Запор антидепрессанты что делать
Антидепрессанты в практике гастроэнтеролога
Антидепрессанты широко применяются в современной гастроэнтерологии. В статье обсуждаются показания для назначения антидепрессантов пациентам с нарушениями в работе органов пищеварения, рассматриваются особенности антидепрессивной терапии у гастроэнтерологических больных с коморбидной патологией сердечно-сосудистой системы. Проведено сравнение основных групп антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов с точки зрения их лечебных эффектов и потенциальных побочных действий.
Антидепрессанты широко применяются в современной гастроэнтерологии. В статье обсуждаются показания для назначения антидепрессантов пациентам с нарушениями в работе органов пищеварения, рассматриваются особенности антидепрессивной терапии у гастроэнтерологических больных с коморбидной патологией сердечно-сосудистой системы. Проведено сравнение основных групп антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов с точки зрения их лечебных эффектов и потенциальных побочных действий.
Антидепрессанты – обширная группа лекарственных средств, механизм действия которых (за редким исключением) определяется непосредственным влиянием на обмен нейротрансмиттеров, в первую очередь серотонина, а также норадреналина и реже дофамина [1].
Главный терапевтический эффект антидепрессантов достигается за счет их способности воздействовать на патологически сниженное настроение – депрессию. В связи с этим основным показанием для назначения антидепрессантов являются депрессивные состояния, к числу которых в соматической медицине (в том числе в практике гастроэнтеролога) относят прежде всего эндоформные и соматогенные депрессии, патогенетически связанные с соматическим заболеванием, а также депрессивные реакции на ситуацию заболевания [2].
В гастроэнтерологической практике не меньшее значение имеет противотревожный эффект. Препараты данной группы могут применяться в качестве монотерапии тревожного расстройства или сочетаться с гастроэнтерологическими средствами в случаях, когда нарушения в системе органов пищеварения представляют собой соматические проявления тревожного или соматоформного расстройства.
Показанием для назначения антидепрессантов может быть купирование симптомов перекреста хронических заболеваний органов пищеварения и депрессии, проявляющихся разнообразными алгическими синдромами. Например, к ним можно отнести нервную булимию и анорексию, которые часто провоцируют сбой в работе органов пищеварения.
Начиная с середины прошлого века синтезировано множество антидепрессантов с различными механизмами действия, их число продолжает расти. Основными критериями при выборе антидепрессанта наряду с терапевтической эффективностью выступают безопасность, хорошая переносимость, отсутствие тяжелых побочных эффектов, минимальный риск нежелательных взаимодействий с соматотропными препаратами [3].
В настоящее время принято деление антидепрессантов на три группы [1].
К антидепрессантам первого поколения относятся трициклические антидепрессанты (ТЦА) – амитриптилин, имипрамин, пипофезин; а также необратимые неселективные ингибиторы моноаминоксидазы – пирлиндол. Препараты этой группы оказывают мощное и недифференцированное влияние на множественные рецепторные системы организма. Данный механизм действия обусловливает высокую вероятность побочных эффектов антидепрессантов этой группы.
Препаратами второго поколения являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – флуоксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам, а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) – дулоксетин.
К препаратам последующих поколений относятся средства с иными и (или) смешанными механизмами действия, используемые гастроэнтерологами в настоящее время сравнительно редко.
Таким образом, в соматической практике предпочтительнее использование препаратов второго поколения [3–5].
Препараты СИОЗС отвечают всем вышеперечисленным критериям предпочтительности выбора.
Соотношение степени выраженности различных эффектов (собственно антидепрессивного, стимулирующего, противотревожного, седативного, антихолинергического) отличается в разных препаратах группы. Наиболее важной является степень стимулирующего и противотревожного эффектов, которая служит для разделения СИОЗС [6, 7] на препараты с преимущественно стимулирующим действием (флуоксетин, пароксетин), препараты с преимущественно противотревожным действием (флувоксамин) и препараты сбалансированного действия (сертралин, циталопрам).
Это различие важно при определении показаний для выбора того или иного препарата в зависимости от клинических особенностей депрессии у конкретного больного. Кроме того, препараты с выраженным стимулирующим действием в начале лечения вызывают усиление тревоги, поэтому в первые две (иногда четыре) недели лечения необходимо назначать анксиолитические препараты для профилактики данного нежелательного эффекта.
Далее при описании препаратов группы СИОЗС [8] обозначены их международные наименования, а в скобках – наиболее распространенные торговые названия.
