообразований кожи, боли в конечностях, плохого зрения, почечной недостаточности и заболевания сердца.

Болезнь названа в честь дерматовенеролога Джон Фабри (J. Fabri), который в 1898 году впервые описал случай узелковой пурпуры и последовавшей за ней альбуминурией у тринадцатилетнего мальчика.

Симптомы болезни Фабри

Основные диагностические критерии:

Подробная характеристика клинических симптомов

У пациентов с болезнью Андерсона — Фабри наблюдается нарушение потоотделения по типу гипогидроза (пониженного потоотделения), а иногда и ангидроза (отсутствия потоотделения). Это может приводить к непереносимости высоких температур, явлению перегрева организма.

С возрастом в патологический процесс вовлекается сердечно-сосудистая система. Скопление сфинголипидов в мышечных клетках сердца и эндотелии (внутреннем слое) сосудов нарушает их функции и приводит к развитию фиброза (разрастания соединительной ткани). Проявляется это чувством одышки, болями за грудиной, аритмиями, тахикардией, гипертрофией левого желудочка, выявляемой по УЗИ, МРТ и ЭКГ. Вовлечение сердечно-сосудистой системы является наиболее неблагоприятным развитием болезни.

Зачастую пациентам с болезнью Андерсона — Фабри ставят диагноз “ревматическая лихорадка”, что связано с эпизодами субфебрилитета и повреждением костной системы. Костные нарушения проявляются вовлечением в патологический процесс дистальных межфаланговых суставов, снижением минеральной плотности позвонков и асептическими некрозами головок бедренной и таранной костей.

При тяжёлом течении заболевания, мучительных парестезиях нарушается психо-эмоциональная сфера человека, что приводит к депрессивным и тревожным состояниям. В некоторых случаях при интенсивных болевых проявлениях болезни пациенты имеют склонность к суициду.

Патогенез болезни Фабри

Сфинголипиды — это липиды, производные алифатических аминоспиртов. Когда процесс их расщепления нарушается, происходит накопление церамидтригексозида в лизосомах клеток. Избыток субстрата в клетках значительно нарушает их жизнедеятельность, что приводит к изменению функций и клиническим проявлениям заболевания, нарушается нервная передача и связь между клетками.

Отложение субстрата в роговице приводит к её помутнению, а поражение сосудов может способствовать ухудшению зрения, вплоть до слепоты.

Классификация и стадии развития болезни Фабри

Выделяют две основные формы болезни Фабри [2] :

Классическая характеризуется ранней манифестацией заболевания (в первом десятилетии жизни) и наличием характерных симптомов и осложнений.

Некоторые англоязычные авторы выделяют ещё женскую форму заболевания. Она имеет более лёгкие проявления, начало в среднем на 5-10 лет позднее классической “мужской” формы.

Осложнения болезни Фабри

Со стороны нервной системы:

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Со стороны почек:

Другие системы:

Диагностика болезни Фабри

Предварительный диагноз ставится по результатам опроса, сбора жалоб пациента и оценки генеалогического анамнеза. Для верификации диагноза используют методы обнаружения субстратов и энзимов, а также ДНК-диагностику.

Лечение болезни Фабри

Ситуации, при которых нецелесообразно назначать ферментозаместительную терапию:

Прогноз. Профилактика

Необходимо обследовать всех пациентов с признаками болезни Фабри и потенциальных носителей гена для своевременного назначения заместительной ферментативной терапии, предотвращения клинических проявлений болезни и её осложнений. Для этого существует программа, которая регламентирует не только забор и отправку материала в Центр молекулярной генетики, но и обеспечение больных препаратами заместительной терапии.

Источник

Болезнь Фабри. Генетическая лотерея.

Болезнь Фабри. Мнение эксперта.

Сергей Валентинович Моисеев – профессор Кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Известно, что диагноз болезнь Фабри ставится достаточно поздно? По крайней мере, в большинстве случаев. Почему так происходит?

К сожалению, большинство врачей плохо знают редкие заболевания, к каким относится болезнь Фабри и некоторые другие болезни, с которыми мы вообще иногда сталкиваемся типа мукополисахаридозов, порфирий и т.д. Это все, конечно, в основном низкая информированность о болезни как таковой. Врач знает название болезни, знает фамилию автора, который описал, в данном случае Фабри Андерсон, но не имеет в общем практически никакого представления о ее проявлениях. И при всем желании не может ее заподозрить, даже когда он видит пациента с типичными проявлениями.

Какие есть клинические признаки болезни Фабри? На что надо обращать внимание врачам?

Болезнь Фабри — это наследственное заболевание, поэтому первые его проявления обычно появляются в детском возрасте. Заболевание передается сцепленным с Х- хромосомой. Соответственно у женщин, у которых две Х – хромосомы, только 1 является измененной, соответственно у женщин болезнь проявляется намного легче, чем у мужчин. Иногда какие-то проявления отсутствуют даже до пожилого возраста. У нас есть 90-летняя пациентка, у нее вообще каких-то проявлений типичных болезни Фабри нет. У мальчиков проявляется раньше и протекает в целом тяжелее и быстрее приводит к каким-то неблагоприятным последствиям. Тем не менее врачи должны четко понимать, что болезнь Фабри — это не обязательно ребенок. Это часто взрослый человек 20-30-40 лет, если это мужчина. Или даже старше, если это женщина.

Первое проявление у мужчин появляется в детстве. В основном это типичная сыпь, которая называется ангиокератомы. Это яркие такие пятна, мелкие размером 2-3-4 мм, которые в типичном случае располагаются на коже, передней брюшной стенки, в том числе вокруг пупка, на спине; в области поясницы; в паховой области, на ягодицах, на бедрах.

