Ингибитор синтеза что это
Публикации в СМИ
Лекарственные средства для коррекции нарушений липидного обмена
При этом происходит утолщение артериальной стенки: за счет гиперплазии гладкомышечных клеток (увеличении их числа), возникновения фиброзных бляшек, образования пристеночного тромба и прилипания тромбоцитов, а также уменьшается эластичность артериальной стенке и возникает в данном участке артерий турбулентный кровоток. Атероматозные бляшки, выступающие в просвет сосудов, на 25 % состоят из холестерина и имеют липидную основу. Поражение сосудов, с учетом их влияния на мозг, сердце, почки и другие жизненно важные органы, остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во многих индустриально развитых странах.
Для атеросклероза характерно бессистемное течение до развития критической степени – когда шапка атероматозной бляшки разрывается и в зоне повреждения образуется тромб, а окклюзия просвета артерий тромбом приводит к ишемии, инфаркту или эмболии. Опасность артериосклероза значительно возрастает при уровне холестерина в плазме крови около 7,8 ммоль/л (300мг/100мл). При повышении концентрации холестерина в плазме необходимо учитывать с каким транспортным белком (липопротеином) он связан. Критическим (атерогенным) считается его связь с ЛПНП, т.к. ЛПНП транспортируют холестерин из печени на периферию. Неопасным считается, при связывании холестерина с ЛПВП, т.к. последние наоборот транспортируют холестерол от периферии в печень и способствуют тем самым выведению его не только из стенок артерий, но и из всего организма. Регуляция содержания в плазме крови большинства липопротеинов в значительной степени регулируется ЛП-рецепторами, особенно ЛПНП-рецепторами печени и др. тканей.
Для достижения наиболее полного фармакотерапевтического эффекта, как часть лечения, следует сочетать лекарственную терапию с диетой, ограничиваюшей потребление холестерина и насыщенных жирных кислот.
Антиатеросклеротические лекарственные средства (ЛС) подразделяются на 7 групп.
1. Секвестранты желчных кислот (sequestrate – удалять). ЛС, повышающие выведение из организма желчных кислот и снижающие абсорбцию холестерина в кишечнике. Анионообменные смолы-Холестирамин(Квестран), Колестипол (Холестид) и препарат Эзитимиб(Эзетрол).
2. Статины – ингибиторы синтеза холестерина. ЛС, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазу (ГМГ-КоА). Ловастатин (Мевакор), Симвастатин (Зокор), Правастатин (Правахол), Флувастатин (Лескол), Аторвастатин (Липримар), Розувастатин (Крестор).
3. Фибраты. ЛС, понижающие содержание в крови ЛПОНП и усиливающие распад холестерина –
Безафибрат(Холестенорм), Фенофибрат(Грофибрат, Липантил-200М), Гемфиброзил (Гевилон), Ципрофибрат(Липанор),Этофибрат(Липо-Мерц).
4. Никотиновая кислота и её препараты. Ниацин (никотиновая кислота, витамин РР или В3). Препараты – Никотиновая кислота, Ксантинола никотинат, Эндурацин, Никобид.
5. Антиоксиданты. ЛС, тормозящие раннюю стадию биосинтеза холестерина и облегчающие его транспорт, снижающие воздействие липидных перекисей и свободных радикалов. Препараты – Пробукол (Алколекс, Фенбутол).
6. Ангиопротекторы. Эндотелиотропные ЛС, уменьшающие содержание холестерина в интиме артерий и препятствующие агрегации тромбоцитов. Препараты – Перикарбат (Пармидин, Ангинин).
7. Дополнительные ЛС. В эту группу входят препараты, содержащие ненасыщенные жирные кислоты – Линетол, Липостабил; растительные ЛС, содержащие сумму сапонинов – Трибуспонин, Полиспонин; содержащие витамины – сироп шиповника и облепихи; препараты чеснока – Алисат, Аллитера, Аллилчеп, Алликор и биологическиактивные добавки (БАД) – Холестейд, Лизивит С.
Анионообменные смолы – холестирамин, колестипол из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не всасываются и не разрушаются пищеварительными ферментами. Механизм действия заключается в связывании желчных кислот (необходимых для всасывания пищевого холестерина) в просвете кишечника с образованием нерастворимых соединений за счет четвертичных аммониевых группировок. Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. В результате этого нарушается кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот, снижается энтеральная резорбция холестерола.
В печени активируется синтез недостающих жирных кислот, необходимых для образования холестерола, возрастает количество поверхностных рецепторов-ЛПНП и повышается, тем самым, скорость удаления ЛПНП из плазмы. Анионообменные смолы начинают принимают по 1,0г х 6 раз в день и при хорошей переносимости дозу увеличивают до 8,0 г – 24,0г в сутки. Уровень холестерола в крови снижается на 15-20%. Развитие серьезных системных осложнений маловероятно, т.к. они не всасываются. Наиболее часто встречается желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота – из-за неприятных вкусовых качеств; диспептические расстройства; запоры. При длительном применении необходимо помнить, что ЛС затрудняют всасывание жирорастворимых витаминов, железа, а при совместном применении адсорбируют многие ЛС.
