через какие рецепторы серотонин вызывает сужение сосудов
Через какие рецепторы серотонин вызывает сужение сосудов
Успешное лечение депрессии началось с появлением в 30-е годы электросудорожной терапии. Затем к этому методу добавилась фармакотерапия: в 50-е годы — гетероциклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы, в 60-е годы — литием, а в 70-е годы — стабилизирующим настроение противосудорожным средством карбамазепином.
Чтобы ослабить побочные эффекты (например, сухость в носоглотке, запор, электрическую нестабильность миокарда, обмороки, седатацию), были разработаны вещества, повышающие концентрацию серотонина (5-гидрокситриптамина [5-НТ]) в соответствующих синапсах, в том числе флуоксетин.
Вслед за ним быстро появились флувоксамин и сертралин, а затем ряд агонистов и антагонистов серотониновых (5-НТ) рецепторов. Выяснилось, что эти рецепторы делятся на различные типы и подтипы со специфическими функциями.
Серотонин, или 5-НТ, является регуляторным нейромедиатором, приводящим главным образом к тормозным эффектам. Он синтезируется из L-триптофана, который проникает через гематоэнцефалический барьер (сам серотонин к этому не способен), поглощается клетками центральной нервной системы и в них превращается в 5-гидрокситриптамин, т. е. 5-НТ.
Тела нейронов серотонинергической системы расположены прежде всего в шве, или области срединной линии, ствола головного мозга. Они образуют самую крупную сеть с единым нейромедиатором в головном мозге млекопитающих.
Типы серотониновых рецепторов
Известно 4 главных типа серотониновых рецепторов: 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4. Первый тип делится на подтипы А, В, С, D и Е, а второй — на подтипы А и В. Рецепторы 5-НТ3 локализованы как в периферической, так и в центральной нервной системе. Антагонисты периферических 5-НТ3-рецепторов, например ондансетрон, гранисетрон и закоприд, применяются для лечения тошноты и рвоты.
Избирательные ингибиторы поглощения серотонина не связываются с какими-либо его специфическими рецепторами, но обеспечивают антидепрессивный эффект, селективно блокируя обратное поглощение этого нейромедиатора пресинаптическими окончаниями, из которых он выделился.
Серотониновый синапс.
Серотонин (5-НТ), синтезируемый из триптофана через гидрокситриптофан (НТР), выделяется из пресинаптического нейрона в синаптическую щель.
Попав туда, его молекулы либо действуют на постсинаптический рецептор, обусловливая нервную передачу, либо возвращаются в пресинаптическую клетку с помощью поглощающего механизма насосного типа.
Вернувшись в пресинаптический нейрон, серотонин либо вновь запасается в синаптических пузырьках для будущего высвобождения, либо разлагается моноаминоксидазой (МАО). 
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Через какие рецепторы серотонин вызывает сужение сосудов
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) синтезируется из L-триптофана. В качестве нейромедиатора серотонин участвует во множестве функций в ЦНС. Кроме того, он действует и как медиатор на периферии.
В кишечнике он действует а) как нейромедиатор в нервном сплетении мышечной оболочки кишечника и б) местно как гормон, выделяясь из энтерохромаффинных клеток (EC-клеток) кишечного эпителия. Серотонин усиливает перистальтику кишечника. Эти EC-клетки также могут влиять на ЦНС и косвенно на кровообращение.
Присутствие токсичных веществ (цитостатиков при химиотерапии рака) в кишечнике стимулирует эти клетки, в ответ они могут вызывать рвоту посредством выброса серотонина, стимулирующего афферентные нервные окончания блуждающего нерва. Более того, они выполняют функцию «серотониновой заправки» для тромбоцитов, т. к. сами тромбоциты не могут производить серотонин. Серотонин тромбоцитов участвует в тромбообразовании и свертывании крови.
Серотонин способен влиять на гладкую мускулатуру сосудов в двух противоположных направлениях. Он вызывает выход сосудорасширяющих посредников (NO, простациклина) в интактных эндотелиальных клетках, а при прямом действии на гладкую мускулатуру сосудов вызывает сосудосуживающий эффект.
а) Серотониновые рецепторы. В организме находится огромное количество различных подтипов серотониновых рецепторов. Из них в фармакологической терапии важны 5-НТ1, 5-НТ2 (оба с подтипами), 5-НТ3 и 5-НТ4. Большинство типов рецепторов связано с G-белками. Подтип 5-НТ3 представляет собой неселективный катионный канал (лйгандзависимый ионный канал).
