Ингибитор ароматазы что это
Ингибитор ароматазы что это
Ингибиторы ароматазы снижают уровень эстрогенов за счет инактивирования ароматазы — фермента, ответственного за синтез эстрогенов из андрогенов. В противоположность тамоксифену эти препараты не обладают свойствами частичного агониста.
В исследовании монотерапии анастрозолом, тамоксифеном или сочетанной терапии сравнивалась эффективность 5-летнего лечения тамоксифеном, анастрозолом и комбинации этих препаратов.
Выявлено, что при применении анастрозола значительно лучше выживаемость, длительнее ремиссия, ниже показатели отдаленных метастазов и более низкая вероятность контралатерального рака молочной железы (РМЖ) по сравнению с тамоксифеном.
Летрозол, другой ингибитор ароматазы, сравнивался с тамоксифеном в многоцентровом исследовании Breast International Group, включившем 8028 женщин в менопаузе с метастатическим раком молочной железы (РМЖ).
Эстроген (Е) связывается с рецептором (ER), который димеризуется.
Комплекс приобретает активность (АР) и присоединяется к эстроген-зависимым структурам (ERE) клеточного ядра.
Происходит активация таких белков, участвующих в транскрипции (Т), как РНК-полимераза II, что приводит к синтезу белка и делению клетки.
Гозерелин вызывает снижение уровня эстрогенов в плазме крови (1); фульвестран (2) предотвращает процесс димеризации рецептора и его активацию; тамоксифен (3) связывается с активным комплексом, подавляя его способность инициировать транскрипцию.
Летрозол значительно снизил риск рецидива по сравнению с тамоксифеном, особенно в удаленных участках тела. В другом международном исследовании, которое включало 5187 женщин, летрозол назначали после 5-летнего применения тамоксифена. Результаты показали снижение риска рецидива рака молочной железы (РМЖ) практически на 50 %.
Таким образом, летрозол в настоящее время считается признанным препаратом выбора для тех больных в постменопаузе с ЭР-положительным раком молочной железы (РМЖ), которые принимали тамоксифен на протяжении 5 лет.
The American Society of Clinical Oncology рекомендует использовать ингибиторы ароматазы для снижения риска рецидива рецептор-положительного РМЖ в постменопаузе в качестве начальной терапии или после лечения тамоксифеном. Длительность терапии в настоящее время не определена.
Было проведено несколько исследований химиогормональной терапии у больных раком молочной железы (РМЖ). Многие из этих исследований включали пациенток как с поражением лимфоузлов, так и без него. The Eastern Cooperative Oncology Group провела исследование III фазы, включившее женщин в пременопаузе с наличием метастазов в лимфоузлах, при рецептор-положительном раке молочной железы (РМЖ).
В исследование вошло 1504 пациентки, рандомизированных на следующие группы: получавшие лечение циклофосфамидом, доксорубицином и 5-фторурацилом (CAF); CAF + гозерелин (агонист лютеинизирующего рилизинг-гормона) на протяжение 5 лет; CAF + гозерелин + тамоксифен в течение 5 лет. Добавление тамоксифена улучшало 5-летнюю безрецидивную выживаемость, но добавление гозерелина не превосходило по эффективности применения только схемы CAF. 5-летняя выживаемость была сходной во всех трех группах (85 и 86 %).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Эндокринная терапия (гормонотерапия) при раке молочной железы
Это метод лечения с применением гормональных и антигормональных препаратов. Цель гормонотерапии – устранить воздействие на опухоль гормонов (эстрогенов), к которым она чувствительна. Добиться этого можно разными способами: снижением уровня эстрогенов, образующихся в яичниках (путем удаления яичников или выключения их функции с помощью лекарств) или блокадой рецепторов к эстрогенам и прогестерону.
Существует неоадъювантная (проводится перед оперативным лечением) и адъювантная (дополнительная) гормонотерапия.
Приблизительно у 2/3 пациенток рак молочной железы является гормонозависимой опухолью. Раковые клетки содержат рецепторы, с которыми связываются эстрогены, стимулирующие рост опухоли.
