Инотропная терапия что это
Инотропная терапия что это
Применение инотропных лекарственных средств основывается на представлении о сниженной сократимости миокарда и возможности ее улучшения.
Сердечные гликозиды группы дигиталиса, которые повышают содержание кальция внутри клетки посредством блокады Nа+,К+-АТФазы поверхностной мембраны, увеличивают сердечный выброс и понижают периферическое сосудистое сопротивление при недостаточности желудочка.
В настоящее время препараты этой группы являются единственными имеющимися в наличии медикаментозными средствами для длительной пероральной терапии, и их полезные эффекты суммируются с таковыми у сосудорасширяющих средств, например ингибиторов АПФ.
Выявлено, что применение дигоксина (Lanoxin, ланоксин; 0,125-0,500 мг один раз в день, дозировка зависит от состояния почек) способствует уменьшению выраженности симптомов застойной сердечной недостаточности и особенно показано у больных с сопутствующей суправентри-кулярной тахикардией. Отмена дигоксина у пациента, длительно лечившегося этим препаратом, может спровоцировать состояние декомпенсации. Дигоксиновая интоксикация расценивается как потенциально летальная и не всегда соответствует концентрации препарата в крови.
Больные, получающие дигоксин, должны находиться под постоянным наблюдением, что особенно важно, так как интоксикация усугубляется гипокалиемией, а большинство пациентов одновременно принимают мочегонные препараты. Существует эффективное средство лечения интоксикации дигоксином в виде фрагментов антител. При использовании других пероральных инотропных препаратов уровень смертности превосходит таковой при приеме плацебо. В настоящее время изучаются и новые экспериментальные медикаментозные средства.
У больных в поздней стадии заболевания, рефрактерной к другим формам лечения, паллиативный эффект может оказать внутривенная терапия инотропными препаратами. К таковым относятся бета-агонисты добутамин (Dobutrex, добутрекс; 2-10 мкг/кг х мин) и допамин (Intropin, интропин; 2-5 мкг/кг х мин) и ингибитор фосфодиэстеразы III (ФДЭ III) милринон (Primacor, примакор; 50 мкг/кг болюсом в течение 10 мин, после чего капельно 0,375-0,5 мкг(кг х мин); дозирование в зависимости от клиренса креатинина).
Механизм действия всех трех препаратов в конечном итоге сводится к увеличению внутрисердечной концентрации циклического АМФ (цАМФ): бета-агонисты повышают его продукцию, а ингибиторы фосфодиэстеразы снижают его деградацию. Влияние этих препаратов на потребление кислорода миокардом зависит от соотношения их эффектов, направленных на увеличение сократимости, с одной стороны, и уменьшение давления заполнения, с другой.
бета-Агонисты увеличивают частоту сердечных сокращений и сократимость в непропорционально большей степени по сравнению с их воздействием на давление заполнения и, таким образом, повышают потребность миокарда в кислороде. Ингибиторы ФДЭ III вызывают дилатацию артерий и вен и дают лишь умеренный инотропный эффект, не приводя поэтому к значительному увеличению потребления кислорода. Возможно одновременное назначение милринона и добутамина, что позволит снизить дозу последнего. Вазодилатация при приеме милринона ограничивает его использование у больных с низким артериальным давлением; этот препарат также противопоказан при почечной недостаточности значительной степени.
Видео фармакологические, побочные эффекты инотропов дигоксина, добутамина, милринона
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в оглавление раздела «Кардиология»
Инотропная поддержка в терапии больных ИБС, осложненной ХСН, рефрактерной к стандартной терапии
В России около 3,3 млн пациентов страдают хронической сердечной недостаточностью. ХСН является наиболее частой причиной госпитализации.
Расходы на госпитализацию по поводу обострений ХСН достигают 184,7 млрд рублей.
В начале 90-х годов прошлого века, учитывая мультифакторность развития синдрома ХСН, была выдвинута концепция сердечно-сосудистого континуума [Dzau V.J., Braunwald Е., 1991]. В основе концепции лежит предположение о ключевой роли сочетания (синтропности) многих самостоятельных риск-факторов (артериальной гипертонии, гипертрофии левого желудочка, сахарного диабета 2-го типа, ожирение и дислипидемии) в формировании выраженной сердечной недостаточности и развитии патофизиологического и сердечно-сосудистого континуума.