б) Инактивация. Так же как биогенные амины норадреналин и дофамин, выделенный нейронами серотонин инактивируется путем нейронального обратного захвата с помощью специфического серотонинового транспортера (SERT) плазмолеммы. Неспецифический транспортер VMAT опосредует захват серотонина везикулами. Кроме того, серотонин может разрушаться внутри клеток МАО.
Средства, вызывающие эффекты серотонина
а) «Триптаны» при приступах мигрени. Суматриптан был первым препаратом, использованным для лечения мигрени; он действует как агонист 5-НТ1D рецепторов, а также 5-НТ1B-рецепторов. Он вызывает сужение внутричерепных сосудов, возможно, за счет угнетения выброса нейропептидов, которые запускают нейрогенное воспаление, либо за счет прямого действия на кровеносные сосуды. Чувство стеснения в груди может свидетельствовать о спазме коронарных сосудов.
Этот механизм действия доказал свою эффективность, и сейчас на рынке представлено много других триптанов.
б) Антидепрессанты. Многие представители этой группы веществ ингибируют обратный нейрональный захват 5-НТ. Флуоксетин — основной представитель СИОЗС.
в) Прочие. Сибутрамин, ингибитор обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина,продается как средство против ожирения. Дулоксетин, который также угнетает обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, был предложен в качестве средства для лечения стрессового недержания мочи, а затем в качестве антидепрессанта.
г) Ингибиторы серотонина. «Сетроны» при рвоте, вызванной цитостатиками. Ондансетрон обладает выраженным противорвотным свойством после введения цитостатических препаратов. Это антагонист 5-НТ3-рецепторов, которые локализуются на афферентных волокнах блуждающего нерва в слизистой оболочке кишечника, а также в головном мозге, включая самое заднее поле. Цитотоксические вещества способны попасть в обе эти области, вызывая рвоту. Трописетрон и гранисетрон характеризуются аналогичным действием.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Рецептор медиатора настроения
Психонейрофармакологическая важность серотонина столь высока, что его химическая формула даже является узнаваемым образом во многих субкультурах, — в частности, её часто татуируют или исполняют в виде ювелирных украшений.
Автор
Редакторы
В 1948 году, когда был открыт серотонин (5-гидрокситриптамин), никто и не думал, что он настолько важен для физиологии человека [1]. Серотониновая система является молекулярной мишенью при лечении мигреней, депрессии, тревожных расстройств, тошноты, слизистого колита и других заболеваний, своим разнообразием подчёркивающих многогранность роли серотонина в работе всего организма [2]. В некотором смысле серотонин можно считать нейрофармакологической основой духовной сферы человека, — в частности, религиозного и мистического чувств [3].
G-белоксопряженные рецепторы
«Биомолекула» довольно скрупулёзно следит за структурной биологией G-белоксопряженных рецепторов, а поэтому об их роли и истории изучения можно весьма подробно прочесть на нашем сайте:
Рецепторы серотонина являются интегральными белками мембран нейронов, и экспериментальное их изучение затруднено необходимостью использовать мембраномоделирующие среды, позволяющие сохранить природное строение этих белков. Дополнительной хитростью является генно-инженерное встраивание вместо одной из цитоплазматических петель рецептора термостабильного бактериального белка апоцитохрома b562RIL (BRIL), стабилизирующего пространственную структуру и позволяющего формироваться кристаллам дифракционного качества, но не меняющего активность рецепторов. Структуру β2-адренорецептора получили в 2007 году тем же способом, только там вставляли не апоцитохром, а лизоцим, что произвело революцию в структурной биологии GPCR-рецепторов [7].
Рисунок 1. Молекулярные основы передачи сигнала серотониновыми рецепторами. а — Природный (серотонин) и синтетические (эрготамин, ЛСД) лиганды с общим индоламинным ядром. б — Кристаллографические структуры рецепторов 5-HT1B (слева) и 5-HT2B (справа) в комплексе с эрготамином. в — Эрготамин стабилизирует различные конформации у двух серотониновых рецепторов, объясняя биохимически установленный феномен «смещенной» рецепторной передачи.