Эстрогены – женские половые гормоны. Они вырабатываются яичниками, которые в свою очередь контролируются гормонами гипофиза. Чтобы исключить влияние эстрогенов на клетки рака молочной железы, применяют антиэстрогены или ингибиторы ароматазы.
Антиэстроген – основное достижение гормонотерапии 70–80 гг. XX в. В течение 30 лет они занимали лидирующее положение в лечении рака молочной железы и используются до сих пор. Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов и препятствуют их связыванию с эстрогенами.
У молодых женщин снизить содержание эстрогенов можно путем удаления яичников (овариоэктомия) либо с помощью их облучения. В последнее время все чаще используются методы медикаментозного подавления функции яичников с помощью препаратов, которые имитируют действие гормонов гипофиза и в определенных дозах угнетают функцию яичников.
У женщин в период менопаузы источниками эстрогенов являются не яичники, а надпочечники и жировая ткань. В этом случае с успехом используют ингибиторы ароматазы.
Введение в практику ингибиторов ароматазы – достижение конца 90 годов прошлого века и начала нашего. К настоящему времени хорошо изучены их возможности как в плане послеоперационной химиотерапии, так и в лечении больных с диссеминированным (метастатическим) опухолевым процессом.
Ингибиторы ароматазы препятствуют реакции ароматизации, которая превращает надпочечниковые андрогены в эстрогены.
Многолетние мультицентровые международные исследования, включающие тысячи пациентов, показали, что у женщин в менопаузе с рецепторположительным операбельным раком молочной железы адъювантное (после основного лечения) использование ингибиторов ароматазы снижает риск рецидива заболевания.
Безусловно, вопрос о выборе гормонотерапии решается индивидуально с учетом всех особенностей течения заболевания. Важное значение при этом имеют данные о наличии рецепторов гормонов в опухоли.
Определить степень гормоночувствительности рака молочной железы помогает иммуногистохимическое исследование опухоли. Оно выполняется в специализированной лаборатории сразу после операции или через некоторое время, если доступны парафиновые блоки удаленной опухоли. Обнаружение этих рецепторов в опухолевых клетках указывает на перспективность гормонотерапии и, как правило, является благоприятным прогнозом на будущее.
В некоторых случаях врач вынужден назначать лечение, не имея рецепторной характеристики опухоли, ориентируясь только на клинические данные. При этом должны учитываться и возможные побочные эффекты гормонотерапии: для антиэстрогенов – возможность гиперплазии эндометрия, повышение риска рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений, для ингибиторов ароматазы – усиление признаков остеопороза, характерных для женщин в период менопаузы.
Но регулярное врачебное наблюдение, адекватное применение лекарственных препаратов, назначенных врачом, правильный образ жизни, сбалансированная диета с достаточным содержанием витаминов, кальция, отказ от курения и употребления алкоголя, дозированная нагрузка, соответствующая психоэмоциональная обстановка – моменты, благоприятно отражающиеся на течении заболевания и качестве жизни пациенток.
У больных с метастатическим раком молочной железы, ответивших на гормонотерапию, прием оказавшегося эффективным препарата продолжается длительно, в течение многих месяцев, пока сохраняется эффект лечения. В случае прогрессирования процесса возможна замена данного препарата на лекарственные средства той же группы либо переход на прием препаратов другой группы (например, переход с антиэстрогенов на ингибиторы ароматазы).
Последовательное использование гормональных препаратов разных групп позволяет максимально продлить клинический эффект гормонотерапии. При операбельном раке молочной железы послеоперационная лекарственная терапия способна предупредить возобновление роста опухоли и добиться полного излечения.
Современная гормонотерапия – это наиболее щадящий и эффективный метод лекарственной терапии для больных раком молочной железы с гормоночувствительной опухолью. Оказывая противоопухолевый эффект, она позволяет сохранить качество жизни на хорошем уровне, так как не вызывает характерных для химиотерапии побочных эффектов – угнетение кроветворения, алопецию (выпадение волос), тошноту и рвоту.
Вопросы, чаще всего возникающие у пациентов, которым назначена гормонотерапия
Что представляют собой ингибиторы ароматазы и каков механизм их действия?
