Задержка развития плода что это
Батинская Н.П. УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА
Диагноз задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП) является одним из самых сложных в акушерстве. По данным литературы почти 60% случаев ЗВРП клиническими методами не выявляется. С внедрением в акушерскую практику современных методов оценки развития и состояния плода, таких как эхография, допплерография фетоплацентарной системы, кардиотокография (КТГ), диагностика ЗВРП значительно улучшилась [1].
Эхографическое исследование позволяет не только исключить большинство структурных аномалий, но и судить о физическом развитии плода по соответствию фетометрических данных гестационному сроку. Кроме того, важное значение в оценке фетоплацентарной системы имеют данные о структуре и степени зрелости плаценты, а также о количестве вод. С помощью КТГ можно получить сведения о функциональном состоянии плода и его компенсаторных возможностях. Допплерография позволяет оценить плодово-маточно-плацентарный кровоток, степень тяжести его нарушения и прогнозировать ЗВРП.
В клинической практике большое значение имеет выделение двух форм ЗВРП: симметричной и асимметричной, поскольку они отличаются этиологическими факторами, сроками возникновения, степенью тяжести внутриутробного страдания плода и перинатальными исходами.
Для симметричной формы ЗВРП, которая проявляется уже в конце первого и во втором триместрах, характерно равномерное отставание фетометрических показателей. Следует отметить, что отношения окружности головки к окружности живота и длины бедра к окружности живота чаще всего остаются в пределах индивидуальных колебаний. Это свидетельствует о пропорциональном отставании размеров головки и живота плода. У такого плода задержка развития может быть вызвана хромосомными аномалиями, инфекционными заболеваниями или алиментарной недостаточностью у матери.
Асимметричная форма ЗВРП чаще встречается в акушерской практике и проявляется преимущественно в начале третьего триместра беременности. Для этой формы ЗВРП характерно преимущественное отставание размеров внутренних органов брюшной полости плода, особенно печени, поэтому отмечается несоответствие размеров живота плода сроку беременности. При асимметричной форме отмечается достоверное повышение отношений окружности головки к окружности живота и длины бедренной кости к окружности живота плода. Подобная форма ЗВРП имеет место при недостаточности плацентарного кровообращения у беременных с преэклампсией, отеками, протеинурией, гипертензией и прогноз беременности будет зависеть от адекватного лечения матери.
При диагностике асимметричной формы ЗВРП надо учитывать возможность скачкообразного темпа роста плода, особенно в конце второго и начале третьего триместров беременности. В этом случае отсутствие признаков внутриутробного страдания плода при допплерографическом и КТГ- исследованиях играет важную роль в дифференциальной диагностике между асимметричной формой ЗВРП и «физиологическим» отставанием размеров живота при неравномерном росте плода.
Ультразвуковая плацентография является обязательной составляющей при обследовании плода. При неосложненной беременности плацента последовательно проходит стадии созревания от 0 до III. К эхографическим критериям преждевременного «созревания» плаценты относятся обнаружение стадии II до 32 недель и стадии III до 36 недель беременности. Наличие этого признака следует интерпретировать как фактор риска возникновения ЗВРП и как обязательное показание к динамическому наблюдению с использованием эхографии, допплерографии и КТГ [3].
Наряду с ультразвуковой фетометрией и плацентографией немаловажное значение при ЗВРП имеет оценка объема околоплодных вод. При этом маловодие, по данным М.В.Медведева и Е.В.Юдиной, наблюдается в 42,3% случаев ЗВРП [2]. С уменьшением объема околоплодных вод возрастает не только частота ЗВРП, но частота врожденных пороков развития и, прежде всего, пороков мочевыделительной системы. Выраженное маловодие является неблагоприятным прогностическим признаком, особенно при его обнаружении во втором триместре беременности. Эта особенность существенно влияет на частоту перинатальной и ранней неонатальной смертности.
Многоводие и ЗВРП является более редким сочетанием. Оно возникает при инфекционных поражениях, при некоторых пороках развития плода (например, при пороках невральной трубки), при хромосомных аномалиях.