Второй типичный признак — это акропарестезии. Это боли в кистях и стопах, которые появляются часто в жаркую погоду, при физической нагрузке, при повышении температуры тела у человека. Они очень резкие, при этом иногда ребенок кричит, плачет. Пациенты эти ощущения сравнивают с теми, которые возникают, если дотронуться до раскаленной плиты. Такие ощущения возникают приступами, например, в жаркую погоду длятся от 15-20 минут до нескольких часов, иногда нескольких дней. Потом этот приступ проходит. В других случаях эти боли не так резко выражены, но зато они более постоянные, сохраняются часто неделями-месяцами. С возрастом, после 20-30 лет у многих людей боли уменьшаются или полностью проходят.

Типичная жалоба — это снижение или отсутствие потоотделения. Важно понимать, что пациенты обычно не предъявляют таких жалоб. Это врач должен задать специальный вопрос, это очень типично для болезни Фабри. Кстати, с этим связано, что акропарестезии возникают чаще в жаркую погоду, потому что человек в связи с низким потоотделением плохо переносит жару. И соответственно зимой эти пациенты часто чувствуют себя лучше, чем летом, когда жарко, что способствует возникновению приступа. Но не у всех. У некоторых эти боли постоянные, при этом не так резко выражены.

Нередко могут быть желудочно-кишечные нарушения: понос, запор, боли в животе. Конечно на основании этих симптомов трудно заподозрить болезнь Фабри или какое-то другое заболевание. Симптомы не специфичные и могут быть связаны с самыми разнообразными причинами. В первую очередь обращать внимание надо на сыпь и боли в кистях и стопах.

Позднее у человека появляется изменения уже внутренних органов. При болезни Фабри это системное заболевание, т.е поражает разные органы и ткани. Но наиболее часто страдают почки, сердце и головной мозг. Соответственно такие пациенты могут обращаться к специалистам разных специальностей: кардиологу, неврологу, нефрологу, дерматологу и т.д.

Признаки могут быть связаны с разными причинами, но наличие этих симптомов должно заставлять обсуждать диагноз болезни Фабри. Эта типичная сыпь, которую врач не может чем-то объяснить, и вот эти боли, которые появляются в детском возрасте, хотя они могут появиться и позднее. У нас были пациенты, у которых акропарестезии появлялись после 20-30 лет. Болезнь вообще неоднородная, и проявления могут отличаться. Трудно сказать, у кого и как она будет проявляться, с какой скоростью прогрессировать. Типичные проявления в принципе тоже могут отсутствовать, тогда, как правило, диагноз устанавливается путем скрининга, проведения специальных тестов среди определенных групп людей, у которых выше вероятность наличия этой болезни.

О каких группах идет речь?

Это несколько групп людей. В последние годы в разных странах и в России проводится скрининг на предмет этой болезни. В первую очередь во многих странах проводился скрининг в диализных отделениях у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Если скрининг проводится достаточно широко, когда в него включаются сотни или тысячи больных, то позволяет выявить определенное количество пациентов, страдающих это болезнью. Конечно, помочь им уже сложно, потому что, если человек получает лечение гемодиализом, восстановить функцию почек у него невозможно. Но зато это позволяет выявить болезнь у его близких родственников и назначить им раннее лечение.

Второе показание — это инсульт, который развивается в молодом возрасте, в 20-30- лет. Считают, что если до 50-55 лет у человека развился инсульт, особенно если не понятно с чем он связан, то это очевидная причина обсуждать болезнь Фабри. Если говорить о диализных больных, если у человека имеются изменениях в моче, и предполагается болезнь почек, и врач не понимает, с чем эти изменения могут быть связаны — одной из возможных причин является болезнь Фабри.

У третьей группы людей — гипертрофия миокарда. Это утолщение стенки сердца неясного происхождения, это так называемая гипертрофическая кардиомиопатия, установлено, что у каждого 100 такого пациента, если проводить специальные исследования удается установить диагноз болезни Фабри. Естественно это не означает, что надо проводить скрининг у всех людей с гипертрофией миокарда. Если человек много лет страдает артериальной гипертонией и у него есть изменения в сердце, то в этом случае никаких оснований для скрининга нет. Здесь понятна причина утолщения миокарда. Скрининг проводится только в том случае, если диагноз, причина утолщения непонятна.

Если встречается несколько или совокупность этих симптомов. Где и как можно установить диагноз?

Установить диагноз болезни Фабри несложно, если его заподозрить. Если этот диагноз предполагается, то определяют активность фермента, который снижен, активность которого либо снижена, либо вообще отсутствует при этой болезни. Этот фермент называется альфагалактозидаза. И второе исследование – это определение мутации гена, который отвечает за активность этого фермента. Соответственно в этом гене мы выявляем разнообразные мутации.

У мужчин активность фермента снижена или отсутствует чаще, чем у женщин. У женщин нормальная активность фермента не означает, что пациентка здорова. Необходимо провести молекулярно-генетическое исследование. У мужчины основанием для более дорогого молекулярно-генетического исследования является низкая активность фермента. Если активность фермента нормальная, скорее болезни нет. В этом случае проводить какие-то более сложные тесты нет смысла, за исключением тех случаев, когда врач сомневается, и ему кажется, что диагноз Фабри достаточно вероятен, и он хочет иметь 100% гарантию что ее нет или наоборот она есть.

После того как поставлен диагноз болезни Фабри, пациента нужно лечить. Какие существуют методы лечения этой болезни?