Флуоксетин (Прозак) является самым сильным из стимулирующих препаратов, поэтому в первые две – четыре недели лечения надо обязательно добавлять анксиолитики. Собственный противотревожный эффект флуоксетина относительно слаб и начинает проявляться не ранее чем через две недели. За счет влияния на аппетит в сторону его уменьшения флуоксетин способствует снижению массы тела, что является целью его назначения при булимии и ожирении. К преимуществам в гастроэнтерологической практике следует отнести отсутствие тошноты и запоров, к недостаткам – удлинение времени достижения оргазма (примерно у 40% больных).
Пароксетин (Паксил, Рексетин) обладает сильным стимулирующим действием, вследствие чего может существенно усилить тревогу в начале терапии. Кроме того, данный препарат отличается самым сильным влиянием на настроение вплоть до его патологического повышения. По этой причине гастроэнтерологам не рекомендуется назначать пароксетин без совместного наблюдения больного с психиатром.
Флувоксамин (Феварин) отличается от всех препаратов группы самым сильным седативным действием при наиболее слабом стимулирующем эффекте. В связи с этим он считается препаратом выбора при тревожной депрессии или в случаях назначения антидепрессанта при тревожном расстройстве. При этом применяется в качестве монотерапии без дополнительного усиления терапии анксиолитиками. К преимуществам относится минимальное негативное влияние на сексуальную функцию в сравнении с другими препаратами данной группы.
Сертралин (Золофт, Стимулотон, Асентра) – один из самых широко используемых в мире антидепрессантов. Наряду с выраженным антидепрессивным действием препарат обладает анксиолитическим и легким стимулирующим эффектом. Он хорошо переносится и поэтому может использоваться у пожилых пациентов без снижения дозы. Относительно редко влияет на снижение либидо (
Лекарственный запор
Запор после приема лекарств — довольно частый побочный эффект. Причем речь идет как о рецептурных, так и о безрецептурных препаратах. Кандидат медицинских наук Волкова Н. Н. подчеркивает, что «с наличием сопутствующих заболеваний связан необходимый прием лекарственных препаратов, которые могут способствовать развитию запоров» (Волкова Н. Н., 2015, с. 1044). Но иногда последствия связаны с самостоятельным приемом тех или иных лекарств без назначения врача.
О задержке дефекации говорят в случаях, когда стула нет или он наблюдается в маленьком объеме. Также на запор указывает необходимость натуживания более чем в ¼ всех случаев дефекации, плотный фрагментированный кал, чувство неполного опорожнения кишечника. Если такие симптомы появились на фоне применения тех или иных препаратов, важно обсудить с врачом вопрос корректировки лечения.
Симптомы лекарственно-индуцированного запора
Так называемый лекарственно-индуцированный запор может сопровождаться следующими симптомами:
боли в животе, преимущественно схваткообразные, в виде спазмов;
боли в области ануса и возле него, а также в области прямой кишки;
вздутие живота, чувство тяжести и дискомфорта;
чувство переполнения в животе;
отсутствие звуков в животе как симптом сниженной перистальтики;
отсутствие позывов к дефекации;
чувство неполного опорожнения кишечника после акта дефекации;
ощущение блокировки содержимого в прямой кишке;
боль во время дефекации;
Во многих случаях механизмом развития запора после таблеток и других форм лекарственных препаратов является снижение перистальтики кишечника. Это может проявляться признаками разной интенсивности от легкого дискомфорта до сильных болезненных спазмов.
Важным критерием, свидетельствующим о снижении перистальтики, считают уменьшение болей после отхождения газов и дефекации. Усиливается боль обычно сразу после приема пищи, во время стресса. Могут присоединяться вздутие живота, повышенное газообразование.
Важно понимать, что начало развития такого побочного действия, как запор, может быть вариабельным. Иногда проблемы со стулом начинаются сразу же после начала терапии, в других же случаях нарушения опорожнения кишечника возникают спустя определенное время приема лекарства.
Особенности диагностики
Отличить запор после лекарств от задержки стула, связанной с другими состояниями и заболеваниями, очень важно, ведь тактика лечения в этих случаях будет совершено разной. Врач должен учесть наличие или отсутствие обезвоживания, в том числе не связанного с использованием каких-либо препаратов. Принять во внимание наличие сахарного диабета, структурных изменений и заболеваний кишечника, дивертикулеза, заболеваний эндокринной системы, синдрома раздраженного кишечника. Для этого могут потребоваться разные методы диагностики:
лабораторные клинические исследования крови и мочи;
биохимический анализ крови;
УЗИ органов брюшной полости;
пальцевое исследование прямой кишки;
Чтобы выбрать подходящий набор исследований, врач задаст ряд вопросов: соберет полный анамнез, расспросит об уже известных хронических заболеваниях, проктологических патологиях, изменениях, предшествующих появлению неприятного симптома.