Главными стpатегическими задачами лечения ХСН должны быть: восстановление насосной деятельности сеpдца, устpанение излишней нейpогоpмональной активности плазмы кpови, ликвидация поpочного кpуга пpогpессиpования СH, котоpый, в случае успешного pешения пеpвой задачи будет устраняться сам при условии одновременного устpанения биоэнергетической недостаточности ткани, миокарда, почек. Рис.№1
В отделение кардиологии нашей больницы в течении года от 50% до 85% находятся пациенты с сердечной недостаточностью, из них с декомпенсацией ХСН до 30%. Это тяжелая ХСН (III-IV ФК по NYHA), с дисфункцией миокарда, обусловленной ишемической и дилатационной кардиомиопатиями, с большими полостями сердца, низкой ФВ (40 и довольно часто менее 30), массивным отёчным синдромом, одышкой. Рис. №2
Для лечения декомпенсации ХСН мы использовуем стандартную терапию, включающую ИАПФ, мочегонные, антиагреганты, б-блокаторы, антикоагулянты (по показаниям), дополнительно препараты калия, магния. Даже при длительном лечении вышеуказанными препаратами встречаемся с ХСН, рефрактерной к стандартной терапии,. Такая сердечная недостаточность относится к стадии Д сердечного- сосудистого континуума- самой дорогой и самой сложной для лечения.. В подобных клинических ситуациях применяем инотропные препараты. Начиная с 2004года таким пациентам мы проводим инфузию левосимендана. Это кардиотоник с вазодилатирующим эффектом. Рис.№3.
10 больным с ХСН III и IV ФК (по NYHA) препарат вводился в виде 24_часовой инфузии со скоростью 0,1 мкг/кг/мин ежемесячно в течение полугода. Сравнение показателей ФВ ЛЖ выявило улучшение сократительной функции ЛЖ после терапии левосименданом – ФВ увеличилась с 28,3±6,9 до 32,1±7,4% (p=0,01). Таким образом, курсовая инфузия левосимендана улучшила как объективные ЭхоКГ_признаки, так и субъективно оцениваемое пациентами качество жизни. Уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) значительно снизился после инфузий левосимендана – с 1081,1 до 176,0.
На фоне проводимой терапии удалось уменьшить функциональный класс сердечной недостаточности Рис 5.
Принимая во внимание то, что явные клинические симптомы появляются только при достаточно далеко зашедшем процессе, современные принципы терапии сердечной недостаточности требуют агрессивного, раннего, постоянного клинически и патогенетически обоснованного лечения, можно сформулировать шесть очевидных целей при лечении ХСН:
В настоящее время в нашем отделении препарат назначается пациентам с хсн при повышении маркёров сердечной недостаточности, (BNP). Степень эффективности зависит от тяжести течения сердечной недостаточности. Более выраженный эффект у тех пациентов, у которых сократительная способность от 30% до 40%.
Таким образом применение и своевременное назначение современных иноторопных препаратов улучшает клиническое течение ХСН, оказывает долгосрочное позитивное влияние на частоту нежелательных исходов (смерть, необходимость в повторной госпитализации).
Источник: К.м.н. ДОНЕЦКАЯ О.П., ТУЛУПОВА В.А., ШУЛЬДЕШОВА Н.В.
Инотропная терапия что это
Помимо инфузионной терапии важное значение в стабилизации гемодинамических показателей принадлежит инотропной поддержке, обеспечивающей наряду с купированием гемодинамических нарушений адекватный уровень тканевой перфузии. К препаратам, обеспечивающим инотропную поддержку, относятся допамин и добутамин.
Особенности фармакологических эффектов допамина при септическом шоке.
1. Альфа-адреномиметические эффекты неблагоприятны.
2. DO2 и VO2 увеличиваются меньше чем при использовании добутамина.
3. Диуретический эффект более выражен, но кратковременен.
4. Уменьшает кровоток слизистой оболочки ЖКТ и снижает рН Желудочного сока.
5. Уменьшает DO 2 к внутренним органам.
6. Обладает супрессивным действием в отношении гормонов гипофиза, функции лейкоцитов и иммунного ответа.
7. В условиях септического шока не имеет преимуществ перед добутамином.
Добутамин. Синтетический адреномиметик добутамин, обладающий положительным инотропным действием (стимуляция бета-адренорецепторов) и не имеющий вазопрессорных эффектов, используется в дозе от 2,5 до 20 мкг/кг • мин. Препарат увеличивает ЧСС, но, в отличие от допамина, не влияет на ОПСС.
Небольшие дозы добутамина (5 мкг/кг • мин), наряду с увеличением доставки кислорода, повышают рН желудочного сока, что происходит вследствие дилятации сосудов спланхнической области (влияние на бета-2-адренорецепторы) и увеличения кровотока в слизистой оболочки желудка.