Как уже было сказано, все серотониновые рецепторы, кроме 5-HT3, относятся к GPCR-рецепторам и передают сигнал в клетку либо через активацию G-белка, либо связываясь с альтернативным белком-эффектором — β-аррестином [8]. Близкое химическое строение серотонина и других биологически активных аминов — дофамина и адреналина, — а также высокое сходство рецепторов этих молекул объясняют, почему вещества, действующие на серотониновые рецепторы, могут действовать также на рецепторы других моноаминов, приводя к побочным эффектам. В частности, высокие дозы эрготамина и родственных ему алкалоидов, действующих, предположительно, через 5-HT1B и 5-HT1D рецепторы, могут запустить также α-адренорецепторы, что вызовет нежелательное сосудосуживающее действие [9]. Ещё один довольно скандальный пример связан с фенфлурамином — регулятором аппетита амфетаминовой природы, действующим через рецептор 5-HT2B и приводящим к появлению пороков сердца. Изъятие этого препарата с рынка в 1997 году было крупнейшим в истории фармакологии.
Уже известны примеры рационального дизайна лекарств [10], специфическим образом нацеленных на 5-HT1 рецепторы и используемых для избавления от мигреней [11], однако определение пространственной структуры серотониновых рецепторов обещает сделать процесс этого дизайна более прямолинейным. Детальное сравнение строения двух рецепторов позволит создать вещества, селективно действующие на рецептор 5-HT1B и лишённые кардиотоксического побочного действия, оказываемого через рецепторы 5-HT2B.
На первый взгляд, строение обоих серотониновых рецепторов такое же, как и у наиболее известного представителя семейства А рецепторов GPCR — родопсина [12]. Среднеквадратичное отклонение, используемое в качестве меры схожести двух пространственных структур, здесь составляет всего лишь 2.3–2.7 Å для 80% Cα-атомов любого из серотониновых рецепторов и родопсина, подчеркивая высочайшую похожесть пространственной организации этих рецепторов при совершенно различных функциях и аминокислотных последовательностях. Однако наличие структур двух рецепторов, определенных в комплексе с одним и тем же лигандом, открывает замечательную возможность для тонкого сравнения рецепторных сайтов распознавания и областей, в которых рецептор взаимодействует с цитоплазматическими белками-эффекторами. В частности, удалось объяснить, почему в случае 5-HT2B рецептора эрготамин активирует β-аррестин, в то время как для 5-HT1B это G-белок. Выявление таких тонких молекулярных нюансов — пока редкость для молекулярной биологии, но именно они позволяют предсказывать сигнальный ответ, вызываемый тем или иным соединением, а значит, и прогнозировать и создавать требуемое лекарственное воздействие.
Семейство рецепторов серотонина иногда сравнивают с двуликим Янусом, поскольку одни из них могут быть опасны (5-HT2B называют рецептором смерти из-за его кардиотоксического действия), а другие доставляют нам удовольствие. Например, при поедании шоколада в наш организм поступают предшественник серотонина аминокислота триптофан и некоторые другие серотониноподобные моноамины, и серотониновые рецепторы позволяют нам почувствовать это удовольствие [13].
Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в дизайне некардиотоксичных аналогов серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях — как шоколад.
По материалам рубрики Perspectives журнала Science [14].
Влияние серотонина на иммунные клетки
Теоретически, периферический, то есть преимущественно тромбоцитарный, или центральный, т.е. нейрональный, серотонин (или оба) способен модулировать иммунные ответы. В литературных обзорах обсуждалиасьвозможность нейро-иммунного взаимодействия через вегетативную нервную систему, но исследователи обнаружили, что в случае серотонина соблюдаются только два из четырех критериев: серотониновые рецепторы присутствуют на иммунных клетках и серотонин оказывают иммунорегуляторное действие. Однако в случае серотонина два других критерия не применяются. Одним из критериев является локальная ассоциация нейротрансмиттер-специфических нервных волокон с иммунными клетками (хотя серотонин может поглощаться норадренергическими терминалами на гладкомышечных клетках, подобно мозговому веществу надпочечников). Другим критерием является исключительная поставка нейротрансмиттеров иммунных клеток-мишеней / органа нейронами, то есть то, что орган-мишень может быть истощен серотонином путем денервации. Следовательно, более вероятно, что серотонин, полученный из не нейронных источников, оказывает большинство иммунорегуляторных эффектов. Предполагают, что иммуномодулирующее действие серотонина опосредовано в основном через периферические механизмы, направленные на циркулирующие иммунные клетки.