Смысл основной в диагностике болезни Фабри определяется тем, что есть возможность ее лечения. Уже с начала 2000-х годов используется ферментозаместительная терапия. Это рекомбинантный фермент, который создан генно-инженерным методом, и который позволяет заменить пациенту его собственный фермент, которого не хватает. Еще раз повторяю, эта терапия используется уже на протяжении 15 лет, ее эффективность и безопасность признаны в большинстве стран мира, в том числе в России. Поэтому соответственно основной смысл в ранней диагностике болезни Фабри — это возможность эффективной терапии, которая позволяет задержать развитие поражения внутренних органов.

Ее желательно назначать как можно раньше, потому что если у человека уже имеются необратимые изменения, например, терминальная почечная недостаточность, то польза от такой терапии снижается. Восстановить функцию органа, если он склеразирован, т.е. замещен соединительной тканью, невозможно. Хотя на каких-то достаточно поздних этапах эта терапия оправдана, чтобы задержать развитие каких-то других проявлений болезни. Например, если у человека имеется поражение почек, терминальное, но у него есть сердце, есть центральная нервная система. Вот чтобы не прогрессировали изменения со стороны этих органов, соответственно он все равно нуждается в терапии.

Для лечения болезни Фабри есть 2 фермента, которые отличаются по методу производства. Это фактически препараты, которые представляют один и тот же фермент, но они отличаются по технологии производства, ряду фармакологических свойств, длительность введения и т.д. Сравнивать их достаточно сложно, потому что болезнь редкая и каких-то крупных исследований, где напрямую сравнивали бы препараты, практически нет. Но оба препарата прошли достаточно много клинических исследований, и соответственно их эффективность признана. В России зарегистрированы оба препарата, это означает, что наше министерство здравоохранения признает, что оба они эффективны и безопасны, и оба могут использоваться для лечения этой болезни.

В клинических исследованиях терапия обоими препаратами задерживала прогрессирование поражения почек, она благоприятно влияла на состояние сердца, не давала нарастать гипертрофии миокарда, показано было, что она уменьшала невропатическую боль, вот эти вот акропарестезии, улучшало качество жизни. Один из моих пациентов с болезнью Фабри, получающий лечение около года, отмечает, что значительно уменьшились боли. Если раньше он был вынужден постоянно пользоваться анагельтиками, то сейчас фактически обходится без них. Пациент заметил, что увеличилась выносливость, улучшилась переносимость физических нагрузок. Все это, конечно, связано с ферментозаместительной терапией.

Известно, что добиваться лечения пациентам с редкими заболеваниями очень сложно. Что произойдет, если болезнь Фабри не лечить?

Если не лечить, к сожалению, болезнь прогрессирует. У мужчин прогрессирует быстрее, у женщин медленнее. Но все равно итог печальный. Если у человека есть изменения в почках, соответственно у него постепенно нарастает почечная недостаточность, и в конечном итоге возникает необходимость заместительной почечной терапии, т.е. фактически это искусственная почка, гемодиализ, или трансплантации почки. Со стороны сердца соответственно нарастающая гипертрофия миокарда, она приводит к нарушениям ритма, появляются боли в сердце, развивается сердечная недостаточность. Со стороны центральной нервной системы – это возможно развитие инсульта у таких пациентов, хотя, к счастью, он встречается реже, чем поражение почек и сердца.

Расскажите о положении пациентов с болезнью Фабри в России.

Они ничем не отличают от других пациентов по большому счету. Отличаются причины болезни, но проявления не являются такими уникальными. Мы видим много пациентов с высыпаниями, с какими-то болям, с изменениями почек, сердца и т.д. Здесь, конечно, основная проблема – это трудность распознавания болезни, то что мы уже говорили. Врачи просто не знают болезни, соответственно не могут ее заподозрить, в принципе не представляют, чем она может проявляться. В этом случает, врач даже задуматься не может о болезни, потому что не имеет о ней какого-то реального представления.

Вторая проблема — это проблема лечения, потому что препарат дорогостоящий, и пациент сам за него не может платить. В России эта возможность существует, потому что лечение оплачивается государством. Когда установлен диагноз пациента, обращаются пациенты с редкими заболеваниями, их направляют обычно в какой-то федеральный центр, который занимается этой проблемой. На основании проведенного обследования делается вывод, что пациент нуждается в лечении. Дальше соответственно пациенты обращаются в местные органы здравоохранения, которые выделяют средства на его лечение, и пациент получает эту терапию. К сожалению, здесь тоже возникают проблемы, потому что не всегда терапию удается организовать адекватно, особенно если человек живет не в крупном городе, а в каком-то селе или небольшом центре.

Иногда пациентам приходится ездить за 100-200 километров от дома, что создает явные неудобства. Не всегда имеется возможность организовать амбулаторную помощь, и приходиться госпитализировать пациента на 1-2 дня ради инфузии, которая длится от 40 минут до 3 –х часов, в зависимости от препарата, хотя в принципе необходимости в госпитализации нет. Если пациент уже получает лечение, уже известна переносимость препарата, если очевидно, что он не вызывает каких-то проблем, то нет необходимости делать это в стационаре. В идеале это амбулаторное, и даже на дому можно это лечение организовать. Но могут возникнуть проблемы административного характера.

Как меняет жизнь человека болезнь Фабри?