Патология пуповины также может приводить к ЗВРП. Наиболее часто при этом отмечается единственная артерия пуповины, частота которой составляет в среднем 0,2-1,0%. Частота ЗВРП ниже у плодов с изолированной единственной артерией пуповины. По данным V. Catanzaritt и соавт., E.Jauniaux и соавт., при изолированной единственной артерии пуповины ЗВРП отмечается в 15-18% случаев, а при сочетании с другими пороками – в 26-28% наблюдений [3].
В последние годы все больший интерес вызывает исследование кровотока в средней мозговой артерии плода. Патологические КСК в мозговых сосудах плода, в отличие от артерии пуповины, характеризуются не снижением, а повышением диастолической скорости кровотока. Поэтому при страдании плода отмечается снижение индексов сосудистого сопротивления в мозговых сосудах. Увеличение мозгового кровотока является проявлением компенсаторной централизации плодового кровообращения при ЗВРП и внутриутробной гипоксии в условиях сниженной плацентарной перфузии и заключается в перераспределении крови с преимущественным кровоснабжением жизненно важных органов (полушария мозга, миокард) [2].
Таким образом, с внедрением в акушерскую практику современных методов оценки развития и состояния плода диагностика ЗВРП значительно улучшилась. Однако следует помнить, что ни один инструментальный метод не сможет заменить клинический опыт врача и исключить применение рутинных методов исследования.
Фетоплацентарная недостаточность (ФПН)
Здоровье будущего малыша во многом зависит от того, как работает плацента, ведь именно этот орган обеспечивает его необходимым питанием и кислородом. Во время беременности организм матери и плода настолько тесно взаимосвязаны посредством плаценты, что образуется сложный комплекс, который называют «система мать-плацента-плод». Плацента – это то, что связывает мать с ребенком. Этот временный орган формируется на период беременности. Своими ворсинками он с одной стороны связан со стенкой матки, а с другой, через пуповину, с плодом.
Недостаточная работа плаценты может привести:
В основе возникновения синдрома плацентарной недостаточности лежит много различных факторов, которые условно можно разделить на 5 основных групп):
1. Социально-бытовые и природные факторы:
2. Особенности течения беременности:
3. Различные заболевания половой сферы в настоящее время или в прошлом:
4. Заболевания внутренних органов:
5. Врожденная или наследственная патология:
Чаще всего в развитии этой патологии участвуют несколько этиологических факторов, один из которых может быть ведущим.
Выделяют первичную и вторичную фетоплацентарную недостаточность.
Первичная ФПН развивается в сроке до 16 недель, когда формируется плацента, и характеризуется нарушением в строении, прикреплении плаценты. Первичная плацентарная недостаточность чаще встречается у женщин с отягощенным акушерским анамнезом (бесплодие, нарушения гормональной функции яичников, аборты, изменения в слизистой и мышечной оболочках матки). Также к ее развитию могут приводить вредные факторы окружающей среды и различные заболевания беременной.
Вторичная ФПН развивается после 16 недель беременности, когда плацента уже сформирована и является источником питания плода. Причинами вторичных изменений в плаценте являются осложнения беременности: гестоз, угроза прерывания беременности, отслойка плаценты, воспалительные изменения в плаценте.
ФПН может развиваться остро или протекать в хронической форме. Примером острой плацентарной недостаточности может служить отслойка плаценты. При этом обрываются сосуды, по которым через плаценту от матери к ребенку поступают кислород и питательные вещества. Чем больше отслоившийся участок, тем хуже прогноз, так как в результате может быстро наступить гибель плода. Хроническая форма недостаточности плаценты встречается намного чаще, чем острая (примерно у каждой третьей беременной). Развивается она постепенно, вследствие чего плод успевает адаптироваться к такой стрессовой для него ситуации. Прогноз в этом случае более благоприятный.
Если изменения в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном кровотоке незначительные, то отставания в развитии плода может не быть или оно не сильно выражено. По некоторым данным, синдром задержки развития плода при компенсированной форме плацентарной недостаточности диагностируется примерно у 70% беременных.