Кому назначают лечение ингибиторами ароматазы?
Больным гормоночувствительным раком молочной железы в менопаузе. Женщинам с сохраненной менструальной функцией такое лечение не назначается! Вопрос о выборе препаратов должен решать лечащий врач.
Чем отличаются ингибиторы ароматазы от антиэстрогенов?
И ингибиторы ароматазы, и антиэстрогены препятствуют стимулирующему влиянию эстрогенов на рост гормонозависимого рака молочной железы. Однако механизм их действия различен: ингибиторы ароматазы сдерживают образование эстрогенов у менопаузальных больных, а антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. Поэтому эти препараты не вызывают перекрестной резистентности, то есть если перестали действовать одни из них, могут быть эффективны другие.
Ингибиторы ароматазы и антиэстрогены входят в арсенал современной гормонотерапии. Их правильное использование улучшает перспективы лечения больных с гормоночувствительным раком молочной железы.
— Н.И. Переводчикова. По материалам журнала «Вместе против рака»
Ингибиторы ароматазы
Ингибиторы ароматазы
В многочисленных исследованиях было доказано, что рост некоторых опухолей, возникающих у женщин, может зависеть от наличия в организме женских половых гормонов – эстрогенов. К таким опухолям относится рак молочной железы, рак тела матки (эндометрия), а также рак яичников. Лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли. Для выяснения, является ли конкретная опухоль зависимой от эстрогенов, проводится специальное исследование, направленное на выявление рецепторов этих гормонов в опухолевых клетках (подробнее – здесь).
Внимание! Ингибиторы ароматазы эффективны для лечения только тех опухолей, которые вырабатывают рецепторы эстрогена.
Основными источниками эстрогенов в организме женщин до наступления менопаузы являются яичники. После наступления менопаузы выработка эстрогенов в яичниках резко сокращается и их уровень в организме резко снижается. Тем не менее, небольшое их количество непрерывно вырабатывается в других органах, большая часть – в жировой ткани. Для стимуляции роста опухолевых клеток может оказаться достаточно минимального количества эстрогенов. Образование эстрогенов в ней происходит за счет работы особого фермента (белка) – ароматазы. Таким образом, в случае отсутствия образования эстрогенов в яичниках, подавление активности ароматазы приводит к прекращению их образования в организме [1].
Ингибиторы ароматазы – класс лекарственных препаратов, подавляющих активность этого фермента и, следовательно, снижающих уровень эстрогенов в организме. При применении ингибиторов ароматазы опухолевые клетки лишаются «подпитки» эстрогенами, их рост замедляется или останавливается. Это останавливает процесс прогрессирования опухоли, снижает риск развития рецидива. Важно отметить, что ингибиторы ароматазы не влияют на процессы образования эстрогенов в яичниках. По этой причине их применение у пациенток, не достигших менопаузы (т.е., во время продолжающихся менструаций), не эффективно. Ингибиторы ароматазы назначаются только пациенткам в постменопаузальном возрасте.
В настоящее время существует три препарата, относящихся к этому классу:
Лечение ингибиторами ароматазы, как правило, хорошо переносится пациентками, однако, на его фоне возможно развитие ряда побочных эффектов. Наиболее часто отмечается снижение минеральной плотности костей (остеопороз), что проявляется снижением их прочности и повышением риска развития переломов. С целью предотвращения развития осложнений в процессе лечения ингибиторами ароматазы периодически проводятся специальные исследования, направленные на оценку состояния костной системы (денситометрия) и, при необходимости, назначаются специальные препараты, направленные на поддержание прочности костей. Также у некоторых пациентов отмечается появление чувства «скованности» в суставах или болей в них, также может отмечаться развитие побочных эффектов со стороны сердца и сосудов и других нежелательных явлений.
Если в процессе лечения у Вас отмечается развитие этих или других побочных эффектов обсудите это с Вашим лечащим врачом. Ваш лечащий врач может предложить вам способы устранения или облегчения этих побочных эффектов или, в случае неудовлетворительной переносимости лечения, заменить препарат на альтернативный. В целом, риск развития побочных эффектов при применении ингибиторов ароматазы ниже, чем на фоне лечения тамоксифеном.