При использовании добутамина в терапии септического шока у больных, несмотря на увеличение сердечного выброса и доставки кислорода, возможно углубление артериальной гипотензии, что диктует необходимость проведения нагрузки объемом или использования добутамина (5 мкг/кг • мин) в сочетании с допамином (10-15 мкг/кг • мин) и/или норадреналином (0,15 мкг/кг • мин).
Особенности действия добутамина при септическом шоке.
1. Более эффективен, чем допамин.
2. Агрессивное использование (неконтролируемое применения значительных доз) может иметь неблагоприятный результат.
3. Добутамин в условиях септического шока редко адекватен в качестве монотерапии.
Вазопрессоры при сепсисе
Норадреналин. Норадреналин, влияя на альфа-адренорецепторы, увеличивает тем самым инотропизм миокарда, вызывает вазоконстрикцию, увеличение артериального давления без ухудшения сердечного выброса, рост постнагрузки, снижение мезентериального кровотока. При медленном введении норадреналина почечный кровоток после короткого периода снижения улучшается, почечное сосудистое сопротивление уменьшается. На фоне инфузии норадреналина в дозе 0,15-0,25 мкг/кг • мин среднее артериальное давление и ОПСС увеличиваются соответственно на 40% и 50%.
В условиях септического шока при снижении СИ менее 4 л/мин • \г усиление инотропного эффекта норадреналина достигается его комбинацией с добумином в дозе 5,0-7,5 мкг/кг • мин, что позволяет улучшить показатели гемодинамики, увеличить транспорт кислорода, снизить уровень лактата крови при неизменных значениях ДЗЛК, причем спланхнический кровоток улучшается, а рН желудочного сока увеличивается.
В целом использование норадреналина в комплексе интенсивной терапии септического шока достоверно повышает выживаемость больных. Однако следует помнить, что избыточное введение норадреналина чревато прогрессированием нарушении микроциркуляции, возникновением нарушений ритма сердца, снижением диуреза.
Особенности применения норадреналина в условиях септического шока.
1. Улучшение инотропной функции миокарда.
2. Изменения доставки и потребления кислорода непостоянны.
3. Отсутствует специфический эффект в отношении почечного кровотока.
4. Изменение кровотока внутренних органов менее выражено, чем при использовании допамина.
5. Часто необходимо применение дополнительных вазопрессоров.
Инотропная терапия что это
Гемодинамическая поддержка при
септическом шоке
Часть II I
Терапия и эффективность
Большинство работ по инотропным агентам были наблюдательными и использовали основные гемодинамические характеристики пациента для контроля. Большинство из этих исследований использовали ЧСС, сердечный индекс или сердечный выброс и/или ударный объем или индекс ударного объема как показатели исхода. Меньшая часть исследований оценивала функцию желудочков по индексу ударной работы левого (или правого) желудочка, что может оказаться более точным подходом.
Адреналин стимулирует и альфа, и бета рецепторы. При низких дозах доминируют бета-адренергические эффекты. Несколько недавних работ исследовали гемодинамический эффект адреналина при септическом шоке в дозах от 0.1 до 0.5 мкг/кг/мин. Повышение сердечного индекса варьировало от 23 до 54%, а изменения ЧСС были различными. Только одно исследование сообщило об индексе ударной работы левого желудочка и отметило его повышение на 95%. Другое исследование высказало мнение, что при использовании адреналина повышается лактатный ацидоз, и изменяется перфузия тонкой кишки.
Как и адреналин, норадреналин стимулирует альфа и бета рецепторы, однако, доминирует альфа-адренергический ответ.
Действие норадреналина на сердечный индекс невелико, большинство работ не отмечают его изменения или отмечают его повышение на 10-12%, тогда как ЧСС не меняется или даже снижается примерно на 10%. Однако, некоторые исследования показали значительное повышение индекса ударной работы левого и правого желудочка, связанное с повышением кровяного давления.
Комбинации и сравнительные исследования
Значительное число работ исследовали комбинации катехоламинов. Большинство этих работ не изучали комбинации катехоламинов стандартным образом, таким образом ограничивая выводы об их действии на сердечную функцию. Два исследования предполагают, что комбинации норадреналин/добутамин или норадреналин/допамин не лучше, чем норадреналин или допамин сами по себе для улучшения сердечного индекса.
Несколько исследований сравнили различные инотропные режимы. Адреналин кажется не хуже, если не лучше, для улучшения сердечной деятельности, чем допамин или комбинация допамин/норадреналин. Однако, применение адреналина связано с повышением артериальной концентрации лактата и снижением внутрислизистого рН желудка, что предполагает ухудшение региональной перфузии. В нескольких работах допамин повышал сердечный индекс и индекс ударного объема сильнее, чем норадреналин, но повышение индекса ударного объема левого и правого желудочка было примерно одинаковым при использовании обоих препаратов. Норадреналин приводил к менее выраженной тахикардии, и одно исследование высказало мнение, что мезентериальная перфузия хуже при использовании допамина, чем норадреналина.