Эзетрол при поступлении в тонкий кишечник препятствует всасыванию холестерина из кишечника на 50%, уменьшает его содержание в печени и увеличивает выведениехолестерина из крови. Он не влияет на экскрецию желчных кислот и на синтез холестерина в печени. Препарат назначается в комбинированной терапии со статинами. Побочные эффекты незначительные: головная боль, диспепсия, утомляемость.
Статины –эти препараты действуют посредством конкурентного ингибирования фермента ГМГ–КоА редуктазы, блокируя таким образом, превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.Способность ЛС длительно ингибировать ГМГ-КоА редуктазу распределяется: ловастатин
Код вставки на сайт
Лекарственные средства для коррекции нарушений липидного обмена
При этом происходит утолщение артериальной стенки: за счет гиперплазии гладкомышечных клеток (увеличении их числа), возникновения фиброзных бляшек, образования пристеночного тромба и прилипания тромбоцитов, а также уменьшается эластичность артериальной стенке и возникает в данном участке артерий турбулентный кровоток. Атероматозные бляшки, выступающие в просвет сосудов, на 25 % состоят из холестерина и имеют липидную основу. Поражение сосудов, с учетом их влияния на мозг, сердце, почки и другие жизненно важные органы, остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во многих индустриально развитых странах.
Для атеросклероза характерно бессистемное течение до развития критической степени – когда шапка атероматозной бляшки разрывается и в зоне повреждения образуется тромб, а окклюзия просвета артерий тромбом приводит к ишемии, инфаркту или эмболии. Опасность артериосклероза значительно возрастает при уровне холестерина в плазме крови около 7,8 ммоль/л (300мг/100мл). При повышении концентрации холестерина в плазме необходимо учитывать с каким транспортным белком (липопротеином) он связан. Критическим (атерогенным) считается его связь с ЛПНП, т.к. ЛПНП транспортируют холестерин из печени на периферию. Неопасным считается, при связывании холестерина с ЛПВП, т.к. последние наоборот транспортируют холестерол от периферии в печень и способствуют тем самым выведению его не только из стенок артерий, но и из всего организма. Регуляция содержания в плазме крови большинства липопротеинов в значительной степени регулируется ЛП-рецепторами, особенно ЛПНП-рецепторами печени и др. тканей.
Для достижения наиболее полного фармакотерапевтического эффекта, как часть лечения, следует сочетать лекарственную терапию с диетой, ограничиваюшей потребление холестерина и насыщенных жирных кислот.
Антиатеросклеротические лекарственные средства (ЛС) подразделяются на 7 групп.
1. Секвестранты желчных кислот (sequestrate – удалять). ЛС, повышающие выведение из организма желчных кислот и снижающие абсорбцию холестерина в кишечнике. Анионообменные смолы-Холестирамин(Квестран), Колестипол (Холестид) и препарат Эзитимиб(Эзетрол).
2. Статины – ингибиторы синтеза холестерина. ЛС, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазу (ГМГ-КоА). Ловастатин (Мевакор), Симвастатин (Зокор), Правастатин (Правахол), Флувастатин (Лескол), Аторвастатин (Липримар), Розувастатин (Крестор).
3. Фибраты. ЛС, понижающие содержание в крови ЛПОНП и усиливающие распад холестерина –
Безафибрат(Холестенорм), Фенофибрат(Грофибрат, Липантил-200М), Гемфиброзил (Гевилон), Ципрофибрат(Липанор),Этофибрат(Липо-Мерц).
4. Никотиновая кислота и её препараты. Ниацин (никотиновая кислота, витамин РР или В3). Препараты – Никотиновая кислота, Ксантинола никотинат, Эндурацин, Никобид.
5. Антиоксиданты. ЛС, тормозящие раннюю стадию биосинтеза холестерина и облегчающие его транспорт, снижающие воздействие липидных перекисей и свободных радикалов. Препараты – Пробукол (Алколекс, Фенбутол).
6. Ангиопротекторы. Эндотелиотропные ЛС, уменьшающие содержание холестерина в интиме артерий и препятствующие агрегации тромбоцитов. Препараты – Перикарбат (Пармидин, Ангинин).
7. Дополнительные ЛС. В эту группу входят препараты, содержащие ненасыщенные жирные кислоты – Линетол, Липостабил; растительные ЛС, содержащие сумму сапонинов – Трибуспонин, Полиспонин; содержащие витамины – сироп шиповника и облепихи; препараты чеснока – Алисат, Аллитера, Аллилчеп, Алликор и биологическиактивные добавки (БАД) – Холестейд, Лизивит С.
Анионообменные смолы – холестирамин, колестипол из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не всасываются и не разрушаются пищеварительными ферментами. Механизм действия заключается в связывании желчных кислот (необходимых для всасывания пищевого холестерина) в просвете кишечника с образованием нерастворимых соединений за счет четвертичных аммониевых группировок. Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. В результате этого нарушается кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот, снижается энтеральная резорбция холестерола.