Как было сказано выше, ингибиторы ароматазы способны подавить процессы образования эстрогенов только у пациенток после менопаузы. Для лечения пациенток более молодого возраста чаще используется тамоксифен, препарат, блокирующий связывание эстрогена с его рецепторами за счет их «захвата». Тем не менее, так как эффективность ингибиторов ароматазы может быть выше, чем эффективность тамоксифена. По этой причине разработана методика, предусматривающая «выключение» функции яичников на период лечения ингибиторами ароматазы.
Необходимо отдельно отметить, что в некоторых ситуациях выяснить, действительно ли пациентка достигла менопаузы бывает непросто: не всегда прекращение менструаций (аменорея) означает менопаузу. Существуют и другие причины аменореи, включая недавно проведенную химиотерапию, выраженное снижение массы тела и т.д. Разработаны специальные критерии определения менопаузы [2]:
Если пациентка не соответствует этим критериям, факт наступления менопаузы может быть сомнительным. В этом случая следует обсудить вопрос о подавлении функции яичников (медикаментозном, при помощи препаратов-аналогов ГНРГ или хирургическом) либо обсудить другие методы лечения.
Ингибиторы ароматазы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Сейчас уже не вызывает сомнения, что эндокринная терапия показана большинству больных раком молочной железы (РМЖ) с рецептор–положительными опухолями (ЭР+/ПР+). В течение многих лет основной фокус клинических исследований концентрировался на селективном модуляторе рецепторов эстрогенов – тамоксифене, несомненно, наиболее изученном в мире онкологическом препарате. Но исследования последних лет стали ориентироваться и на другие эндокринные лечебные подходы, в частности, на возвращение к овариальной аблации или супрессии яичников у пременопаузальных женщин или применение ингибиторов ароматазы в постменопаузе [Семиглазов В.Ф., 2001, 2006; Берштейн Л.М., 2000, 2004; Гершанович М.Л., 2004; Гарин А.М., 2000; Davidson N., 2002].
Первые результаты применения тамоксифена для лечения РМЖ в адъювантном режиме, полученные в середине и конце 1970–х, были обнадеживающими, продемонстрировав значительное снижение риска рецидивов и смерти. Результаты отдельных испытаний были подтверждены мета–анализом в обзоре, подготовленном Оксфордской группой EBCTCG, где было показано, что применение тамоксифена в течение 5 лет снижает частоту прогрессирования и контралатеральных опухолей примерно на 50%, а смертность на 23% у больных с опухолями, экспрессирующими рецепторы эстрогенов (ЭР). Прогрессирование наблюдалось у 23,3% больных, леченных тамоксифеном, против 38,2% больных в контрольной группе. Эти преимущества оказались независимыми от возраста и дополнительного применения химиотерапии [Cuzick, 2003; EBCTCG, 1999].
Несмотря на значительный благоприятный эффект тамоксифена в отношении изменения «естественной истории РМЖ», более чем у половины больных развивается прогрессирование заболевания после терапии тамоксифеном.
Закономерно возникает вопрос, как лечить таких пациентов.
Пациенты, у которых прогрессирование заболе¬вания наступило во время лечения тамоксифеном или менее чем через 1 год после его прекращения, имеют «антиэстроген–резистентные» опухоли, и они должны лечиться с помощью каких–то других альтернативных подходов [Piccart M.J., 1999].
Овариальная продукция стероидов снижается с возрастом и выработка эстрогенов в постменопаузе происходит в основном в периферических тканях, таких как жировая ткань и надпочечники, где кортикостероидный андростендион конвертируется (превращается) сначала в эстрон, а затем в эстрадиол. Эта периферическая конверсия происхо¬дит с помощью ароматазы (ферментного комплекса, состоящего из цитохрома Р450 и флавопротеинов), которая является катализатором перехода андрогенов в эстрогены. В дополнение к ароматазной активности в пери¬ферических тканях приблизительно в 2/3 первичных опухолей также наблюдается ароматазная активность, обеспечивающая локальный источник продукции эстрогенов в пределах самой опухоли [Берштейн А.М., 2004]. Поэтому подав¬ление ароматазы должно обеспечивать более полную блокаду эстрогенной продукции, чем удаление эндокринных желез.