Необходимо обратить внимание на пищевые привычки, а также особенности утреннего ритуала посещения туалета, если есть основания подозревать, что запор развился в связи со сдерживанием позывов.
Специалист сформирует полный список лекарственных средств, которые принимает пациент, причем врачу нужно сообщить обо всех препаратах, биодобавках и безрецептурных средствах, травяных сборах.
По возможности к диагностике следует подготовиться с помощью специального дневника с указанием частоты, формы стула, наличия в нем примесей. Особенно актуально это при краткосрочных курсах лечения, такой метод позволит установить взаимосвязь с применением того или иного лекарства.
Иногда в задержке стула виновны не таблетки, вызывающие запор, а обезвоживание и малоподвижный образ жизни. Специалист выяснит эти особенности.
Насторожить врача должны следующие сопутствующие симптомы:
снижение массы тела, не связанное с диетой;
слишком сильные боли в животе, не поддающиеся обезболивающим и спазмолитикам;
следы крови в стуле, положительный анализ кала на скрытую кровь;
анемия, отягощенная наследственность — случаи колоректального рака в семье.
При таких симптомах врач назначит эндоскопические обследования или КТ, чтобы исключить опухоли.
Перечень препаратов
У всех препаратов разные механизмы действия, причем у некоторых их сразу несколько, а у других они не изучены вовсе. Рассмотрим подробнее каждую группу средств.
Обезболивающие
Следует помнить, что опиоиды действуют и системно, и местно, при этом побочный эффект развивается быстро и зависит от дозы. Еще одним механизмом является подавление позыва к дефекации.
Безрецептурные обезболивающие или НПВП могут увеличивать выработку желудочной кислоты, менять процесс производства слизи, расслаблять гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта.
Антихолинергические средства
К такой группе средств относят некоторые виды антидепрессантов, антипсихотиков, а также медикаменты, используемые для лечения болезни Паркинсона, антигистаминные (противоаллергические) препараты, спазмолитики. Такие средства могут подавлять активность парасимпатической нервной системы, снижать моторику и тонус кишечника за счет влияния на его рецепторы.
Антидепрессанты и антипсихотики
Запоры от антидепрессантов наблюдаются довольно часто, вынуждая корректировать дозу или менять схему лечения. Ингибиторы моноаминоксидазы, или МАО, — это группа антидепрессантов, которые могут расслаблять гладкую мускулатуру кишечника и увеличивать время продвижения по нему содержимого. При приеме трициклических антидепрессантов также встречается этот побочный эффект, причем довольно часто.
Среди антипсихотиков выраженным побочным действием обладают фенотиазины. Они могут блокировать рецепторы некоторых нейромедиаторов, гистамина, приводя к запору. Известны случаи растяжения толстой кишки, сопровождающиеся сильным запором.
Антипаркинсонические средства
В вопросе о том, какие средства вызывают запор у пожилых пациентов, врач всегда обращает внимание на наличие такого хронического заболевания, как болезнь Паркинсона. Ряд пациентов с этим заболеванием склонен к запорам в связи с самим недугом, и проблема усугубляется применением средств для его лечения, тормозящих моторику кишечника.
Противосудорожные препараты
Противосудорожные средства также могут влиять на перистальтику кишечника. Структурно некоторые из них имеют сходство с некоторыми антидепрессантами, поэтому влияют на моторику и способствуют задержке стула.
Препараты с солями кальция и алюминия
Антациды — средства для снижения кислотности желудочного сока — применяют в рамках лечения гастрита и не только. Однако для алюминия свойственен определенный вяжущий эффект, поэтому при больших дозах такого препарата может развиться кишечная непроходимость.
Препараты превращаются в нерастворимые соли, которые не всасываются кишечником и вызывают задержку стула. Поэтому для профилактики такого осложнения врач может назначить препараты в сочетании с карбонатом магния, для получения противоположного эффекта.
Препараты для нормализации давления и сердечного ритма
Антигипертензивные препараты, а именно блокаторы кальциевых каналов, могут стать причиной запоров, однако механизм действия на кишечник изучен не до конца. По-видимому, препараты уменьшают перистальтику толстой кишки, увеличивая поглощение воды и замедляя транзит.
В рамках лечения артериальной гипертензии применяют диуретики, или мочегонные. Они способствуют обезвоживанию, в результате чего развивается задержка стула.