В печени активируется синтез недостающих жирных кислот, необходимых для образования холестерола, возрастает количество поверхностных рецепторов-ЛПНП и повышается, тем самым, скорость удаления ЛПНП из плазмы. Анионообменные смолы начинают принимают по 1,0г х 6 раз в день и при хорошей переносимости дозу увеличивают до 8,0 г – 24,0г в сутки. Уровень холестерола в крови снижается на 15-20%. Развитие серьезных системных осложнений маловероятно, т.к. они не всасываются. Наиболее часто встречается желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота – из-за неприятных вкусовых качеств; диспептические расстройства; запоры. При длительном применении необходимо помнить, что ЛС затрудняют всасывание жирорастворимых витаминов, железа, а при совместном применении адсорбируют многие ЛС.
Эзетрол при поступлении в тонкий кишечник препятствует всасыванию холестерина из кишечника на 50%, уменьшает его содержание в печени и увеличивает выведениехолестерина из крови. Он не влияет на экскрецию желчных кислот и на синтез холестерина в печени. Препарат назначается в комбинированной терапии со статинами. Побочные эффекты незначительные: головная боль, диспепсия, утомляемость.
Статины –эти препараты действуют посредством конкурентного ингибирования фермента ГМГ–КоА редуктазы, блокируя таким образом, превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.Способность ЛС длительно ингибировать ГМГ-КоА редуктазу распределяется: ловастатин Copy
Применение ингибиторов вирусных РНК-полимераз в сочетании с ингибитором фузии в лечении пациентов с COVID-19: гипотеза
Полный текст:
Аннотация
В статье рассматриваются возможности комбинированной противовирусной терапии пациентов с COVID-19 на основании анализа механизма действия известных противовирусных препаратов в рамках медицинской гипотезы. Обсуждается потенциальная эффективность совместного применения ингибиторов вирусных РНК-полимераз (рибавирина, риамиловира, фавипиравира) и ингибитора фузии при данной патологии (умифеновира). Проанализирован профиль эффективности и безопасности данных препаратов, в том числе опыт их применения в клинических исследованиях, проведённых в период пандемии COVID-19, а также во время эпидемий SARS и MERS.
Ключевые слова
Для цитирования:
Гайсёнок О.В. Применение ингибиторов вирусных РНК-полимераз в сочетании с ингибитором фузии в лечении пациентов с COVID-19: гипотеза. Вопросы вирусологии. 2020;65(3):167-175. https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-3-167-175
For citation:
Gaisenok O.V. The use of viral RNA polymerase inhibitors in combination with a fusion inhibitor in the treatment of patients with COVID-19: hypothesis. Problems of Virology. 2020;65(3):167-175. (In Russ.) https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-3-167-175
Введение
Поиск эффективных методов терапии новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, вызывающей COVID-19, привёл к внедрению в схемы лечения противовирусных препаратов, применяемых при других заболеваниях, заставил представителей медицинского сообщества во всём мире вспомнить о давно известных препаратах и приступить к изучению новых лекарственных средств [1][2][3][4].
SARS-CoV-2, как представитель семейства Coronaviridae, обладает самым большим РНК-геномом среди РНК-содержащих вирусов. Исходя из взаимоотношений вируса и хозяина, основные задачи для вируса заключаются в проникновении в клетку хозяина и активном размножении в ней, что, в свою очередь, является патогенетически обоснованными направлениями воздействия на вирус и развитие заболевания. Первое направление – препятствие слиянию оболочки вируса и клеточной мембраны клетки хозяина –может быть реализовано применением препаратов, относящихся по механизму действия к ингибиторам слияния (фузии). Второе направление – воздействие на репликацию вируса и торможение синтеза вирусных РНК – может быть реализовано с использованием препаратов, относящихся по механизму действия к ингибиторам РНК-полимераз вирусов. Можно предположить, что оптимальной стратегией должна стать комбинированная терапия препаратами первой и второй группы. В настоящем обзоре проанализированы данные об относящихся к этим группам препаратах российского производства, широко доступных для клинического применения; их можно рассматривать в качестве средств, обладающих потенциалом для комбинированной терапии пациентов с COVID-19.
Рибавирин
Противовирусный препарат рибавирин был синтезирован в 1972 г. Механизм его действия обусловлен влиянием на репликацию вируса путём ингибирования дегидрогеназы инозинмонофосфата и торможения синтеза вирусных ДНК и РНК [5]. Показана эффективность рибавирина против вирусов гриппа, инфекций, вызванных респираторным синцитиальным вирусом, вирусом лихорадки Ласса, а также многих вирусных геморрагических лихорадок [6], но в официальной инструкции к препарату основными нозологиями являются хронический гепатит С и геморрагическая лихорадка с почечным синдромом [7]. В последних исследованиях была подтверждена роль рибавирина в ингибировании репликации вируса парагриппа [8]. Синтезированы новые изостерические аналоги рибавирина, эффективность некоторых из них в отношении вируса гепатита С, простого герпеса и вируса гриппа A сопоставима с рибавирином [9].