В литературе не удалось встретить работ, в которых были бы приведены результаты изучения роли кальция или глюкагона у пациентов с сепсисом. Одно исследование по применению дигоксина при гиподинамическом варианте сепсиса продемонстрировало значительное улучшение сердечной деятельности.
У пациентов с сепсисом, получивших неадекватную инфузионную терапию, все инотропные агенты могут вызвать значительную тахикардию. У пациентов с сопутствующим заболеванием коронарных сосудов изменение потребления кислорода в миокарде может способствовать развитию ишемии и инфаркта миокарда. Чрезмерные дозы катехоламинов могут также привести к некрозу миокарда, независимо от наличия заболевания коронарных сосудов.
Одиночное применение инотропных агентов, имеющих также сосудорасширяющую активность (например, изопротеренол, милринон), может снизить артериальное давление. Это снижение может быть длительным при использовании агентов с большим периодом полусуществования.
Назначение инотропных агентов с прессорной активностью может ухудшить кровоток в других органах, в частности висцеральную циркуляцию. Должны прилагаться усилия для обеспечения адекватной инфузионной терапии и оценки функции органов.
Этот раздел статьи посвящен рекомендациям относительно доступных в настоящее время подходов к лечению гемодинамической нестабильности у пациентов с сепсисом. За прошедшее десятилетие значительно улучшилось понимание патофизиологии сепсиса. Это понимание обеспечивает основу для нескольких потенциальных лечебных стратегий, прерывающих патогенетическую цепь, ведущую к септическому шоку.
Следуя задачам этого практического параметра, этот раздел будет посвящен нескольким экспериментальным стратегиям, целью которых является улучшение гемодинамики при сепсисе. Эти стратегии включают допексамин, ингибиторы NO и использование экстрокорпоральных методов для удаления токсических медиаторов. Лечение, направленное на подавление или нейтрализацию специфических медиаторов сепсиса, такие как эндотоксин, TNF, ИЛ-1 и другие цитокины, не будет рассмотрено, хотя признано, что любое лечение, улучшающее септический процесс, вероятно улучшит гемодинамику.
Ингибиторы оксида азота
Экстракоропоральная мембранная оксигенация
Экстракороральные методы очистки крови и подобные ей методы, такие как длительная вено-венозная гемофильтрация, длительная артериовенозная гемофильтрация и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), потенциально могут устранить медиаторы септического каскада, ответственные за гемодинамическую декомпенсацию. В некоторых моделях на животных и определенных клинических ситуациях, таких как менингококковая инфекция, лечение новорожденных и педиатрических пациентов, данные многообещающие. Однако, исследования все еще приносят противоречивые результаты. Экстракорпоральная поддержка, особенно при использовании бионесовместимых мембран, может спровоцировать выброс медиаторов воспаления.
Stein и колл. оценили эффект гемофильтрации на гемодинамику и центральный объем крови в эксперименте у свиней с эндотоксическим шоком и показали, что давление легочной артерии, давление заклинивания, сосудистое сопротивление легких и системное сосудистое сопротивление снижаются, тогда как центральный объем крови остается неизменным. В группе, получавшей гемофильтрацию, была отмечена тенденция к повышению выживаемости, не достигавшая, однако, статистической значимости. Grootendorst и соавт. показали улучшение фракции выброса правого желудочка и сердечной деятельности у свиней с эндотоксическим шоком при высокообъемной вено-венозной гемофильтрации, по-видимому за счет удаления вазоактивных медиаторов. Griffin и соавт. оценили эффект ЭКМО у недоношенных поросят с перитонитом, вызванном E. Coli, и обнаружили, что хотя ЭКМО улучшала кардиопульмональную функцию, ее применение не влияло на летальность. Также при оценке длительной вено-венозной гемофильтрации у свиней с эндотоксемией, Bottoms и соавт. не смогли продемонстрировать снижение в плазме концентраций TNF, лактата или эйкосаноидов. Следовательно, хотя результаты в некоторых моделях на животных многообещающи, вопрос с экстракорпоральными методами окончательно не ясен, и их преимущества неопределенны.