Препараты от диареи
При диарее человек может принять препарат, влияющий на моторику кишечника. Это помогает избавиться от неприятного симптома, но иногда приводит к тому, что стул отсутствует в течение некоторого времени после терапии. Например, запор может возникать после приема «Лоперамида».
Препараты железа
Известное побочное действие солей железа — задержка стула, что может быть связано с влиянием препарата на кишечную микрофлору.
Антибиотики
Антибактериальные препараты действуют отсрочено. Обычно длительное применение или комбинация из нескольких препаратов приводят к дисбалансу кишечной микрофлоры, что приводит к сбою в работе кишечника.
Контрацептивы
Многие женщины отмечают запор при приеме противозачаточных препаратов. Действительно, доктор медицинских наук Кляритская И. Л. и соавторы в своей научной работе выделяют в перечне препаратов, провоцирующих расстройство, «гестагены: аллилэстренол, медрогестон» (Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Стилиди Е. И., 2016, с. 28).
Слабительные средства
Слабительные реже прочих становятся причиной развития констипации. Однако такое происходит: злоупотребление стимулирующими слабительными, в частности, сенной, может стать причиной потери тонуса мышц, ослабления перистальтики, развития так называемого ленивого кишечника.
Лечение и профилактика лекарственного запора
Лечение медикаментозного запора состоит главным образом в коррекции схемы терапии, но нужно помнить, что самому отменить препарат или уменьшить дозировку нельзя. Если возможно, врач отменит средство и подберет альтернативу с отсутствием такого побочного эффекта. Если же это невозможно, то скорректирует дозировку или назначит симптоматическое лечение.
Важно пересмотреть образ жизни, чтобы уменьшить пагубное влияние лекарств на кишечник: лучше употреблять больше свежих фруктов и овощей, других источников клетчатки, ее должно быть не менее 25 г в сутки. Необходимо пить достаточно жидкости и по мере сил заниматься физической активностью.
Источником клетчатки могут быть препараты и разные биодобавки. Например, средство «Фитомуцил Норм» имеет полностью натуральный состав — оболочка семян подорожника и мякоть плодов сливы домашней. Препарат является источником растворимых и нерастворимых пищевых волокон, мягко стимулирует перистальтику кишечника, впитывает воду и меняет консистенцию стула. Это позволяет обеспечить регулярную работу кишечника без спазмов, болей и вздутия. «Фитомуцил Норм» сделан в Великобритании, совместим с другими лекарственными средствами, не вызывает привыкания и может применяться длительно.
Свести вероятность развития лекарственно-индуцированного запора к минимуму можно путем соблюдения нескольких рекомендаций:
увеличение физической активности;
диета с высоким содержанием клетчатки;
налаживание утреннего стула, отказ от сдерживания позывов;
употребление не менее 30 мл воды на кг веса в день;
индивидуальный подбор дозы препарата с лечащим врачом.
Важно получать лечение от квалифицированного специалиста, который учтет возраст, состояние здоровья, имеющиеся проблемы с кишечником, функции почек и печени.
Важно проконсультироваться с врачом по поводу лекарственных запоров. Могут существовать определенные ограничения, и только специалист подскажет, как справиться с проблемой.
Статья имеет ознакомительный характер. Авторы не несут ответственности за качество оказания услуг третьими лицами и за возможные осложнения.
Волкова Н. Н. Основные причины и принципы лечения запоров у пожилых // РМЖ «Медицинское обозрение». — 2015. — №17. — С. 1044.
Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Стилиди Е. И. Тактика ведения пациентов с запорами // Крымский терапевтический журнал. — 2016. — №2. — С. 27–31.
Парфенов А. И. Стратегия и тактика лечения хронических запоров // Медицинский совет. — 2011. — №9(10). — С. 12−17.
PsyAndNeuro.ru
Побочные действия психотропных препаратов: пищеварительная система
Материал подготовлен совместными усилиями просветительского проекта «Психиатрия & Нейронауки» и Клиники психиатрии и наркологии Доктор САН.
Понос, гипермоторика кишечника, запор
Общие рекомендации. Жидкий стул может наблюдаться в начале лечения серотонинергическими антидепрессантами или как часть синдрома отмены при резком прекращении приема этих препаратов. Жидкий стул – преходящее явление и с ним можно справиться консервативными методами (например, восполняя потерю жидкости и принимая такие лекарства как лоперамид или субсалицилат висмута).