В инструкции указаны ограничения к применению препарата: заболевания сердца, тяжёлые заболевания лёгких (в частности, хроническая обструктивная болезнь лёгких), сахарный диабет с приступами кетоацидоза, нарушения свёртываемости крови, значительное угнетение кроветворной функции костного мозга. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, тяжёлых заболеваниях сердца (включая нестабильные формы), неконтролируемых медикаментозно заболеваниях щитовидной железы, гемоглобинопатиях (в том числе талассемии, серповидно-клеточной анемии), выраженной депрессии, суицидальных мыслях, аутоиммунных заболеваниях, почечной и тяжёлой печёночной недостаточности, декомпенсированном циррозе печени, беременности, кормлении грудью, а также для лиц в возрасте до 18 лет [7].
В разгар эпидемии COVID-19 представители медицинского научного сообщества предлагали более широко использовать рибавирин в карантинных зонах (зонах самоизоляции) для инфицированных и неинфицированных людей по следующим причинам: доказанная эффективность в отношении традиционных и новых вирусов; известные механизмы противовирусного действия; ясный и прогнозируемый профиль побочных эффектов; большой клинический опыт применения у разных слоёв населения; доступность и низкая стоимость [10].
В исследовании A. Omrani и соавт. было подтверждено, что терапия рибавирином и интерфероном альфа-2а ассоциирована со значительно лучшей выживаемостью пациентов с тяжёлой формой MERS-CoV-инфекции через 14 дней лечения. В это ретроспективное когортное исследование были включены пациенты (в возрасте ≥ 16 лет), госпитализированные в период с 23 октября 2012 г. по 1 мая 2014 г. в военно-медицинский госпиталь (Эр-Рияд, Саудовская Аравия) с лабораторно подтверждённой инфекцией MERS-CoV и пневмонией и нуждающиеся в искусственной вентиляции лёгких (n = 44). Все пациенты получали поддерживающую терапию. Но пациенты, госпитализированные по данным показаниям (n = 20) после 16 сентября 2013 г., также получали перорально рибавирин (дозу, основанную на расчётном клиренсе креатинина, в течение 8–10 дней) и подкожно пегилированный интерферон альфа-2а (180 мкг/нед в течение 2 нед). Поздняя инициация терапии (в среднем через 3 дня после постановки диагноза) не приводила к существенным различиям в долгосрочном прогнозе между группами лечения (рибавирин и интерферон альфа-2а) и сравнения (только поддерживающая терапия) [11].
В исследовании D. Falzarano и соавт. оценивали влияние интерферона альфа-2b и рибавирина на репликацию вируса nCoV hCoV-EMC/2012. Вирус nCoV-EMC/2012 был чувствителен как к интерферону альфа-2b, так и к рибавирину, но только в относительно высоких концентрациях. При комбинированном применении препаратов более низкие концентрации интерферона альфа-2b и рибавирина достигали сопоставимых конечных точек. Авторы отметили, что комбинация интерферона альфа-2b и рибавирина может рассматриваться как эффективная лекарственная стратегия в случае будущих эпидемических рецидивов коронавирусных инфекций [12].
Недавно проведённый систематический обзор/метаанализ исследований в период эпидемий SARS и MERS посвящён эффективности и безопасности разных вариантов лекарственной терапии COVID-19 [13]. Он был проведён в основных международных базах данных и системах цитирования научной информации: PubMed, EMBASE, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure, China Science and Technology Journal Database (VIP), and WANFANG DATA. В него включены результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проспективных и ретроспективных когортных исследований, которые оценивали разные методы лечения (гидроксихлорохин, лопинавир ритонавир, рибавирин и др.) при SARS, MERS и COVID-19. Первичными конечными точками в этом исследовании были смертность, эрадикация вируса и клиническое улучшение; вторичными – положительная динамика общего состояния пациента и результатов контрольной томографии/рентгенографии грудной клетки, разрешение симптомов тяжёлого острого респираторного синдрома (ТОРС) и применение искусственной вентиляции лёгких, анализ нежелательных явлений. Анализ в подгруппах показал, что комбинация рибавирина и кортикостероидов значительно снижала смертность (относительный риск 0,43, 95% доверительный интервал 0,27–0,68). В то же время отмечен недостаточный профиль безопасности рибавирина: он часто вызывал брадикардию, анемию и повышение уровня печёночных трансаминаз. Вероятно, именно из-за неоднозначных данных об эффективности и безопасности рибавирина его стали реже применять в клинической практике. Стоит отметить, что рибавирин входил в список возможных к назначению лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых в первых версиях Временных рекомендаций Минздрава России (1–3), но из последующих версий рекомендаций препарат был исключён [1].
Триазавирин
Триазавирин – противовирусный препарат, который относится к азолоазинам, и, исходя из механизма действия, может также рассматриваться как препарат для лечения коронавирусной инфекции. Активное вещество препарата – метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия – представляет собой синтетический аналог оснований пуриновых нуклеозидов (гуанина) с выраженным противовирусным действием. Препарат обладает широким спектром противовирусной активности в отношении РНК-содержащих вирусов. Основным механизмом действия триазавирина является ингибирование синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов. Противовирусный эффект триазавирина основан, с одной стороны, на конкуренции с «нормальными» нуклеотидами за встраивание в вирусную РНК, а с другой – на иммунотропном действии, опосредуемом модуляцией цитокинового спектра (через регуляцию синтеза пуриновых нуклеотидов) [14][15]. В экспериментальном исследовании на основании компьютерного моделирования и применения метода плазменного резонанса было установлено, что вероятными мишенями действия триазавирина являются вирусный белок гемагглютинин и фермент протеиндисульфидизомераза, воздействующий на жизненный цикл вирусных белков, содержащих SH-фрагменты цистеина [15].