Если осложнения, приведшие к плацентарной недостаточности, не поддаются лечению или оно не проводится вовсе, способности плаценты компенсировать возникающие в ней нарушения начинают истощаться и развивается так называемая субкомненсированная плацентарная недостаточность. Наступает фаза истощения защитных механизмов, что обязательно приводит к задержке развития плода различной степени выраженности. Прогрессирование патологических изменений приводит к декомпенсации плацентарной недостаточности, что проявляется тяжелой задержкой внутриутробного развития плода вследствие резкого замедления его прироста вплоть до гибели. У матерей, имевших во время беременности проявления плацентарной недостаточности, могут родиться вполне жизнеспособные и здоровые дети (это зависит от степени выраженности патологии и лечения). И все же они находятся в группе риска по заболеваниям во время внутриутробного развития и в период новорожденности.
Из возможных осложнений можно выделить:
Тяжесть состояния новорожденного также может быть обусловлена тем, что при развитии гипоксии плод провоцирует преждевременные роды или же иногда беременность приходиться искусственно прерывать раньше срока в связи с нарастанием гипоксии и соответственно тяжести состояния плода.
Важную роль в диагностике плацентарной недостаточности играют ультразвуковое исследование, допплерометрия и кардиотокография. Ультразвуковой метод позволяет оценивать состояние плаценты (расположение, толщину, размеры, степень зрелости, наличие патологических изменений в ней), а также наблюдать за развитием плода (измерять его размеры, оценивать темпы роста соответственно сроку беременности, выявлять пороки развития).
Допплерометрия — это метод исследования, позволяющий оценивать кровоток в различных сосудах матери и плода при помощи специального ультразвукового датчика. Допплерометрическое исследование включает в себя оценку кровотоков в сосудах матери, плода и плаценты, что позволяет не только улучшить диагностику и более точно установить степень нарушений, но и правильно, а главное — своевременно выбрать рациональную терапию.
Кардиотокография (КТГ) — это исследование сердечной деятельности плода при помощи специального аппарата. Кардиотокография позволяет косвенно судить о состоянии плода и оценивать степень тяжести обнаруживаемых нарушений.
Диагностика фетоплацентарной недостаточности направлена на выявление признаков гипоксии и задержки развития плода. Обследование беременных с данной патологией должно быть доскональным и комплексным, так как лечение плацентарной недостаточности зависит от причин, ее вызвавших. Здесь важна как можно более ранняя диагностика осложнений беременности для проведения эффективной профилактики и лечения их. Вот почему так важно регулярно ходить на прием к врачу женской консультации.
В нашей клинике врачи очень внимательно относятся к будущим мамам и малышам. Поэтому мы рекомендуем пациенткам регулярные обследования в нашей клинике для недопущение патологий или, если они есть, их тщательного контроля для сохранения здоровья женщины и будущего ребенка.
В клинике ЛеВита для оценки роста и состояния плода врач на каждом приеме измеряет высоту дна матки и окружность живота беременной, а также прослушивает сердцебиение плода. По тому, как увеличивается матка, и по характеру сердцебиения плода можно судить о его состоянии. Определение уровней гормонов в крови и специфических белков беременности в динамике, а также биохимические исследования крови беременной также помогают вовремя распознавать отклонения в течение беременности и развитии плода.
У нас есть все необходимое для проведения анализов и исследований, позволяющих получить максимально точную информацию о состоянии плода и матери. Это значит, что мы и наши пациентки в курсе малейших изменений. И это помогает нам реагировать на них своевременно.
Лечение и профилактика фетоплацентарной недостаточности направлены на улучшение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения. Основным путем снижения частоты плацентарной недостаточности и предупреждения развития ее тяжелых форм является как можно более ранняя диагностика и профилактика этого осложнения, заключающаяся в своевременном выявлении среди беременных групп риска по развитию плацентарной недостаточности и проведении предупреждающих мероприятий.
Очень важный момент в профилактике плацентарной недостаточности — желание самой женщины выносить здорового ребенка. И если вы не успели подготовиться к беременности морально и физически, то необходимо как можно раньше при ее наступлении осознать важность всего случившегося.