Все зависит от проявлений болезни. Например, если у женщины эта болезнь развивается, но она долгое время никак не проявлялась. Предположим, пациентка до 50-60 лет может не иметь представления, что она больна. Когда болезнь проявляется, далеко не всегда это означает, что это связано с болезнью Фабри. Это не у всех пациентов. У некоторых болезнь проявляется теми или иными симптомами. У мужчин ситуация хуже, потому что у них качество жизни в результате заболевания снижается. Все происходит с детства. Особенно, если акропарестезии выражены, также беспокоит сыпь, как внешний дефект. Больной не может понять, с чем все это связано, это создает определенные психологические проблемы. Пациент на протяжении 10-20-30 лет не знает вообще, чем он болен, что с ним будет, чего ждать. Если все это сопровождается каким-то болевыми ощущениями, изменениями со стороны органов, какими-то изменениями в моче, развитием почечной недостаточности — все это приводит к существенным проблемам для пациента.

Правда ли, что проблемы усугубляются летом?

Мы столкнулись с такой проблемой. К нам летом госпитализировали пациента с болезнью Фабри и акропарестезиями. Пациента поместили в палату, которая выходила на солнечную сторону. У него фактически у нас в клинике усилились эти акропарестезии, его пришлось перевести в другую палату, где окна не выходят на юг, и там он почувствовал себя гораздо лучше.

Пациенты с болезнью Фабри не могут получить адекватного лечения в региональных больницах, просто потому что они могут быть единственными такими больными в практике регионального врача. Поэтому они стремятся попасть на лечение в клинику им. Тареева.

Наша клиника называется Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Евгения Михайловича Тареева. Е.М.Тареев — это выдающийся российский советский терапевт, который организовал нашу клинику, долгое время руководил ею. Сейчас клиникой заведует академик Николай Алексеевич Мухин.

Клиника относится к Первому медицинскому университету им. И.М. Сеченова. Традиционно одним из основных направлений нашей клиники были редкие болезни, пациенты с какими-то сложными, непонятными проблемами. Когда мы стали заниматься Фабри, это произошло несколько лет назад, для нас это было вполне естественно. Потому что есть большой опыт ведения пациентов с разными заболеваниями, в том числе системными.

Важно отметить, что наша клиника многопрофильная. У нас есть разные отделения: нефрологии, гепатологии, пульмонологии, ревматологии, соответственно есть специалисты разного профиля. Поэтому можно в рамках одного лечебного учреждения решать ряд проблем. Ну и плюс, еще раз повторяю, что мы относимся к Первому Московскому медицинскому университету им. Сеченова, поэтому у нас в университете есть любые фактически отделения, клиники, поэтому если возникают какие-то специфические проблемы со стороны нервной системы, лор органов и т.д., мы всегда имеет возможность пациента адекватно проконсультировать, обследовать, при необходимости предложить адекватное лечение.

Клиника им. Тареева находится в Москве. Могут ли получить лечение в вашей клинике пациенты из других городов?

Мы фактически является федеральном центром. Поэтому к нам обращаются пациенты из любых городов. При этом не обязательно какое-то специально направление. При желании пациент может приехать и обратиться в клинику, получить консультацию. При необходимости можем его госпитализировать и провести лечение, оказать реальную помощь.

Интервью — Ольга Павлова

Источник

Болезнь Фабри в практике ревматолога

Болезнь Фабри – это редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением разрушения и накоплением гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов в результате дефицита лизосомного фермента α-галактозидазы А. Первые симптомы болезни Фабри (нейропатическая боль, ангиокератомы, желудочно-кишечные нарушения, снижение или отсутствие потоотделения) обычно появляются в детском или подростковом возрасте. Неблагоприятные исходы заболевания связаны с поражением почек, центральной нервной системы и сердца, развивающимся в возрасте 20-40 лет. Важное значение для диагностики болезни Фабри, позволяющей своевременно начать ферментозаместительную терапию, имеет информированность врачей, в том числе ревматологов, о проявлениях этого заболевания.

Болезнь Фабри – это прогрессирующее наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, которое характеризуется накоплением гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов в результате недостаточности или отсутствия a-галактозидазы А. Причиной дефицита этого фермента являются мутации гена GLA, расположенного на Х-хромосоме. Распространенность болезни Фабри в общей популяции составляет 50-100 на 1 млн населения и сопоставима с таковой АНЦА-ассоциированных васкулитов [1], а результаты скрининговых исследований среди новорожденных свидетельствуют о том, что распространенность этого заболевания может быть еще выше [2].

У большинства пациентов с болезнью Фабри первые симптомы, в частности нейропатическая боль, ангиокератомы, снижение или отсутствие потоотделения, желудочно-кишечные нарушения, появляются в детском или подростковом возрасте, а в возрасте 20-40 лет развивается поражение внутренних органов, в том числе почек (протеинурия и прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации), сердца (гипертрофия миокарда) и центральной нервной системы (транзиторные ишемические атаки и инсульт) (рис. 1). Заподозрить диагноз обычно позволяют начало болезни в детском возрасте, “классические” симптомы, системность поражения внутренних органов, наличие сходных или других проявлений болезни Фабри у родственников пациента. Однако даже при наличии типичных симптомов диагноз болезни Фабри часто устанавливают с большим опозданием, что отражает низкую информированность врачей об этом заболевании. По данным регистра Fabry Outcome Survey (FOS), в Европе и других странах мира за последние годы срок между появлением симптомов и установлением диагноза у взрослых пациентов несколько сократился, однако по-прежнему остается большим (медиана – 10,5 лет) [3]. В 2013-2017 гг. в клинике им. Е.М. Тареева было обследовано 82 взрослых пациента с болезнью Фабри. Медиана срока от первых симптомов до установления диагноза составила 18 (9; 27) лет, а диапазон варьировался от 0 до 51 года, причем у большинства пациентов диагноз не был заподозрен врачами, а установлен при скрининге, проводившемся в диализных отделениях, или в результате обследования родственников больных, т.е. семейного скрининга. Важность своевременной диагностики определяется возможностью заместительной терапии рекомбинантными препаратами a-галактозидазы А, которая позволяет уменьшить клинические симптомы, улучшить качество жизни и задержать прогрессирование поражения внутренних органов [4,5].