Также следует учитывать, что у женщин после менопаузы эндокринные эффекты тамоксифена гораздо более умеренные, чем до менопаузы. Наблюдается повышение уровня иммуноглобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), что, как можно ожидать, должно усиливать связывание эстрадиола в плазме и снижать его биологическую активность.
Однако связь между концентрациями SHBG и остаточным свободным эстрадиолом относительно слабо выражена, так что эти изменения, хотя в целом и способствуют подавлению эстрогенной стимуляции рака молочной железы, вероятно, вносят в него незначительный вклад. Происходит повышение уровня сульфата эстрона примерно на 20% и небольшое снижение уровня эстрадиола (примерно на 10%), причем последний из этих эффектов, возможно, является вторичным относительно падения уровня тестостерона в плазме из–за сниженной секреции этого андрогена яичниками. Все эти изменения в стероидах плазмы, по–видимому, мало значимы у женщин после менопаузы при лечении тамоксифеном, поскольку можно представить, что в этой популяции тамоксифен и его метаболиты связывают 99,9% рецепторов эстрогенов. Относящиеся к третьему поколению ингибиторы ароматазы обеспечивают у постменопаузальных женщин почти полное подавление этого фермента. Проведенное по перекрестной схеме исследование на 12 больных, которых лечили анастрозолом и летрозолом, показало, что летрозол подавляет активность ароматазы до уровня в 1% от исходного у всех 12 больных, а анастрозол – только у одной больной, причем средний остаточный уровень был 2,7%. Этот последний из указанных уровней, таким образом, является аналогичным полученному с экземестаном в клинической дозе 25 мг/сут. В том же исследовании анастрозола/летрозола все уровни эстрадиола были снижены до уровня ниже выявляемого в анализе (2,1 пмоль/л) летрозолом, но не анастрозолом [Geisler J., 2002].
Следует подчеркнуть, что лишь менее 1% постменопаузальных пациенток не показывают хорошего снижения эстрадиола при использовании современных ингибиторов ароматазы.
Накапливается все больше сведений о том, что подавление активности ароматазы превосходит другие эндокринные манипуляции у постменопаузальных женщин с резистентными к тамоксифену РМЖ [Семиглазов В.Ф., 2007, 2008; Dixon J.M., 2004; Brueggemeier R.W., 2002].
Новое поколение ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан) становится терапией первой линии у постменопаузальных женщин с распространенным РМЖ.
Эффективность и переносимость анастрозола и тамоксифена изучалось в двух больших рандомизированных многоцентровых исследованиях – в североамериканском исследовании (США и Канада) и другом – в странах Европы, Австралии, Новой Зеландии, Южной Африки и Южной Америки.
В североамериканском исследовании участвовало 353 постменопаузальных больных метастатическим РМЖ с ЭР/ПР–позитивным или неизвестным гормональным статусом опухоли [Nabholte J.M., 2000]. Больные были рандомизированы на получение анастрозола по 1 мг/сут. (n=171) или тамоксифена по 20 мг/сут. (n=182). По частоте общего ответа анастрозол оказался эффективнее тамоксифена – 21 и 17% соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 11,1 мес. в группе получавших анастрозол и 5,6 мес. в группе тамоксифена (р=0,005). Оба препарата (анастрозол и тамоксифен) больные переносили хорошо, однако тромбоэмболические осложнения и вагинальные кровотечения были менее частыми в группе анастрозола (4,1 и 8,2% – тромбоэмболические осложнения; 1,2 и 3,8% – маточные кровотечения соответственно).
Европейское исследование TARGET (Tamoxifen vs Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability) продемонстрировало одинаковую эффективность анастрозола (n=340) и тамоксифена (n=328) [Bonneterre J., 2000]. Время до прогрессирования было одинаковым – 8,2 мес. в группе анастрозола и 8,3 мес. – тамоксифена; частота объективных эффектов составила 32,9 и 32,6% соответственно; клинических ответов – 56,2 и 55,5% соответственно.