Когда вы решитесь сохранить беременность, подумайте: какой ребенок вам нужен? Умный и здоровый? Тогда вам нужен хороший врач, который на протяжении всей беременности будет помогать вам сохранить здоровье. И ваше, и будущего ребенка. И такие врач работают в нашем медицинском центре.
Мы также рекомендуем забыть о вредных привычках (хотя бы на время вынашивания и вскармливания ребенка), сбалансировать питание, отрегулировать режим сна и бодрствования. Больше гулять на свежем воздухе: кислород, который вы вдыхаете, нужен и ребенку.
И вообще, главное запомнить: все, что вы делаете, едите, чем дышите, — все это отражается на состоянии вашего еще не родившегося малыша.
Генетические аспекты задержки развития плода. Обзор
Задержка развития плода (ЗРП) является многофакторным синдромом, проявляющимся во время беременности, имеющим серьезные и опасные краткосрочные и долгосрочные последствия для здоровья ребенка из-за недостаточного развития внутренних органов. По последним статистическим данным, частота ЗРП в Российской Федерации составляет от 5 % до 17,5 % среди доношенных детей, а среди недоношенных детей данная патология встречается еще чаще. Заболеваемость продолжает расти из-за отсутствия единых диагностических и терапевтических протоколов. Более того, этиология ЗРП полностью не изучена, вероятно вследствие того, что патогенез ЗРП связан со многими механизмами и сигнальными путями. Было обнаружено, что генетические факторы играют важную роль в ЗРП, но их точный эффект до сих пор неизвестен. В настоящее время многие исследования сосредоточены на поиске наиболее надежного генетического маркера, поскольку это может быть использовано для получения пренатального прогноза и, следовательно, для своевременной терапии во время беременности. В представленном обзоре были проанализированы результаты последних исследований о ЗРП с акцентом на роль генетических факторов в формировании этого синдрома. Хромосомные аномалии в целом связаны с ранними ЗРП, в то время как генетические мутации и полиморфизмы многих генов чаще регистрируются в поздних случаях. Гены-кандидаты включают гены гормона роста и инсулиноподобных факторов роста; гены, связанные со свертыванием крови; гены цитокинов и другие. Более того, недавние исследования обнаружили ассоциации полиморфизмов некодирующих генов и эпигенетических маркеров с ЗРП. В свете имеющихся данных дальнейшие исследования являются актуальными, так как помогут выяснить влияние каждого генетического фактора и, таким образом, разработать информативные пренатальные генетические маркеры.
Ключевые слова: Задержка развития плода, генетическая детерминанта, мутация, полиморфизм.
Eng. Genetic aspects of fetal growth restriction.
Southern Federal University, Rostov-on-Don, Russia
Fetal growth restriction (FGR) is a multifactorial pregnancy-related syndrome that causes serious and dangerous short-term and long-term outcomes due to inappropriate intrauterine development of fetal organs. According to latest statistics, FGR frequency in Russian Federation is 5 % to 17,5 % among full-term infants and even more among premature newborns. This incidence is still growing due to the absence of united diagnostic or therapeutic protocols. Moreover, FGR etiology is not fully understood though it has been linked to many mechanisms and signaling pathways. Genetic factors have been found to play an important role in FGR, but the exact effect of them are still unknown. Currently, many studies are focused on finding the most reliable genetic marker for FGR since it could be helpful for prenatal prognosis and thus for improving fetal growth during pregnancy. In this article, recent findings about FGR were analyzed with an emphasis on the role of genetic factors in the formation of this syndrome and many genetic candidates studied in various researches as associated with it. Chromosomal abnormalities were found to be associated with early FGR while genetic mutations and polymorphisms of many genes were more abundant in late cases. Candidates genes include growth hormone and Insulin-like growth factors genes, coagulation-related genes, cytokines and others. Moreover, recent studies have found association of non-coding genes and epigenetics with FGR mechanisms. Further studies are required to figure out the effect of each genetic factor and thus reach the critical prenatal genetic markers of FGR.
Keywords: Fetal Growth Restriction, genetic determinant, mutation, polymorphism.