Учитывая многообразие клинических проявлений болезни Фабри, пациенты могут обращаться к врачам различных специальностей, в том числе терапевтам, неврологам, кардиологам, нефрологам, дерматологам, генетикам, а также ревматологам. Например, в нашей когорте по крайней мере один “ревматологический” диагноз был установлен у 22 (26,8%) из 82 пациентов (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. “Ревматологические” диагнозы у 82 пациентовсболезньюФабри

Диагноз	n (%)
Примечание: *васкулиты включали в себя IgA-васкулит, болезнь Бехчета и др., **артрит включал в себя ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит и остеоартрит
Васкулит*	6 (7,3%)
Артрит**	5 (6,1%)
Болезнь Ослера-Вебера-Рандю	4 (4,9%)
Ревматическая лихорадка	4 (4,9%)
Системная красная волчанка	3 (3,7%)
Периодическая болезнь	1 (1,2%)

Болезнь Фабри как аутовоспалительное заболевание

В основе развития болезни Фабри лежат нарушение разрушения гликосфинголипидов и их отложение в различных органах и тканях, однако накопление субстратов a-галактозидазы А не позволяет объяснить некоторые клинические проявления и особенности течения болезни у части пациентов, в частности возможность ее прогрессирования несмотря на ферментозаместительную терапию. Высказано предположение, что определенный вклад в патогенез болезни Фабри вносит аутовоспаление. Этот термин был предложен в конце XX века M.McDermott и соавт., которые описали группу пациентов с TRAPS-синдромом (семейной периодической лихорадкой, ассоциированной с патологией рецептора к фактору некроза опухоли-a) [6]. В отличие от аутоиммунного воспаления, в развитии аутовоспалительных болезней главную роль играют генетически детерминированные реакции иммунитета и воспаление, а не антиген-индуцированные синтез антител или активация Т-лимфоцитов [7]. Соответственно, при обследовании у пациентов выявляют высокие лабораторные показатели активности воспаления при отсутствии аутоантител или признаков активации иммунных клеток, а причиной повреждения тканей являются про воспалительные цитокины, хемокины и молекулы адгезии.

Пусковым механизмом аутовоспаления является образование инфламмасомы (от англ. inflammation – воспаление) – макромолекулярного комплекса, в состав которого входят NLRP3 (криопирин) или другие родственные белки, а также белок ASC и прокаспаза-1, превращающаяся в активную каспазу-1. Последняя вызывает секрецию интерлейкина (ИЛ)-1β и ИЛ-18, которые, в свою очередь, индуцируют выделение ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли-a. Индукторами воспалительного ответа при аутовоспалительных заболеваниях могут служить молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением (damage-associated molecular patterns – DAMP), – эндогенные молекулы, которые высвобождаются поврежденными клетками и распознаются специфическими рецепторами иммунных клеток.

В экспериментальных исследованиях добавление глоботриаозилцерамида к неизмененным клеткам вызывало апоптоз и секрецию цитокинов [8]. В связи с этим высказано предположение, что гликосфинголипиды, откладывающиеся в лизосомах, могут выступать в роли DAMP или индуцировать их образование в поврежденных клетках с последующим развитием хронического воспалительного ответа [9]. Подтверждением этой гипотезы может служить повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), молекул адгезии у пациентов с болезнью Фабри и их снижение под действием ферментозаместительной терапии [10].

Концепция аутовоспаления может служить дополнительным доводом в пользу ранней ферментозаместительной терапии, так как персистирующее хроническое воспаление, вызванное отложением гликосфинголипидов, может способствовать развитию необратимых изменений в органах и тканях. Кроме того, аутовоспаление может быть причиной некоторых проявлений болезни Фабри, таких как преходящие лихорадка или артрит, характерных для ревматологических заболеваний.

Ревматологические маски болезни Фабри

Типичным симптомом болезни Фабри являются ангиокератомы – мелкие темно-красные мягкие узелки, локализующиеся на передней брюшной стенке, в частности внутри или вокруг пупка, в паховой области, на ягодицах, верхних конечностях, губах (рис. 2). Ангиокератомы наблюдались у 37 (45,7%) из 82 обследованных нами пациентов с болезнью Фабри. У большинства больных определялись распространенные кожные высыпания, однако в некоторых случаях ангиокератомы были единичными и располагались внутри пупка, на слизистой оболочке полости рта или половых губах. Практически у всех пациентов ангиокератомы появлялись в детском или подростковом возрасте и не уменьшались со временем. Многочисленные ангиокератомы могут быть расценены как пурпура ШенлейнаГеноха, что демонстрирует следующее наблюдение.