В исследовании, основанном на модели молекулярной динамики противовирусного эффекта триазавирина, было показано, что он также влияет на образование амилоидоподобных фибрилл модельного пептида, способен образовывать линейные супрамолекулярные структуры, которые могут действовать как «экраны» и предотвращать взаимодействие мономеров модельного пептида [16]. Препарат был выпущен на российский рынок в 2014 г., а в 2018 г. фармацевтическая субстанция была перерегистрирована под названием «Риамиловир». В настоящее время данные о РКИ по применению данного препарата отсутствуют.
Терапевтическую активность триазавирина в отношении экспериментального гриппа A изучали на мышах-альбиносах, интраназально инфицированных вирусом гриппа A/Chicken/Kurgan/Russia/02/05 (H5N1). Исследование показало, что в терапевтической дозе 1 мг/кг триазавирин эффективно защищал опытных животных от смерти при вирусной инфекции. Его защитная терапевтическая эффективность (36,7 ± 1,7%) была близка к показателям осельтамивира (50,0 ± 0,0%), сравнима с римантадином (38,3 ± 1,7%) и выше, чем у арбидола (11,7 ± 1,7%). В течение всего периода наблюдения (вплоть до терминальной фазы) триазавирин ингибировал накопление вируса гриппа А в лёгких инфицированных мышей-альбиносов более чем на 3 мкг [17].
Триазавирин показал себя как эффективный новый ингибитор вирусов гриппа A и B человека, который подавлял репликацию вируса гриппа в клеточной культуре, в хорион-аллантоисных мембранах кур и защищал мышей от гибели, вызванной вирусами гриппа A и B. Tриазавирин эффективен против штамма вируса гриппа, устойчивого к римантадину, и против штаммов вируса птичьего гриппа A (H5N1) [14], а также в отношении экспериментального клещевого энцефалита у мышей [18].
В сравнительном исследовании оценивали влияние противовирусных препаратов (римантадин, рибавирин и триазавирин) на репликацию вируса гриппа в клеточных культурах человека. Все противовирусные препараты ингибировали синтез вирусных нуклеопротеинов, но наиболее сильный эффект оказал рибавирин в клетках карциномы лёгкого A-549 и эндотелиальных клетках ECV-304 [19].
Клиническое испытание эффективности триазавирина как противогриппозного препарата было проведено во время эпидемического сезона гриппа 2010 г. Лечение пероральным триазавирином значительно уменьшило продолжительность основных клинических проявлений гриппа (интоксикация, лихорадка, респираторные симптомы), снизило частоту осложнений, связанных с гриппом, и использования симптоматических препаратов. Частота повторного выделения вирусов гриппа A и B была значительно ниже у пациентов, принимавших триазавирин. Анализ клинических данных показал, что оптимальная дозировка препарата составляла 250 мг 3 раза в день [20].
Умифеновир
Умифеновир – российский противовирусный препарат, созданный в 1974 г. и зарегистрированный под названием «Арбидол». Промышленный выпуск арбидола в России был начат в 1992 г. В 2011 г. Всемирная организация здравоохранения присвоила этому препарату международное непатентованное наименование «умифеновир» [21]. В настоящее время он производится в России, Белоруссии, Украине, Китае и Нидерландах.
В официальной инструкции к применению указано, что умифеновир эффективен в отношении вируса гриппа А и В, включая высокопатогенные подтипы, риновируса, аденовируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, а также коронавируса, ассоциированного с ТОРС [22]. Именно поэтому его активно использовали китайские врачи в период эпидемии COVID-19 в Ухане на основании рекомендаций, указанных в справочнике по профилактике и лечению COVID-19, выпущенном Медицинским факультетом университета Чжэцзян [23].
По механизму противовирусного действия умифеновир относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействуя с гемагглютинином вируса и препятствуя таким образом слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран [22]. Побочные действия вещества умифеновир в инструкции к применению препарата не описаны, за исключением редко встречающихся аллергических реакций.
Истинная клиническая эффективность данного препарата всегда подвергалась сомнению международным медицинским сообществом в связи с отсутствием данных РКИ. Но в 2019 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования ARBITR (A Study of Arbidol (Umifenovir) for Treatment and Prophylaxis of Influenza and Common Cold (ARBITR)) IV фазы, проведённого с ноября 2011 г. по апрель 2016 г. на базе 15 исследовательских центров.
Пациентов рандомизировали в две группы: пациенты 1-й группы (n = 181) получали умифеновир 200 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней, пациенты группы сравнения (n = 178) получали плацебо 4 раза в сутки в течение 5 дней. Первичными (основными) конечными точками исследования были общая продолжительность заболевания гриппом/острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), продолжительность и выраженность основных симптомов гриппа/ОРВИ. Вторичной конечной точкой была частота развития осложнений при гриппе/ОРВИ. Результаты исследования показали безопасность умифеновира и подтвердили его эффективность по сравнению с плацебо в терапии гриппа и других ОРВИ у взрослых пациентов. Установлено, что противовирусный эффект наиболее выражен в остром периоде заболевания и проявляется в сокращении сроков разрешения всех симптомов болезни и снижении тяжести заболевания [24].