Профилактика и прогноз неблагоприятных осложнений беременности имеют большое значение для семьи и общества, а также для научных исследований. Задержка внутриутробного Развития Плода (ЗРП) рассматривается американским колледжем акушеров и гинекологи как «Самая распространенная и сложная проблема в современном акушерстве» [7]. ЗРП в большинстве исследований определяется как отставание фетометрических параметров от принятых нормативных значений, например, масса плода менее 10-го процентиля [5] или отставание роста плода более чем на два стандартных отклонения и/или ниже среднего значения соответственно гестационному возрасту [2].
Непосредственной причиной задержки роста плода является дисфункция плаценты, ведущая к хронической гипоксии и гипогликемии плода [10]. Это может быть результатом материнских, фетальных (внутриутробных) и плацентарных факторов, однако в 60 % случаев первопричина плацентарной дисфункции неизвестна. Плацентарные причины приводят к физиологическому дефициту ремоделирования маточных и плацентарных спиральных артерий, и ограниченной перфузии матки и плаценты. Кроме того, недостаточность плаценты характеризуется перераспределением кровотока в жизненно важные органы плода, тогда как другие органы могут быть лишены достаточного кровотока. Это происходит как прямой результат гипоксии. Хейнонен и соавт. провел исследование, чтобы оценить связь между весом плаценты и весом при рождении. Они показали, что вес плаценты у детей с ЗРП на 24 % меньше, чем у здоровых детей [13].
Материнские причины ЗРП включают демографические и экологические условия, которые влияют на здоровье матери в дополнение к акушерскому и гинекологическому анамнезу [11]. Наиболее важными факторами являются: возраст матери, курение, алкоголь, препараты, рост и вес матери до беременности (вес менее 45кг и более 75кг). Другие факторы влияют в меньшей степени (инфекционные заболевания матери) [22]. Помимо плацентарных и материнских причин, дефекты тела плода также могут вызывать поздно начавшуюся ЗРП. Фетальные внутриутробные факторы, например, инфекции (токсоплазмоз, краснуха), кариотипические нарушения (главным образом трисомия 18, 13 и 21), генетические синдромы (синдром Рассела-Сильвера) и тяжелые патологии, такие как фенилкетонурия плода и сахарный диабет обычно имеют плохой долгосрочный прогноз патологии ЗРП [17].
До сих пор не существует единой системы диагностических критериев и протоколов лечения ЗРП, что приводит к недостаточной эффективности раннего пренатального выявления. В связи с этим, большое значение имеет обнаружение наиболее точных пренатальных маркеров ЗРП, особенно генетических маркеров, поскольку процедура их обнаружения может быть неинвазивным методом диагностики.
В этом обзоре рассматриваются генетические факторы, которые предположительно ассоциированы с риском ЗРП (включая мутации, полиморфизмы и эпигенетические факторы).
Генетические детерминанты задержки развития плода
Генетические аномалии, связанные с этиологией ЗРП, включают: хромосомные, субмикроскопические (мутации нескольких генов) и мутации или полиморфизмы одного гена. Как показали несколько исследований, эти аномалии чаще встречаются при раннем начале и тяжелых случаях ЗРП [16]. Почти треть ЗРП обусловлена генетическими причинами, а две трети связаны с факторами окружающей среды [17]. В ЗРП вовлечены некоторые полиморфизмы генов матери, плода и плаценты, кодирующих различные белки и гормоны [11].
Сообщалось, что хромосомные аномалии составляют до 19 % случаев ЗРП. Наиболее частой аномалией является триплоидия у плодов с ранним началом ЗРП (менее 26 недель) и трисомия-18 у плодов с поздним типом (более 26 недель) [16]. Несколько исследований подтвердили повышенный риск хромосомных аномалий в более ранних случаях. Например, Peng et al. (2017) подтвердили обратную корреляцию между сроком беременности на момент постановки диагноза и частотой хромосомных аномалий [18].