В 1999, Gershon иронически прокомментировал сложность периферических серотониновых эффектов : «5-HT восхитил каждого фармаколога, который когда-либо применял его, как желудочно-кишечного препарата; что-то всегда происходит, независимо от экспериментальных обстоятельств. Например, в зависимости от условий, 5-HT может заставить кишечник сокращаться или расслабляться. Проблема, из-за которой пытались определить, что 5-HT на самом деле делает для кишечника, заключалась в том, что он способен делать слишком много ». В 2009 году Berger даже посчитал «бесчисленное множество эффектов серотонина вне центральной нервной системы». Та же сложность, по-видимому, применима и к роли серотонина в иммунитете. В заключение, стоит отметить, что на сегодняшний день знания в этой области остаются неполными, но приписывают различные важные иммуномодулирующие функции периферическому серотонину
Через какие рецепторы серотонин вызывает сужение сосудов
Научное название для серотонина 5-гидрокситриптамин или 5-HT. Серотонин в основном обнаруживается в мозге, кишечнике и тромбоцитах.
Серотонин используется для передачи сообщений между нервными клетками, считается, что он участвует в сокращении гладких мышц, и, помимо прочего, способствует положительным эмоциям. Как предшественник мелатонина, он помогает регулировать циклы сна и бодрствования организма и внутренние часы.
Считается, что он играет важную роль в регулировании настроения и моторных, когнитивных и вегетативных функций организма. Тем не менее, точно неизвестно, влияет ли серотонин непосредственно на эти функции, или играет общую роль в координации нервной системы. Вероятно, серотонин участвует в регулировании социального поведения, аппетита и пищеварения, сна, памяти и сексуальной функции. Низкие уровни серотонина связывают с развитием депрессий, однако до сих пор неясно, способствуют ли низкие уровни серотонина депрессии или депрессия вызывает снижение уровня серотонина. Препараты, которые изменяют уровень серотонина, используются для лечения депрессии, тошноты и мигрени, и они могут также играть улучшать состояние при ожирении и болезни Паркинсона. Другие способы повышения уровня серотонина в организме включают в себя повышение настроения, солнечный свет, физические упражнения и диету.
Обычно считается, что серотонин является нейротрансмиттером, хотя некоторые считают его гормоном. Серотонин синтезируется в кишечнике и мозге. Он также присутствует в тромбоцитах и центральной нервной системе (ЦНС). Считается, что он влияет на различные функции организма и психологическое состояние. Серотонин не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер.
Как нейромедиатор, серотонин обеспечивает передачу сигналов между нервными клетками (нейронами), регулируя их интенсивность. Считается, что он играет ключевую роль в функционировании ЦНС и организма в целом, особенно желудочно-кишечного тракта. Исследования обнаружили связь между серотонином и метаболизмом в костях, выработкой грудного молока, регенерацией печени и делением клеток. Серотонин влияет на головной мозг. Основная часть серотонина в организме находится в желудочно-кишечном тракте, где он регулирует все его функции, в том числе перистальтику кишечника. Серотонин также играет роль в снижении аппетита во время еды. Серотонин влияет на настроение, уровень тревоги и счастья. Серотонин способствует образованию тромбов. При возникновении повреждения серотонин выходит из тромбоцитов, в результате чего сужаются кровеносные сосуды, уменьшается кровоток и образуются тромбы. В случае попадания в желудочно-кишечный тракт токсичных или раздражающих веществ, кишечник вырабатывает больше серотонина, чтобы увеличить время прохождения пищи и устранить раздражитель. Серотонин также стимулирует рвотный центр в мозге, вызывая тошноту. Некоторые ученые связывают высокий уровень серотонина в костях с увеличением риска развития остеопороза. Серотонин, по-видимому, подавляет сексуальную активность. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышают уровень серотонина у людей с депрессией, предотвращая реабсорбцию серотонина, что приводит к повышению его уровня в синапсах, но от 20 до 70 процентов людей, принимающих их, испытывают ряд симптомов, связанных с сексуальной дисфункцией.
До настоящего времени не до конца понятно, что именно вызывает депрессию, но основная теория последних 50 лет заключается в том, что причиной депрессии может быть дисбаланс нейромедиаторов или гормонов в организме. Депрессию связывают с низким уровнем серотонина, но остается ли это причиной депрессии или ее следствием, до сих пор неясно.
Тем не менее, ученые в настоящее время ставят под сомнение роль серотонина или любого отдельного нейромедиатора в возникновении депрессии.
При дефиците серотонина наблюдаются ухудшение памяти и плохое настроение. Также низкие уровни серотонина могут привести к тяге к сладкой или мучной пище, плохому сну, снижению самооценки, тревожности и агрессии.
Действительно ли серотонин может помочь при депрессии?