В 2013 году к нам в клинику был госпитализирован 30-летний мужчина, который с детства жаловался на боли в животе и ярко-красные высыпания на коже живота, ягодиц и нижних конечностей. Наблюдался ревматологом по месту жительства по поводу геморрагического васкулита. В возрасте 28 лет выявлена протеинурия без изменений мочевого осадка, в связи с чем получал лечение глюкокортикостероидами и циклофосфамидом без эффекта. При обследовании в клинике диагноз IgA-васкулита вызвал сомнения. Для этого заболевания характерны преходящие кожные высыпания, которые обычно появляются под действием физической нагрузки или холода и могут бесследно проходить в течение нескольких дней. Лечение глюкокортикостероидами обычно вызывает уменьшение кожного синдрома. В то же время у пациента кожные высыпания были постоянными и не уменьшились под влиянием глюкокортикостероидов. Кроме того, при обследовании, помимо поражения почек, была выявлена гипертрофия миокарда. При IgA-васкулите сердце не поражается, а увеличение массы миокарда левого желудочка отмечается только при наличии артериальной гипертонии, которая у пациента отсутствовала. Гипертрофия левого желудочка – это типичное проявление поражения сердца при болезни Фабри. При магнитно-резонансной томографии мы выявили гипертрофию левого желудочка у 16 (40,0%) из 40 взрослых пациентов с этим заболеванием, в том числе у 13 (46,4%) из 28 мужчин и 3 (25,0%) из 12 женщин (рис. 3) [11]. Следует отметить, что у трети пациентов наблюдалось асимметричное утолщение межжелудочковой перегородки, которое считают характерным для гипертрофической кардиомиопатии. Поражение почек развивается как при IgA-васкулите, так и при болезни Фабри, однако у пациентов с пурпурой ШенлейнаГеноха оно обычно проявляется не только небольшой протеинурией, но и микро- или макрогематурией, которая при болезни Фабри отсутствует. Учитывая сочетание ангиокератом и болей в животе, появившихся в детском возрасте, небольшой протеинурии, не сопровождавшейся изменением мочевого осадка, и гипертрофии миокарда, не связанной с артериальной гипертонией, был заподозрен диагноз болезни Фабри, который был подтвержден при молекулярно-генетическом исследовании. В течение 3 лет получает ферментозаместительную терапию. Протеинурия не нарастает. Функция почек остается нормальной.

К числу ранних симптомов болезни Фабри относится нейропатическая боль (акропарестезии), которая наблюдалась у 65 (79,3%) из 82 больных. У мальчиков она обычно появляется раньше, чем у девочек. У части пациентов нейропатическая боль имеет кризовое течение и характеризуется эпизодами мучительной жгучей боли в конечностях, которые возникают в жаркую погоду или при быстрой смене температуры окружающей среды или провоцируются лихорадкой, физической нагрузкой или стрессом. Некоторые пациенты пытаются уменьшить боль, опуская кисти и/или стопы в холодную воду. При болезни Фабри могут наблюдаться и практически постоянные боли и парестезии в кистях и стопах, хотя они, как правило, также усиливаются под действием выше перечисленных факторов. С возрастом нейропатическая боль иногда уменьшается или полностью проходит, что необходимо учитывать при сборе анамнеза у взрослого пациента. Иногда нейропатическую боль неправильно трактуют как боль в суставах, что может быть причиной ошибочных диагнозов, в том числе ревматоидного артрита.

Летом 2016 года в клинику был госпитализирован 20-летний мужчина, которого с 11 лет беспокоили приступы интенсивных болей в пальцах кистей и стоп, возникавшие 1-2 раза в неделю, продолжавшиеся 2-3 часа и проходившие после приема анальгетиков. Боли не сопровождались припуханием суставов. Тем не менее, на протяжении нескольких лет наблюдался педиатром по месту жительства с диагнозом ювенильного ревматоидного артрита. Принимал различные нестероидные противовоспалительные препараты (нимесулид, диклофенак, ацеклофенак) с временным эффектом. В 2015 году был установлен диагноз болезни Фабри (снижение активности a-галактозидазы А и мутация с.804А>С гена GLA). При опросе отмечалась четкая связь болей с повышением температуры тела или окружающей среды, в частности очередной приступ развился сразу после поступления в клинику, так как пациент был госпитализирован в палату, находившуюся на “солнечной” стороне отделения. Кроме того, обращало на себя внимание наличие пониженного поотделения и эпизодов диареи с детского возраста. При МРТ признаков поражения сердца и головного мозга не выявлено, в моче белок не определялся, однако при осмотре офтальмологом диагностирована вихревидная кератопатия. В настоящее время пациент получает ферментозаместительную терапию, которая привела к уменьшению частоты приступов и интенсивности нейропатической боли.

Гипогидроз или ангидроз, связанные с отложением гликосфинголипидов в потовых железах, часто встречаются у пациентов с болезнью Фабри. Нарушение потоотделения обычно появляется уже в детском или подростковом возрасте и объясняет плохую переносимость жары, характерную для этого заболевания. Необходимо отметить, что пациенты обычно сами не жалуются на сниженную потливость, поэтому этот важный симптом может быть упущен при недостаточно тщательном опросе. Еще один типичный симптом болезни Фабри – воронковидная (или вихревидная) кератопатия (cornea verticillata) – коричнево-золотистые отложения в роговице в виде изогнутых линий при отсутствии других причин сходных изменений, например, приема амиодарона или гидроксихлорохина (рис. 4). Вихревидная кератопатия не приводит к нарушению зрения, однако имеет важное значение для подтверждения диагноза болезни Фабри, особенно в сомнительных случаях.

Рис. 4. Воронковидная кератопатия (cornea verticillata) при болезни Фабри.

В представленном наблюдении очевидной причиной неправильного диагноза была ошибочная трактовка болей в кистях и стопах, которые отражали наличие нейропатии, а не поражения суставов. Однако, как указано выше, у пациентов с болезнью Фабри могут наблюдаться не только нейропатия, но и боли в суставах и лихорадка, сопровождающиеся лабораторными признаками воспаления. По мнению некоторых экспертов, болезнь Фабри следует включать в алгоритм обследования пациентов с лихорадкой неясного генеза [12]. Среди обследованных нами пациентов боли в суставах отмечались у 6 (7,3%) пациентов, а лихорадка – у 13 (15,9%). Примером может служить следующее наблюдение.