Гормон роста играет решающую роль в росте человека, прежде всего за счет регуляции выработки IGF-1. Было установлено, что мутации гена гормона роста (GH) и его рецептора (GHRHR) обычно связаны с послеродовой задержкой роста. С другой стороны, дефекты, связанные с генами (IGF1) или его рецептора (IGF-IR), приводят к более серьезным пренатальным ЗРП [16].
Рецептор инсулиноподобного фактора роста I типа широко экспрессируется во многих типах клеток в тканях плода и в постнатальном периоде. Кавасима и соавт. сообщили о новой миссенс-мутации в домене L2 рецептора IGF-1 (R431L), приводящей к задержке внутриутробного и постнатального роста [8]. Было изучено более 8 различных генетических мутаций гена IGF-IR в случаях ЗРП. Также подчеркивается важность продолжения исследований для подтверждения роли обнаруженных мутаций в качестве пре- и постнатальных маркеров этой патологии.
Наследственные генетические варианты тромбофилии включают мутации гена (F5) фактора Лейдена, протромбина (G20210A) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (C677T). Ассоциация наследственной тромбофилии матери с задержкой роста плода изучалась во многих исследованиях. Некоторые из них подтвердили, что полиморфизмы генов тромбофилии встречаются с повышенной частотой среди женщин, беременность которых осложненна ЗРП. Однако, ассоциация этих генетических полиморфизмов с ЗРП до сих пор полностью не подтверждена, поскольку данные клинических испытаний широко варьируют и демонстрируют популяционную гетерогенность [9]. Следует отметить, что MTHFR (C677T) является наиболее широко изученным среди мутаций тромбофилий, поскольку MTHFR участвует в метаболизме фолиевой кислоты, приобретающим особую важность во время беременности, и, таким образом, влияет на баланс метионин / гомоциcтеин в дополнение к его роли в системе антикоагуляции [23].
Гены гомеобокса – это совокупность генов, которая служит регулятором транскрипции и контролирует эмбриональное развитие. У человека экспрессируются семь генов гомеобокса (DLX3, DLX4, MSX2, GAX, ESX1L, TGIF-1 и HLX1). При идиопатической ЗРП снижается экспрессия генов гомеобокса HLX1 и ESX1L (что приводит к снижению пролиферации, миграции и инвазии) и повышается экспрессия генов гомеобокса DLX3, DLX4 и TGIF-1 (приводя к усилению дифференцировки и апоптоза), эта изменчивость экспрессии генов гомеобокса является вторичной по отношению к недостаточной экспрессии рецептора прогестерона и рецептора витамина D, которые также являются генетическими маркерами ЗРП [8].
Помимо адгезии и имплантации цитокины обеспечивают образование и рост новых кровеносных сосудов [4]. Функциональная дисрегуляция и изменения в местной и системной системе цитокинов могут быть вовлечены во многие осложнения во время беременности [12]. Было проведено несколько исследований, анализирующих частоту полиморфизма цитокинов в ЗРП. В этих исследованиях задействованы интерлейкин-10 (IL-10) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α).
Известно, что IL-10 является регуляторным цитокином иммунного ответа беременной женщины и образования плаценты. Пониженный уровень его может привести к нарушению дифференцировки и инвазии трофобласта, что приведет к развитию плацентарной недостаточности и ЗРП. Сообщалось, что аллельный вариант IL-10 (1082A) связан с низкой продукцией IL-10. Многие исследователи установили, что этот полиморфизм связан с более высоким риском ЗРП, в то время как другим не удалось обнаружить эту ассоциацию [3].
Предполагается, что повышенный синтез TNF-α может быть причиной ЗРП из-за усиления гипоксии. Он подавляет рост трофобласта и его миграцию к стенкам спиральных артерий, нарушает развитие плаценты и токсичен для эндотелиальных клеток сосудов. Кроме того, TNF-α влияет на антикоагулянтную систему и может вызвать тромбоз сосудов плаценты. Два промоторных полиморфизма гена TNF-α были изучены как связанные с ЗРП: rs361525 (G238A) и более распространенный rs1800629 (G308A). Недавнее клиническое испытание в польской популяции показало более высокую частоту мутированного аллеля TNF-α (-308A) у женщин с диагнозом ЗРП у плода. Предположили, что этот генетический вариант TNF-α может играть роль в этиологии ЗРП [12].