В исследовании J. Haviernik и соавт. приведены данные о том, что умифеновир оказывает микромолярное противовирусное действие. Его полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) варьирует от 10,57 ± 0,74 до 19,16 ± 0,29 мкм в клетках Vero, инфицированных вирусами Зика, лихорадки Западного Нила и клещевого энцефалита, относящимися к семейству Flaviviridae. Интересно, что противовирусные эффекты умифеновира не наблюдались в инфицированных вирусом стабильных клетках почек свиней, клетках нейробластомы и гепатомы человека. Это указывает на то, что противовирусный эффект умифеновира сильно зависит от клеточного типа. Противовирусная активность и приемлемые профили цитотоксичности позволили предположить, что умифеновир может быть перспективным кандидатом для дальнейшего изучения в качестве потенциального терапевтического агента при селективном лечении флавивирусных инфекций [25].
Что касается воздействия на интерлейкины как основные элементы «цитокинового шторма» в развитии повреждения лёгких при ТОРС, то определённый интерес представляют результаты исследования воздействия умифеновира на вирус Коксаки, опубликованные китайскими учеными [26]. Интерлейкин-10 (IL-10) играет решающую роль в течении персистирующей вирусной инфекции. Умифеновир является противовирусным препаратом широкого спектра действия на вирусную инфекцию Коксаки. Ранее было показано, что в дополнение к ингибированию инфекции Коксаки умифеновир также снижает уровень IL10, индуцированный персистирующей вирусной инфекцией in vitro и in vivo. В этом исследовании клетки селезёнки мыши, инфицированные вирусом Коксаки, были использованы в качестве модели для изучения механизма влияния умифеновира на экспрессию IL10. Установлено, что субклеточная локализация p38 и MAPK-активированной протеинкиназы играет очень важную роль в секреции IL-10, а умифеновир значительно препятствует выходу комплекса p38- MK2 из ядра клетки. Это, в свою очередь, блокирует биологические функции последнего пути и ингибирует высокую экспрессию IL-10, индуцированную вирусом Коксаки.
В другом китайском исследовании оценили противовирусные эффекты и безопасность лопинавира/ ритонавира и умифеновира у пациентов с COVID-19 [27]. 50 пациентов с лабораторно подтверждённым COVID-19 были разделены на две группы: группу лопинавира/ритонавира (n = 34) и группу умифеновира (n = 16). Пациенты группы лопинавира/ритонавира получали 400 мг / 100 мг препарата 2 раза в день в течение 1 нед, а группы умифеновира – по 200 мг препарата 3 раза в день. При проведении противовирусной терапии контролировали циклические пороговые значения целевых генов: открытой рамки считывания 1ab (ORF1ab) и нуклеокапсидного белка (N) – методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-qPCR). Ни у одного пациента не развились тяжёлая пневмония или ТОРС. Между двумя группами не выявлено различий по продолжительности лихорадки (р = 0,61). На 14-е сутки после начала терапии в группе умифеновира вирусная нагрузка не установлена, в то же время она обнаружена у 15 (44,1%) пациентов, получавших лопинавир/ритонавир. В группе умифеновира отмечена более короткая продолжительность положительного РНК-теста по сравнению с пациентами в группе лопинавира/ритонавира (р 1. Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020). Available at: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf
2. Fan H.H., Wang L.Q., Liu W.L., An X.P., Liu Z.D., He X.Q., et al. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of coronavirus disease 2019 in a 2019-novel coronavirus (2019-nCoV) related coronavirus model. Chin. Med. J. (Engl.). 2020; 133(9): 1051-6. DOI: http://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000797
3. Hung I.F., Lung K.C., Tso E.Y., Liu R., Chung T.W., Chu M.Y., et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020; 395(10238): 1695-704. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4
4. Grein J., Ohmagari N., Shin D., Diaz G., Asperges E., Castagna A., et al. Compassionate use of Remdesivir for patients with severe Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020; 382(24): 2327-36. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016
5. Leyssen P., De Clercq E., Neyts J. The anti-yellow fever virus activity of ribavirin is independent of error-prone replication. Mol. Pharmacol. 2006; 69(4): 1461-7. DOI: http://doi.org/10.1124/mol.105.020057
6. Crotty S., Cameron C., Andino R. Ribavirin’s antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis? J. Mol. Med. (Berl). 2002; 80(2): 86- 95. DOI: http://doi.org/10.1007/s00109-001-0308-0
7. Рибавирин (Ribavirinum): инструкция, применение, противопоказания и формула. Available at: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_288.htm (Дата обращения: 15.05.2020)
8. Zhurilo N.I., Chudinov M.V., Matveev A.V., Smirnova O.S., Konstantinova I.D., Miroshnikov A.I., et al. Isosteric ribavirin analogues: Synthesis and antiviral activities. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018; 28(1): 11-4. DOI: http://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.11.029