Серотонинергические антидепрессанты могут вызывать гипермоторику желудочно-кишечного тракта, обычно в начале лечения. Симптомы, как правило, проходят со временем. Как сообщается в информационных материалах производителей, в ходе регистрационных испытаний СИОЗС понос наблюдался в 6-20 % случаев, самая высокая частота наблюдалась при приеме вилазодона (28 %). У СИОЗСиН (например, дулоксетин, десвенлафаксин) более низкие показатели (
10 %), а самые низкие показатели в группе антидепрессантов (1-2 %, без отличий от плацебо) у бупропиона XL, миртазапина и венлафаксина XL.
Сильный или непрекращающийся понос во время приема лития или дивальпроекса может быть признаком токсического воздействия препаратов. Прием пароксетина, сертралина и карбамазепина связывают с микроскопическим колитом, который проходит после прекращения приема этих лекарств.
Запор относится к числу наиболее распространенных побочных эффектов препаратов, обладающих антимускариновыми антихолинергическими свойствами (например, многие антипсихотики второго поколения, ТЦА, бензатропин и некоторые СИОЗС, в особенности, пароксетин). В информационных материалах производителей сообщается, что в ходе регистрационных испытаний СИОЗС, СИОЗСиН, бупропиона и миртазапина запор наблюдался в 3-16 % случаев. Врачам следует, насколько это возможно, свести к минимуму антихолинергический эффект приема лекарств. В качестве консервативного лечения первого линии рекомендуется краткосрочный прием слабительных средств, а для оказания добавочного воздействия можно использовать препараты, стимулирующие перистальтику.
Желудочно-кишечное кровотечение
Общие рекомендации. СИОЗС, особенно в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами или аспирином, могут увеличивать риск кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Пациентам, принимающим СИОЗС, с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе целесообразно назначить гастропротекторную терапию (например, ингибитор протонного насоса).
Прием СИОЗС связан с приблизительно двукратным повышением риска кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, случающимся с частотой 1 кровотечение на 8000 выписанных рецептов. К механизмам, которые, как предполагается, лежат в основе этого явления, относят снижение агрегации тромбоцитов вследствие ингибирования захвата серотонина, а также непосредственное влияние на секрецию желудочной кислоты.
СИОЗС (но не ТЦА) повышают риск развития язвенной болезни в 1,5 раза, при этом риск снижается на 24 %, если параллельно принимаются ингибиторы протонного насоса (например, омепразол, лансопразол или пантопразол).
К факторам риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих СИОЗС, относится прием нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина или антиагрегантов (с повышением риска в 8-28 раз), а также печеночная недостаточность или цирроз, в то время как параллельный прием ингибиторов протонного насоса может уменьшить риск кровотечения. О повышении риска кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта во время приема СИОЗС сообщений нет.
Некоторые авторы предлагают назначать ингибиторы протонного насоса или другие гастропротекторные средства (например, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов) тем принимающим СИОЗС пациентам, у кого в анамнезе есть кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь, однако в этом нет необходимости из-за низкого абсолютного риска кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Другие специалисты рекомендуют прекращать прием СИОЗС перед хирургическими вмешательствами в том случае, если у пациента в анамнезе есть кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, но эта рекомендация не получила статус универсальной и общепринятой.
Печеночная недостаточность и трансаминаземия
Общие рекомендации. При печеночной недостаточности большинство психотропных препаратов нужно назначать в пониженной дозировке, но в то же время достаточно мало препаратов абсолютно противопоказаны для пациентов с нарушениями функции печени. Хотя многие противосудорожные препараты, некоторые антидепрессанты и антипсихотики второго поколения могут изредка повышать уровень печеночных ферментов, регулярный лабораторный мониторинг, как правило, не так полезен как наблюдение за симптомами, свидетельствующими о гепатотоксичности.
Для оценки функций печени измеряется уровень печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), других ферментов (например, щелочная фосфатаза), белков, вырабатываемых печенью (например, альбумин), а также таких показателей как общий белок, общий билирубин, протромбиновое время. Соотношение АСТ:АЛТ равное 2:1 или 3:1 часто указывает на гепатотоксическое влияние алкоголя. Подтвердить факт недавнего употреблению алкоголя в больших дозах можно, оценив уровень углеводдефицитного трансферрина, высокоспецифичного, хотя и не очень чувствительного, маркера приема алкоголя.
Гамма-глутамилтранспептидаза – фермент, синтезируемый печенью, является неспецифическим маркером нарушений функции печени, что иногда используется для определения употребления алкоголя даже в умеренном количестве или для выяснения причин повышения уровня щелочной фосфатазы. Повышенный уровень гамма-глутамилтранспептидазы может наблюдаться при застойной сердечной недостаточности или других состояниях, связанных с повреждением печени и сам по себе не указывает на причину нарушения функции печени.