Основные генетические детерминанты, предложенные в недавних исследованиях как связанные с ЗРП, показаны в таблице 1. В дополнение к ним перицентрическая инверсия хромосомы 6 вызывает гаплонедостаточность гена CDK19, что приводит к микроцефалии, задержке органного развития плода и умственной отсталости. Кроме того, делеция хромосомы 1p32-p31 и гетерозиготные генетические мутации в экзоне 1 и экзоне 5 гена ZMPSTE24 могут проявляться как асимметричная ЗРП [24]. Одной из самых последних предложенных генетических детерминант ЗРП является свободная внеклеточная ДНК. Уровни свободной «эмбриональной» ДНК в материнской плазме, как сообщалось, повышены при преэклампсии и / или ЗРП [14].
Таблица 1 – Основные генетические полиморфизмы, ассоциированные с ЗРП
Гомозиготная делеция экзонов 4 и 5/ миссенс-мутация (G274A)
Миссенс-мутация в L2 домене рецептора (R431L)
Ходжамова, 2017; Dugalić, 2018; Voicu, 2020
rs 1799963 (G20210A)
Эпигенетика является совокупностью регуляторных механизмов экспрессии генов. Импринтированные гены, которые экспрессируются исключительно из материнского или отцовского аллеля в потомстве, эпигенетически маркируются во время гаметогенеза [16]. Мутации импринтируемых генов в целом широко связаны с аномалиями веса при рождении, которые включают в себя два синдрома: синдром избыточного роста плода (Синдром Беквита-Видемана) и Cиндром Сильвер-Рассела [19]. Синдром Сильвер-Рассела является синдромом гетерогенной мальформации, характеризующийся ЗРП и постнатальной задержкой роста. У 7–10 % пациентов обнаружена материнская дисомия хромосомы 7 в дополнение к генетическим и эпигенетическим мутациям, влияющим на центры импринтинга хромосомы 11p15 у 64 % пациентов [6].
В последнем исследовании rs217727 (C2992T), наиболее распространенный полиморфизм гена H19, показал значительные ассоциации с размером при рождении. Однако в большинстве исследований до настоящего времени, влияние этого полиморфизма и других менее изученных полиморфизмов этого гена при преэклампсии и ЗРП не совсем ясно [21].
Следует отметить, что некодирующие гены и особенно гены микроРНК недавно были изучены в связи с ЗРП. Особое значение имеют гены микроРНК, регулирующие клеточный цикл, ангиогенез и гормоны роста. Например, микро РНК-125b-5р влияет на эндотелий сосудов, включая сосудистую сеть плаценты, нарушая процессы эндотелий-зависимой релаксации, ангиогенеза, пролиферации эндотелиоцитов и другие функции, включая регуляцию адгезии и агрегации тромбоцитов. Установлено, что в крови беременных с ЗРП экспрессия микроРНК-125b-5p в 5 раз ниже, чем у женщин с физиологической беременностью (р=0,011) [1].
При изучении задержки внутриутробного роста плода остается много нерешенных вопросов, таких как оценка многофакторных причин этого синдрома, подходы к диагностике, сложности в характеристике и прогнозировании данного состояния. Соответственно, выявление генетических маркеров, особенно пренатальных, имеет большую актуальность для диагностики. Следует отметить, что ни одна из генетических детерминант не считаются критическими маркерами ЗРП, так как механизмы их действия еще не известны, а исследования дали противоречивые результаты. Кроме того, было изучено лишь ограниченное количество генов среди тысяч генов, которые экспрессируются в плаценте, в то время как многие гены фактически связаны с ростом плода. Оценка их важной роли в росте плода по-прежнему требует накопления множества наборов данных о мутации, фенотипе, эпигенетике и метаболомике, связанных с характеристиками роста плода. В частности, пути, вовлеченные в мутагенез или эпигенетические нарушения, приводящие к ЗРП, в основном неизвестны. Базовое изучение метаболических путей с участием этих генов может помочь нам понять молекулярные механизмы патогенеза задержки развития плода.