СИОЗС используются с 1980-х годов для лечения депрессии, повышая уровень серотонина. Считается, что такие лекарства, как СИОЗС, облегчают симптомы депрессии, повышая уровень серотонина в организме, но как именно они работают, неясно. Некоторые ученые предположили, что повышение уровня серотонина вряд ли непосредственно улучшит симптомы депрессии. Одна из проблем заключается в том, что можно измерять уровень серотонина в крови, но не в мозге. Исследователи не знают, отражают ли уровни серотонина в кровотоке уровни серотонина в мозге, или могут ли СИОЗС действительно влиять на уровень серотонина мозга. В 2014 году исследование на мышах показало, что серотонин не играет роль в возникновении депрессии. Была создана популяция мышей, в мозге которых не продуцировался серотонин. Эти мыши не проявляли никаких признаков депрессии, даже когда они находились в состоянии стресса.
Однако в 2015 году другие ученые обнаружили, что мыши, у которых не было серотонина, были более восприимчивы к социальным стрессорам, чем здоровые мыши из контрольной группы. Хотя СИОЗС, по-видимому, помогают некоторым людям с депрессией, некоторые ученые теперь утверждают, что «простые биохимические теории, которые связывают низкие уровни серотонина с подавленным настроением, более не являются надежными». СИОЗС также используются для лечения симптомов тревоги, панического расстройства и обсессивно-компульсивных расстройств.
Антисеротонергические лекарственные средства, которые действуют на серотониновые рецепторы, используются для лечения тошноты, вызванной химическими токсинами, включая лекарственные средства, используемые в химиотерапии и общей анестезии.
Серотонинергические вазоконстриктивные противомигреневые препараты или триптаны могут уменьшить симптомы мигрени и хорошо переносятся.
Серотонинергическая система связана с познанием, эмоциями и двигательными функциями. Изменения в этой системе могут влиять на моторные и немоторные функции, обычно связанные с болезнью Паркинсона. В настоящее время исследования в этой области продолжаются.
Повышенная чувствительность к одному из женских гормонов, прогестерону, по-видимому, снижает уровень серотонина в мозге. Ингибиторы серотонина иногда используются для облегчения симптомов предменструального синдрома во время их появления.
Также серотонин может использоваться при лечении ожирения и синдрома раздраженного кишечника.
Серотониновый синдром возникает чаще всего если человек одновременно принимает два препарата, повышающих уровень серотонина, и связан с чрезмерной стимуляцией ЦНС и периферических серотониновых рецепторов. Одновременное использование назначенных врачом лекарств и, например, биологически активных добавок, повышающих уровень серотонина, может привести к развитию серотонинового синдрома. Также развитие серотонинового синдрома возможно при раковых опухолях желудочно-кишечного тракта, поскольку такие опухоли могут вызывать слишком большое выделение серотонина. Признаками серотонинового синдрома являются волнение и беспокойство, спутанное сознание, учащенное сердцебиение и повышение кровяного давления, расширение зрачков, диарея, головные боли, мышечная дрожь, потливость, нарушение координации, ригидность мышц. В тяжелых случаях, опасных для жизни, возможны гипертермия, нерегулярное сердцебиение, судороги и потеря сознания.
Существуют простые и доступные способы повышения уровня серотонина в организме, не связанные с употреблением лекарственных средств. К ним относятся, например, изменение мышления в результате психотерапии или самоиндукции, которые могут повысить уровень серотонина, поскольку взаимодействие между синтезом серотонина и настроением является двусторонним. Физические упражнения оказывают антидепрессивное действие. Использование продуктов, содержащих высокий уровень триптофана, могут улучшить настроение благодаря повышению уровня серотонина.
В ряде исследований пожилые люди, которым давали биологически активные добавки с триптофаном, показали улучшение когнитивных способностей. В настоящее время набирает силу идея о влиянии микробиоты кишечника на ЦНС. В этом случае серотонин в пищеварительной системе может влиять на настроение.
Многое остается неизвестным о серотонине. Трудности, связанные с изучением функций мозга, означают, что пройдет некоторое время, прежде чем можно будет получить полное знание о серотонине.
До сих пор недостаточно доказательств того, что конкретная диета может повлиять на настроение или симптомы депрессии.
Тем не менее, было установлено, что следование здоровой и разнообразной улучшает общее самочувствие. Необходимо сосредоточиться на разнообразном рационе питания и стремиться получать как можно больше питательных веществ из пищевых источников. Применение биологически активных добавок возможно только после консультации с врачом.