В августе 2015 года в клинику был госпитализирован 30-летний мужчина, которого с 10-летнего возраста беспокоили слабость, быстрая утомляемость, снижение потоотделения и высыпания бурого цвета в области пупка, в последующем распространившиеся на кожу живота и конечностей. В 12 лет появились боли в крупных и мелких суставах конечностей без их припухания и миалгии, которые иногда сопровождались повышением температуры тела до 38-39оС. Чаще всего боли возникали после инсоляции или на фоне повышения температуры тела. Ревматоидный фактор не определялся. Уровень С-реактивного белка был нормальным. Принимал нестероидные противовоспалительные препараты с умеренным эффектом. Предпринимались попытки лечения глюкокортикостероидами, которые вызывали усиление усиление болей. Неоднократно консультировался гематологом, ревматологом, инфекционистом, однако диагноз оставался неясным. С 20 лет присоединились онемение конечностей, чувство их похолодания, парестезии. В июне 2015 года впервые высказано предположение о болезни Фабри, диагноз которой был подтвержден на основании снижения активности a-галактозиды А и результатов молекулярно-генетического исследования (мутация с.55ОТ>G гена GLA). При обследовании в клинике определялись поражение почек (небольшая протеинурия без нарушения функции почек) и вихревидная кератопатия.

В представленном случае доводами против диагноза ревматоидного артрита служили отсутствие припухания и утренней скованности в суставах, ревматоидного фактора и лабораторных признаков воспаления, хотя наличие последних не исключает диагноз болезни Фабри. Мы наблюдали пациентов с подтвержденным диагнозом этого заболевания, у которых помимо типичных симптомов наблюдались частые эпизоды высокой лихорадки, сопровождавшейся повышением СОЭ до 50-80 мм/ч и резким увеличением концентрации С-реактивного белка. E. Verrechia и соавт. в ретроспективном исследовании выявили лихорадку в начале болезни у 12 (20,7%) из 58 пациентов с болезнью Фабри. У 10 из 12 больных имелись акропарестезии, а у 2 были повышены лабораторные маркеры воспаления [13].

Ключом к диагнозу болезни Фабри, как и многих других наследственных заболеваний, может служить не только появление первых симптомов в детском возрасте, но и наличие сходных проявлений у родственников. Так, у 28-летнего брата описанного выше пациента также имелись немногочисленные ангиокератомы, воронковидная кератопатия и микроальбуминурия, а при семейном скрининге мутация с.55ОТ>G гена GLA была выявлена у брата, матери, бабушки по материнской линии, дяди и двоюродных сестер. При анализе семейного анамнеза следует учитывать вариабельность фенотипа болезни Фабри и обращать внимание на наличие не только одинаковых, но и других проявлений этого заболевания (например, терминальная хроническая почечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, инсульт в молодом возрасте и т.п.).

При планировании семейного скрининга необходимо учитывать тип наследования болезни Фабри, которое сцеплено с Х-хромосомой. Мужчина может получить мутантный ген только от матери, в то время как женщине Х-хромосома, содержащая мутантный ген, может быть передана как от отца, так и матери. Соответственно, если заболевание выявлено у мужчины то необходимо обследовать всех его родственников по материнской линии. У женщин, в отличие от мужчин, мутация гена GLA фактически всегда находится в гетерозиготном состоянии, поэтому симптомы болезни Фабри появляются позднее и в целом менее выражены, чем у мужчин, а иногда отсутствуют. Однако женщин не следует считать только носителями мутантного гена, так как у значительной части из них наблюдаются типичные симптомы и развивается поражение внутренних органов, характерное для болезни Фабри.

Поражение периферической нервной системы нередко наблюдается при ревматических болезнях, в том числе ревматоидном артрите, системной красной волчанке, АНЦА-ассоциированных васкулитах. В большинстве случаев оно характеризуется развитием сенсорной полинейропатии, проявляющейся онемением и парестезиями в конечностях. Реже встречаются двигательные расстройства вплоть до тетрапареза, которые при болезни Фабри отсутствуют. Поражение периферической нервной системы при ревматических болезнях не всегда сопровождается болевым синдромом, который, наоборот, типичен для болезни Фабри. Интенсивная боль в конечностях может отмечаться при узелковом полиартериите, однако при этом заболевании неврит практически всегда вызывает моторную дисфункцию, а боль не зависит от температуры окружающей среды, сохраняется постоянно и уменьшается под влиянием иммуносупрессивной терапии.

Поражение почек было выявлено у 70 (85%) из 82 обследованных нами пациентов с болезнью Фабри. Нефропатия проявлялась альбуминурией или небольшой протеинурией, чаще всего не достигавшей нефротического уровня, и прогрессирующим ухудшением функции почек. Артериальная гипертония обычно развивалась только на стадии тяжелой почечной недостаточности. У некоторых пациентов поражение почек было впервые выявлено уже на терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с болезнью Фабри может имитировать картину обострения гломерулонефрита в рамках системного васкулита, что демонстрирует следующее наблюдение.