Гепатотоксическое действие лекарств часто проявляется повышением уровня АЛТ, превосходящим повышение уровня АСТ. У лиц с избыточным весом, подверженных риску развития метаболического синдрома, легкая форма трансаминаземии (при которой уровни АЛТ и АСТ обычно не превышают верхнюю границу нормы более чем в 4 раза) может свидетельствовать о неалкогольном стеатогепатите, воспалительном процессе в печени, который может привести к гепатоцеллюлярным повреждениям, фиброзу и циррозу.
Прием многих психотропных препаратов, в том числе дивальпроекса, карбамазепина, ТЦА, СИОЗСиН, антипсихотиков второго поколения, может быть связан с умеренным повышением уровня ферментов печени. Например, трансаминаземия встречается у 5-15 % больных эпилепсией, принимающих карбамазепин, хотя за несколько лет наблюдений в этой группе пациентов было зафиксировано лишь несколько случаев значительного нарушения функции печени.
Есть сообщения о гепатотоксическом эффекте карбамазепина, дивальпроекса, дулоксетина и нефазодона. Повышение уровня печеночных ферментов могут вызвать многие непсихотропные препараты, включая ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты, статины, ингибиторы АПФ, омепразол, аллопуринол, некоторые антибиотики и оральные контрацептивы. Официальных рекомендаций производителей или клинических руководств, касающихся мониторинга уровня печеночных ферментов при приеме психотропных препаратов (за исключением дивальпроекса и карбамазепина) нет, если не считать рекомендации при появлении клинических признаков заболеваний печени (желтушное окрашивание склер и кожи, изменение цвета стула).
В литературе встречается указание на то, что во время приема противосудорожных препаратов следует проводить регулярный лабораторный мониторинг уровня печеночных ферментов или других параметров, говорящих о функциональности печени (например, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, уровень белка); однако более важным для контроля безопасности является умение распознавать клинические проявления печеночной недостаточности (например, тошнота, рвота, анорексия, вялость, желтуха).
В обычной ситуации большинство препаратов с печеночным клиренсом можно продолжать принимать, если уровень печеночных ферментов не превышает верхнюю границу нормы в 3 раза. Существующие к началу приема психотропных препаратов заболевания печени (например, гепатит, алкогольная болезнь печени) не являются противопоказанием для психотропных препаратов, метаболизируемых в печени. Для оценки степени печеночной недостаточности используется классификация Чайлда-Пью, учитывающая уровни общего билирубина, альбумина, наличие асцита, протромбиновое время и наличие печеночной энцефалопатии.
Гипераммониемия
Общие рекомендации. Если у пациентов, принимающих дивальпроекс или карбамазепин, резко изменяется психический статус, необходимо измерить уровень аммиака в крови, чтобы определить возможное наличие гипераммониемии. Если любой из этих препаратов является предполагаемой причиной гипераммониемии, нужно прекратить их прием и рассмотреть возможность назначения L-карнитина по 1000 мг два раза в день и/или лактулозы для ускорения выведения аммиака из крови Бессимптомная гипераммониемия, вызванная дивальпроексом или карбамазепином, не требует вмешательства.
Референсные значения при лабораторной оценке уровня аммиака в крови могут варьироваться, но обычно клинически значимым повышением считается уровень выше 70 мкг/дл у взрослых. Гипераммониемия может быть связана с печеночной энцефалопатией и требует проведения дифференциальной диагностики у пациентов с резким изменением психического статуса при заболеваниях печени (например, цирроз, гепатит, синдром отмены алкоголя). Оценивая возможность печеночной энцефалопатии нужно обратить внимание на рвоту, астериксис и другую очаговую неврологическую симптоматику (например, гиперрефлексия).
В начале 1980 гг. стали появляться сообщения о случаях бессимптомной гипераммониемии, а также о гипоаммониемической энцефалопатии у детей и взрослых с эпилепсией, принимающих дивальпроекс. Позднее были опубликованы исследования о бессимптомной гипераммониемии (аммиак в крови >97 мкг/дл) с нормальным уровнем печеночных ферментов у 51 % взрослых пациентов психиатрических стационаров, принимающих дивальпроекс, для ослабления которой достаточно было лишь снизить дозу дивальпроекса. Примечательно, что четкой корреляции между бессимптомной гипераммониемией и уровнем вальпроата в крови обнаружено не было. Клиническое значение бессимптомной гипераммониемии, вызванной дивальпроексом, если таковое вообще есть, неизвестно.