9. Uematsu J., Sakai-Sugino K., Kihira-Nakanishi S., Yamamoto H., Hirai K., Kawano M., et al. Inhibitions of human parainfluenza virus type 2 replication by ribavirin and mycophenolate mofetil are restored by guanosine and S-(4-nitrobenzyl)-6-thioinosine. Drug Discov. Ther. 2019; 13(6): 314-21. DOI: http://doi.org/10.5582/ddt.2019.01084
10. Khalili J.S., Zhu H., Mak N.S.A., Yan Y., Zhu Y. Novel coronavirus treatment with ribavirin: Groundwork for an evaluation concerning COVID-19. J. Med. Virol. 2020; 92(7): 740-6. DOI: http://doi.org/10.1002/jmv.25798
11. Omrani A.S., Saad M.M., Baig K., Bahloul A., Abdul-Matin M., Alaidaroos A.Y., et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect. Dis. 2014; 14(11): 1090-5. DOI: http://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X
12. Falzarano D., de Wit E., Martellaro C., Callison J., Munster V.J., Feldmann H. Inhibition of novel β coronavirus replication by a combination of interferon-α2b and ribavirin. Sci. Rep. 2013; 3: 1686. DOI: http://doi.org/10.1038/srep01686
13. Zhong H., Wang Y., Zhang Z.L., Liu Y.X., Le K.J., Cui M., et al. Efficacy and safety of current therapeutic options for COVID-19 – lessons to be learnt from SARS and MERS epidemic: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol. Res. 2020; 157: 104872. DOI: http://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104872
14. Karpenko I., Deev S., Kiselev O., Charushin V., Rusinov V., Ulomsky E., et al. Antiviral properties, metabolism, and pharmacokinetics of a novel azolo-1,2,4-triazine-derived inhibitor of influenza A and B virus replication. Antimicrob. Agents Chemother. 2010; 54(5): 2017-22. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.01186-09
15. Чупахин О.Н., Киселёв О.И., ред. Триазавирин – противовирусный препарат нового поколения. Екатеринбург; 2016.
16. Shvetsov A.V., Zabrodskaya Y.A., Nekrasov P.A., Egorov V.V. Triazavirine supramolecular complexes as modifiers of the peptide oligomeric structure. J. Biomol. Struct. Dyn. 2018; 36(10): 2694-8. DOI: http://doi.org/10.1080/07391102.2017.1367329
17. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П., Котовская С.К., Русинов В.Л. и др. Лечебная эффективность нового отечественного химиопрепарата Триазавирин в отношении возбудителя гриппа A (H5N1). Антибиотики и химиотерапия. 2011; 56(1-2): 10-2.
18. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Чупакин О.Н. и др. Изучение лечебной эффективности триазавирина в отношении экспериментальной формы клещевого энцефалита у белых мышей. Антибиотики и химиотерапия. 2015; 60(7-8): 11-3.
19. Смирнова Т.Д., Даниленко Д.М., Еропкин М.Ю., Деева Е.Г., Кисилев О.И. Изучение влияния ремантадина, рибавирина и триазавирина на репродукцию вирусов гриппа А в монослойных и лимфобластоидных линиях человеческого происхождения. Антибиотики и химиотерапия. 2011; 56(11-12): 11-6.
20. Киселев О.И., Деева Е.Г., Мельникова Т.И., Козелетская К.Н., Киселев А.С., Русинов В.Л. и др. Новый отечественный препарат триазавирин. Результаты II фазы клинического испытания. Вопросы вирусологии. 2012; 57(6): 9-12.
21. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). WHO Drug Information. 2011; 25(1). Available at: https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/innlists/RecList65_final.pdf (Accessed 15.04.2020)
22. Умифеновир (Umifenovirum): инструкция, применение, противопоказания и формула. Available at: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_6264.htm (Дата обращения: 15.04.2020)
23. Ligen Y. Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment; 2020. Available at: https://www.researchgate.net/publication/339998871_Handbook_of_COVID-19_Prevention_and_Treatment (Accessed 15.04.2020)
24. Пшеничная Н.Ю., Булгакова В.А., Львов Н.И., Поромов А.А., Селелкова Е.П., Грекова А.И. и др. Клиническая эффективность умифеновира при гриппе и ОРВИ (исследование АРБИТР). Терапевтический архив. 2019; 91(3): 56-63. DOI: http://doi.org/10.26442/00403660.2019.03.000127
25. Haviernik J., Štefánik M., Fojtíková M., Kali S., Tordo N., Rudolf I., et al. Arbidol (Umifenovir): A broad-spectrum antiviral drug that inhibits medically important arthropod-borne flaviviruses. Viruses. 2018; 10(4): 184. DOI: http://doi.org/10.3390/v10040184
26. Zhang S., Zhi C., Li H., Huang D., Fan Q., Cui J., Umifenovir effectively inhibits IL-10 dependent persistent Coxsackie B4 virus infection. Antiviral. Res. 2017; 141: 165-73. DOI: http://doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.02.018
27. Zhu Z., Lu Z., Xu T., Chen C., Yang G., Zha T., et al. Arbidol monotherapy is superior to Lopinavir/ritonavir in treating COVID-19. J. Infect. 2020; 81(1): e21-3. DOI: http://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060