Комбинированный анализ включал 1021 больную в менопаузе: группа анастрозола – 511 больных, группа тамоксифена – 510 (средний возраст 67 лет). При среднем времени наблюдения 18,2 мес. медиана времени до прогрессирования в группе анастрозола была 8,5 мес, в группе тамоксифена –7 мес. (ожидаемое отношение рисков тамоксифена относительно анастрозола 1,13; низший 95% доверительный интервал – 1,00). Анализ подгрупп больных показал лучшее время до прогрессирования в подгруппе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями, которая составила 60% от всех больных; медиана времени до прогрессирования у больных, получавших анастрозол, составила 10,7 мес., в группе получавших тамоксифен – 6,4 мес. (р=0,022). Переносимость в той и другой группе была удовлетворительной, однако в группе анастрозола зарегистрирован меньший процент венозных тромбоэмболических нарушений (р=0,043) и меньшее число маточных кровотечений.
Экземестан – необратимый стероидный ингибитор, ингибирующий (точнее, инактивирующий) фермент ароматазу, блокируя конверсию андрогенов в эстрогены в периферических тканях и в опухолях.
Данные прямого сравнительного исследования III фазы, представленные на ASCO–2004 Paridaens, показали, что у женщин в постменопаузе с распространенным РМЖ экземестан достоверно увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования заболевания (11 месяцев), по сравнению с таковой у пациенток, получавших лечение тамоксифеном (7 месяцев). Частота полной и частичной ремиссии также была выше в группе экземестана, при этом полная ремиссия отмечалась у 7% больных, частичная – у 37%, в то время как в группе тамоксифена соответствующие показатели составили 3 и 27%.
В данное многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование III фазы были включены постменопоузальные пациентки с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, экспрессирующим рецепторы к гормонам или имеющим неизвестный рецепторный статус. В исследовании сравнивали эффективность и безопасность экземестана (в дозе 25 мг в сутки) и тамоксифена (в дозе 20 мг в сутки) в качестве гормонотерапии первой линии при распространенном РМЖ. В исследование вошли 382 пациентки из 81 центра 25 стран, а медиана времени наблюдения составила 23,3 месяца. Для определения общей выживаемости требуется более длительное наблюдение, и сбор данных продолжается. Оба препарата переносились хорошо.
В многоцентровом клиническом исследовании летрозола (Фемара®) и тамоксифена у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы (ЭР–позитивный, ПР–позитивный или с неизвестным рецепторным статусом) демографические и клинические характеристики пациенток [Mouridsen, 2003] были хорошо сбалансированы между двумя лечебными группами. Датой окончания включения данных в первичный анализ был март 2000 г. (к этому времени продолжительность наблюдения составила около 18 мес.).
В это многоцентровое клиническое исследование III фазы были включены 916 женщин из 29 стран (в том числе из Российской Федерации) с рецептор–позитивными опухолями или с опухолями, рецепторный статус которых был неизвестен. Критериям включения соответствовали больные с местнораспространенным РМЖ IIIb стадии или с местным рецидивом или метастатическим РМЖ. Больные были рандомизированы в 2 группы по 458 больных на получение летрозола по 2,5 мг/сут. или тамоксифена по 20 мг/сут. до регистра¬ции прогрессирования заболевания. Все 916 больных были включены в оценку показателей выживаемости. Однако при оценке эффективности лечения 9 пациенток были исключены из исследования (4 из–за несоблюдения принципов GCP и 5 из–за отсутствия признаков прогрессирования на момент включения в исследование); в анализ вошли данные 453 больных, получавших летрозол и 454 – тамоксифен. Позже были представлены данные об эффективности при медиане наблюдения, равной 32 мес. [Mouridsen H., Gershanovich M., 2003].
Летрозол превзошел тамоксифен по таким показателям, как время до прогрессирования заболевания (табл. 1, рис. 1) (медиана 9,4 мес. против 6,0 мес. соответственно; p 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.