О гипераммониемии также сообщается как об идиосинкратическом феномене, возникающем в связи с приемом карбамазепина, при отсутствии лабораторных показателей печеночной недостаточности, и ослабевающем после орального приема лактулозы и прекращения приема карбамазепина. К другим возможным причинам гипераммониемии относится прием барбитуратов, опиатов, диуретиков, курение сигарет, а также гемолитические процессы (например, кровотечение в желудочно-кишечном тракте), сниженный клиренс аммиака из-за молниеносной печеночной недостаточности (например, после передозировки ацетаминофена), врожденные нарушения обмена веществ как у детей, так и у взрослых. Избыточная физическая нагрузка или судороги также могут увеличивать производство аммиака в организме.
Много факторов предрасполагают к развитию гипераммониемии во время приема дивальпроекса, в их числе алкоголизм, высокий уровень азота в пище вместе со сниженной калорийностью питания, расстройства цикла мочевины у детей, комбинирование противосудорожных препаратов у больных эпилепсией. Важно отметить, что дивальпроекс может напрямую повышать уровень аммиака в крови, сокращая запасы карнитина в организме, аммонийного соединения, синтезируемого в печени из незаменимых аминокислот метионина и лизина, и необходимого для β-окисления жирных кислот. Измерение уровня карнитина в крови считается неинформативным при оценке его биодоступности в печени, потому что он хранится главным образом в мышцах. Применение пероральной лактулозы обычно показано тем пациентам с гипераммониемией, у кого проявляются клинические признаки энцефалопатии.
В сообщениях о клинических случаях говорится о том, что пищевая добавка L-карнитин (1 г дважды в день) может предотвратить появление признаков летаргии и замедления умственной деятельности во время лечения дивальпроексом. В настоящее время не существует консенсуса по вопросу о необходимости регулярного мониторинга уровня аммиака в крови у пациентов без признаков летаргии или других признаков энцефалопатии, а также по вопросу об использовании L-карнитина в виде пищевой добавки. Есть мнение, что, учитывая относительную редкость гипераммониемии с симптомами и сомнительное клиническое значение ее бессимптомной формы, в регулярном измерении уровня аммиака во время лечения дивальпроексом нет необходимости, но такое исследование необходимо провести, если у пациента, принимающего дивальпроекс, резко изменяется психический статус. В таких случаях улучшение может принести прием L-карнитина (1 г дважды в день).
Мальабсорбция
Общие рекомендации. Некоторые противосудорожные препараты могут влиять на поглощение или метаболизм витамина В12 и фолиевой кислоты. Беременным во время приема противосудорожных препаратов обычно рекомендуются пищевые добавки с фолиевой кислотой для минимизации риска развития дефекта нервной трубки. Однако скрининг или прием пищевых добавок при проведении противосудорожной терапии у пациентов, которые не болеют эпилепсией, обычно не назначаются, если нет клинических признаков дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты.
Пониженный уровень витамина В12 и фолиевой кислоты у взрослых пациентов с эпилепсией связаны с приемом ряда противосудорожных препаратов, включая карбамазепин, дивальпроекс, габапентин, окскарбазепин и топирамат (но не ламотриджин или зонисамид). Одной из причин может быть нарушение всасывания в кишечнике, хотя есть и другие объяснения этого феномена, включая нарушение связывания с плазмой крови, нарушение почечной секреции и (по крайней мере, в случае с карбамазепином, окскарбазепином или топираматом) ускоренный метаболизм за счет индукции микроферментов.
Из-за того что фолиевая кислота и витамин В12 необходимы для преобразования гомоцистеина в метионин, их недостаток может привести к повышению уровня гомоцистеина в крови, что в свою очередь предрасполагает к повреждению эндотелия сосудов, сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеваниям. Низкий уровень витамина В12 или фолиевой кислоты также может вызвать пернициозную анемию, нейропатию, когнитивный дефицит, остеопороз, помимо других нарушений метаболизма и гомеостаза.
Хорошо известно, что снижение уровня фолиевой кислоты в крови из-за приема противосудорожных препаратов приводит к дефектам нервной трубки. Некоторые специалисты выступают за проведение лабораторного мониторинга уровня фолиевой кислоты и витамина В12 в крови при использовании большинства противосудорожных препаратов во время лечения женщин (независимо от наличия беременности) и мужчин, а также за назначение пищевых добавок (например, 1 мг/д фолиевой кислоты или 1000-2000 мкг/д витамина В12), однако официальных рекомендаций Американского эпилептического общества и Американской академии неврологии, поддерживающих эту точку зрения нет (на момент выхода первого издания книги “Managing the Side Effects of Psychotropic Medications” в 2012 г.).