28. Временные методические рекомендации. Лекарственная терапия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19. Версия 1 (12.04.2020). М.; 2020. Available at: https://static-3.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/049/991/original/RESP_REC_V1.pdf (Дата обращения: 15.04.2020)
29. Du Y.X., Chen X.P. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin. Pharmacol. Ther. 2020. DOI: http://doi.org/10.1002/cpt.1844
30. Jin Z., Smith L.K., Rajwanshi V.K., Kim B., Deval J. The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ribofuranosyl 5′-Triphosphate towards influenza a virus polymerase. PLoS One. 2013; 8(7): e68347. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.0068347
31. Справочник лекарств Medum.ru. АВИФАВИР – инструкция по применению. Available at: http://medum.ru/avifavir (Дата обращения: 06.06.2020)
32. Furuta Y., Takahashi K., Fukuda Y., Kuno M., Kamiyama T., Kozaki K., et al. In vitro and in vivo activities of anti-influenza virus compound T-705. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46(4): 977-81. DOI: http://doi.org/10.1128/aac.46.4.977-981.2002
33. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol. Ther. 2020; 209: 107512. DOI: http://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512
34. Baranovich T., Wong S.S., Armstrong J., Marjuki H., Webby R.J., Webster R.G., et al. T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro. J. Virol. 2013; 87(7): 3741-51. DOI: http://doi.org/10.1128/JVI.02346-12
35. Escribano-Romero E., Jiménez de Oya N., Domingo E., Saiz J.C. Extinction of West Nile virus by favipiravir through lethal mutagenesis. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(11): e01400-17. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.01400-17
36. Rosenke K., Feldmann H., Westover J.B., Hanley P.W., Martellaro C., Feldmann F., et al. Use of favipiravir to treat Lassa virus infection in macaques. Emerg. Infect. Dis. 2018; 24(9): 1696-9. DOI: http://doi.org/10.3201/eid2409.180233
37. Mendenhall M., Russell A., Smee D.F., Hall J.O., Skirpstunas R., Furuta Y., et al. Effective oral favipiravir (T-705) therapy initiated after the onset of clinical disease in a model of arenavirus hemorrhagic Fever. PLoS Negl. Trop. Dis. 2011; 5(10): e1342. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pntd.0001342
38. Kerber R., Lorenz E., Duraffour S., Sissoko D., Rudolf M., Jaeger A., et al. Laboratory findings, compassionate use of favipiravir, and outcome in patients with Ebola virus disease, Guinea, 2015-A retrospective observational study. J. Infect. Dis. 2019; 220(2): 195-202. DOI: http://doi.org/10.1093/infdis/jiz078
39. Cohen J. Results from encouraging Ebola trial scrutinized. Science. 2015. DOI: http://doi.org/doi:10.1126/science.aaa7912 Available at: https://www.sciencemag.org/news/2015/02/results-encouraging-ebola-trial-scrutinized (Accessed 06.06.2020)
40. Nguyen T.H., Guedj J., Anglaret X., Laouénan C., Madelain V., Taburet A.M., et al. JIKI study group. Favipiravir pharmacokinetics in Ebola-Infected patients of the JIKI trial reveals concentrations lower than targeted. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017; 11(2): e0005389. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005389
41. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30(3): 269-271. DOI: http://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
42. Li G., De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat. Rev. Drug Discov. 2020; 19(3): 149-50. DOI: http://doi.org/10.1038/d41573-020-00016-0
43. Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study. Engineering (Beijing). 2020. DOI: http://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007
44. Irie K., Nakagawa A., Fujita H., Tamura R., Eto M., Ikesue H., et al. Pharmacokinetics of favipiravir in critically ill patients with COVID-19. Clin. Transl. Sci. 2020. DOI: http://doi.org/10.1111/cts.12827
45. Реестр разрешений на проведение клинических исследований: ЛП Фавипиравир. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?PermYear=0&DateInc=&NumInc=&DateBeg=&-DateEnd=&Protocol=&RegNm=&Statement=&ProtoNum=&idCIStatementCh=&Qualifier=&CiPhase=&RangeOfApp=&Torg=%d0%a4%d0%b0%d0%b2%d0%b8%d0%bf%d0%b8%d1%80%d0%b0%d0%b2%d0%b8%d1%80&LFDos=&Producer=&Recearcher=&sponsorCountry=&MedBaseCount=&CiType=&PatientCount=&OrgDocOut=2&Status=&NotInReg=0&All=0&PageSize=8&order=date_perm&orderType=desc&pagenum=1 (Дата обращения: 06.06.2020)
46. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir – a potential treatment in the COVID-19 pandemic? J. Virus. Erad. 2020; 6(2): 45-51.
47. Al-Tawfiq J.A., Momattin H., Dib J., Memish Z.A. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the Middle East respiratory syndrome coronavirus: an observational study. Int. J. Infect. Dis. 2014; 20: 42-6. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ijid.2013.12.003
Об авторе
Гайсёнок Олег Владимирович, канд. мед. наук, зав. отделением общей кардиологии