33-летний мужчина был впервые госпитализирован в клинику в июле 2011 года. С 10-летнего возраста беспокоили боли в кистях и стопах, позднее появились боли в коленных суставах и мышцах. В возрасте 15 лет впервые выявлены небольшая протеинурия и лейкоцитурия. Состояние ухудшилось в возрасте 28 лет, когда было отмечено нарастание протеинурии, повышение сывороточного уровня креатинина и АД. Биопсия почек не проводилась. По поводу предполагаемого обострения гломерулонефрита получал иммуносупрессивную терапию преднизолоном и циклофосфамидом, однако функция почек продолжала ухудшаться. Нарастала артериальная гипертония, которая плохо контролировалась несколькими антигипертензивными препаратами. Обсуждался диагноз системного васкулита, в связи с чем была выполнена биопсия кожно-мышечного лоскута. Признаков васкулита не выявлено. Антитела к цитоплазме нейтрофилов в крови также отсутствовали. В возрасте 30 лет начато лечение программным гемодиализом, а через 2 года произведена трансплантация почки от матери. Учитывая наличие нейропатической боли с детского возраста, множественных ангиокератом в паховой области и характерных черт лица (выступающие супраорбитальные дуги и нижняя челюсть), обсуждался диагноз болезни Фабри, который был подтвержден при молекулярно-генетическом исследовании. С 2014 года получает ферментозаместительную терапию.

Таким образом, как и в предыдущих наблюдениях, заподозрить диагноз болезни Фабри у пациента позволили нейропатическая боль, сохранявшаяся на протяжении более 20 лет, и ангиокератомы. Поражение почек характерно для системных васкулитов с вовлечением мелких сосудов, прежде всего АНЦА-ассоциированных васкулитов – гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита. Без иммуносупрессивной терапии АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит быстро прогрессирует и приводит к развитию терминальной хронической почечной недостаточности. Соответственно, появление протеинурии за 13 лет до ухудшения функции почек в описанном случае явно противоречило диагнозу системного васкулита.

У небольшой части пациентов с болезнью Фабри наблюдается “изолированное” поражение почек, не сопровождающееся “классическими” симптомами. В таких случаях диагноз может быть установлен только при электронной микроскопии почечного биоптата или путем скрининга. В 2014-2017 гг. в российских диализных отделениях более чем у 5500 пациентов, получавших лечение программным гемодиализом, была определена активность a-галактозидазы А для исключения болезни Фабри [14]. В результате скрининга диагноз болезни Фабри, подтвержденный при молекулярно-генетическом исследовании, был установлен у 20 пациентов. Следует отметить, что у 16 (80%) из них имелись типичные проявления болезни Фабри, в том числе нейропатическая боль у 16, ангиокератомы у 7 и гипогидроз/ангидроз у 16, которые отмечались с детского возраста. Тем не менее, этот диагноз никогда не обсуждался.

К характерным проявлениям болезни Фабри относятся ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки, развивающиеся в молодом возрасте. Среди 2446 пациентов c этим заболеванием, включенных в Fabry Registry, частота инсульта составила 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин (медиана возраста 39,0 и 45,7 лет, соответственно) [15]. Заболеваемость инсультом у пациентов с болезнью Фабри была значительно выше, чем в общей популяции. У большинства больных инсульт развился в возрасте от 20 до 50 лет, в том числе у 30 (21%) из 138 больных – в возрасте до 30 лет. В нашей когорте развитие инсульта было отмечено у 15 (18,3%) из 82 пациентов с болезнью Фабри. В некоторых случаях нарушение мозгового кровообращения было первым проявлением заболевания. В настоящее время мы наблюдаем двух сестер в возрасте 28 и 25 лет, которые перенесли нарушение мозгового кровообращения в возрасте 19 и 23 лет, соответственно. У обеих женщин другие симптомы болезни Фабри до инсульта отсутствовали, а диагноз был установлен около года назад в результате семейного скрининга, когда у сына одной пациентки появились ангиокератомы и были выявлены снижение активности a-галактозидазы А и мутация с.782G>T гена GLA.

Возможными причинами инсульта в молодом возрасте могут быть антифосфолипидный синдром, например, при системной красной волчанке, или васкулит с поражением крупных артерий, например, артериит Такаясу, поэтому пациентов с ранним инсультом обычно направляют на консультацию к ревматологу. В представленных двух наблюдениях заподозрить болезнь Фабри было сложно, хотя развитие инсульта в молодом возрасте у родных сестер позволяло думать о наследственном заболевании.

Диагноз болезни Фабри

При болезни Фабри могут наблюдаться и другие более редкие проявления. Например, мы наблюдали 48летнего мужчину с подтвержденным диагнозом, у которого с 19 лет помимо нарушений потоотделения отмечалась тяжелая лимфедема нижних конечностей (рис. 5).

Рис. 5. Лимфедема нижних конечностей у 48-летнего пациента с болезнью Фабри.

Для подтверждения диагноза болезни Фабри определяют активность a-галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови с помощью масс-спектрометрии. Альтернативой может быть исследование высушенных капель крови на специальных бланках, которые могут храниться в течение длительного времени, поэтому их можно отправить в лабораторию по почте. Диагноз подтверждают путем генотипирования гена a-галактозидазы А. У мужчин сниженная активность a-галактозидазы А является достаточно информативным признаком болезни Фабри и может использоваться в качестве скринингового теста. Однако у трети женщин с болезнью Фабри активность этого фермента остается нормальной, поэтому надежно исключить или подтвер дить диагноз позволяет только генетический тест [16]. В последние годы с диагностической целью определяют также уровень глоботриаозилсфингозина (лизо-Gl3). В Москве все необходимые исследования могут быть выполнены в лабораториях Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей или Медико-генетического научного центра.

Заключение

Болезнь Фабри – это редкое наследственное заболевание, которое часто остается недиагностированным вследствие низкой осведомленности врачей. Некоторые проявления болезни, в том числе кожные высыпания, нейропатия, системность поражения внутренних органов, могут имитировать ревматические заболевания. Важное значение для диагностики болезни Фабри имеют тщательный опрос пациента, в том числе анализ семейного анамнеза, позволяющий заподозрить наличие наследственного заболевания.

Источник