Тошнота и дискомфорт в животе
Во время приема большинства психотропных препаратов тошнота и дискомфорт в животе обычно проходят сами. Антипсихотики в большинстве случаев не вызывают тошноту, а некоторые предлагаются на рынке как противорвотные средства (например, такие фенотиазины как прохлорперазин или метоклопрамид), правда, с высоким риском развития экстрапирамидных побочных эффектов.
Жалобы пациентов на тошноту следует оценивать не только в контексте привыкания к новому лекарству, но также и как вероятный признак недостаточной приверженности лечению с частыми пропусками приема и состоянием похожим на синдром отмены.
Есть отдельные сообщения о том, что дженерики серотонинергических антидепрессантов могут с большей вероятностью вызывать тошноту и дискомфорт в животе, по сравнению с лекарствами-оригиналами. Что касается лития, то препараты длительного действия, которые по большей части абсорбируются в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта (например, эскалит CR), или цитрат лития могут реже вызывать дискомфорт в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, но зато чаще вызывать расстройства в нижнем отделе (например, жидкий стул или понос).
Иногда целесообразно провести дополнительную фармакотерапию для ослабления тошноты, хотя важнее определить, является ли тошнота проявлением более серьезного побочного эффекта (например, панкреатит из-за дивальпроекса) или токсического воздействия лекарства (например, повышенный уровень лития). Неврологические симптомы (например, атаксия, тремор) или симптомы, связанные с желудочно-кишечным трактом (например, спазмы в животе), у пациентов, принимающих литий, указывают на то, что тошнота может быть проявлением токсического действия препарата, а не просто безобидным побочным эффектом, поддающемся симптоматическому лечению.
Антигистаминные препараты с противорвотным действием, такие как триметобензамид (300 мг трижды в день, по необходимости) или прометазин (12,5-25 мг дважды в день, по необходимости), являются, пожалуй, наиболее надежными и безопасными препаратами для лечения преходящей тошноты. Прохлорперазин и метоклопрамид также эффективны, но они могут вызывать двигательные расстройства, обусловленные их антидофаминовым действием, что ограничивает возможности долговременного применения.
Панкреатит
Общие рекомендации. Пациентов с симптоматикой “острого живота” необходимо немедленно осмотреть. Пациентов, принимающих дивальпроекс, или, что встречается реже, некоторые антипсихотики второго поколения (например, кветиапин, оланзапин, клозапин) нужно обследовать на предмет ятрогенного панкреатита, проведя физикальную диагностику, измерение уровня липазы и амилазы, и, возможно, рентгенографию. Если развился острый панкреатит, прием вышеупомянутых препаратов следует отменить и не возобновлять.
В редких случаях прием дивальпроекса (вне зависимости от типа высвобождения) связан с острым панкреатитом. Как объяснить эту связь, пока еще непонятно. В 1979-2005 гг. во всем мире было зарегистрировано 90 случаев, хотя реальная заболеваемость может быть выше. Сообщалось о случаях заболевания как у тех, кто начал прием препарата недавно, так и у тех, кто принимал его долговременно, через 19 лет после начала приема. Мониторинг уровня липазы или амилазы у тех, кто принимает дивальпроекс, не рекомендуется и не является оправданным при отсутствии клинических проявлений острого панкреатита (симптоматика “острого живота”).
Прием некоторых антипсихотиков второго поколения (например, кветиапин, оланзапин, клозапин), по непонятным причинам, связан с острым панкреатитом, вне зависимости от гиперлипидемии или гипергликемии.
Многие непсихотропные препараты также могут вызывать острый панкреатит; к ним относятся эстроген, кальций, антихолинэстеразные средства, тиазидные диуретики, пентамидин, ингибиторы АПФ, фуросемид, тетрациклин, метронидазол, изониазид, рифампин, сульфаниламиды, циклоспорин, аспарагиназа, винкаалкалоиды и другие противоопухолевые препараты. Следует с вниманием отнестись к другим факторам, повышающим риск острого панкреатита, в числе которых злоупотребление алкоголем или алкогольная зависимость (часто присутствующие как коморбидные состояния у пациентов, принимающих дивальпроекс или антипсихотики второго поколения, например у пациентов с биполярным расстройством или импульсивной агрессией), а также гиперлипидемия. При остром панкреатите прием дивальпроекса или вышеупомянутых антипсихотиков второго поколения следует отменить и не возобновлять.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Редакция: Касьянов Е.Д.
Источник: Joseph F. Goldberg, Carrie L. Ernst. Managing the Side Effects of Psychotropic Medications. American Psychiatric Association, 2012 pp. 187-199