Некоторые маленькие клинические исследования говорят о потенциальных преимуществах экстракорпоральных методах в определенных условиях, хотя как и с данными на экспериментальных животных, результаты неопределенны. Beca и Butt провели ретроспективный анализ девяти детей, получавших ЭКМО при рефрактерном септическом шоке, и обнаружили, что пять из них выжили в отдаленном будущем, показав, что ЭКМО не противопоказана в этой ситуации. Другой ретроспективный анализ, проведенный McCune и соавт., показал 100% выживаемость у 10-ти новорожденных с септическим шоком, получавших ЭКМО, хотя этим пациентам требовался более длинный период респираторной поддержки после прекращения ЭКМО. ЭКМО также обеспечила гемодинамическую поддержку педиатрическим пациентам с менингококковой инфекцией, не отвечавшим на традиционную терапию, при этом выжили 8 из 12 пациентов.
У взрослых пациентов Bellomo и соавт. показали повышение клиренса TNF после длительной гемодиафильтрации, и последующая работа по 18 пациентам с сепсисом и почечной недостаточностью в сравнении с контрольной группой из 6-ти критических пациентов показала удаление TNF и ИЛ-1 из циркуляции в экспериментальной группе. Похожие данные обнаружили Hoffmann и соавт. при гемофильтрации у взрослых пациентов с сепсисом.
Однако, убедительные данные относительно экстракорпоральных методов отсутствуют; контролируемые исследования не проводились. Исследования выполнялись в относительно ограниченных ситуациях, и таким образом, не могут переноситься на всех пациентов с сепсисом. Данные об исходах особенно ограничены у взрослых пациентов. Неясно, является ли продукция и клиренс медиаторов слишком большим для экстракорпоральных методов у пациентов с сепсисом. Данные о кинетике медиаторов воспаления у пациентов с сепсисом разрозненны. В дополнение, удаление цитокинов и медиаторов, связанных с неблагоприятными последствиями септического шока, может не привести к благоприятным клиническим исходам, таким как снижение летальности, улучшение гемодинамического статуса или разрешение полиорганной недостаточности. Следовательно, этот метод лечения, хотя и потенциально многообещающий, нуждается в дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях для выработки рекомендаций по его применению.
1.Пациентов с сепсисом следует лечить в палатах интенсивной терапии с продолжительным ЭКГ-мониторингом и мониторингом оксигенации артериальной крови.
2.У пациентов с шоком должна быть установлена артериальная канюля для более точного измерения интраартериального давления и анализа от сердцебиения до сердцебиения, чтобы принимать решения о лечении на основании немедленных и воспризводимых данных о кровяном давлении.
3.Интенсивная терапия должна основываться на показателях артериального давления, ЧСС, диуреза, перфузии кожи, состояния сознания, показателях перфузии тканей, таких как концентрация лактата крови и SvО2.
4.Для оценки давления наполнения сердца может потребоваться катетеризация центральной вены или легочной артерии. Катетеризация легочной артерии также позволяет оценить давление легочной артерии, сердечный выброс и SvО2.
Инфузия жидкости должна быть начальным этапом гемодинамической поддержки пациентов с септическим шоком. Формирование гипердинамического состояния зависит от восполнения жидкости.
Начальная инфузия жидкости должна ориентироваться на клинические показатели. Могут использоваться изотонические кристаллоиды или изоонкотические коллоиды. Они одинаково эффективны при использовании в дозе, соответствующей гемодинамическим показателям.
У пациентов, не отвечающих на начальное лечение, следует рассмотреть возможность инвазивного гемодинамического мониторинга. Как осложнение инфузионной терапии может возникнуть отек легких, требующий мониторинга артериальной оксигенации. Инфузия жидкости должна быть рассчитана до уровня давления наполнения, приводящего к наибольшему сердечному выбросу и ударному объему. Для большинства пациентов этому уровню будет соответствовать давление окклюзии легочной артерии от 12 до 15 мм рт.ст.
Концентрацию гемоглобина следует поддерживать выше 8-10 г/дл. У пациентов с низким сердечным выбросом, смешанной венозной кислородной десатурацией, лактатным ацидозом, расширенным желудочно-артериальным градиентом PСО2 или заболеванием коронарных сосудов, может быть желательна гемотрансфузия для достижения более высоких цифр гемоглобина.
При рефрактерной артериальной гипотонии следует использовать адреналин, хотя возможны побочные эффекты.
Рутинное назначение низких доз допамина для поддержания функции почек не рекомендуется, но у некоторых пациентов низкие дозы допамина в сочетании с норадреналином могут повысить почечный кровоток.
У пациентов с гипоперфузией тканей добавление добутамина может повысить сердечный выброс и улучшить перфузию органов. Стратегия повышения сердечного индекса до заранее определенного «супранормального» уровня (более 4.5 л/мин/м2) не приводит к улучшению исхода.
Вазопрессор, такой как норадреналин, и инотроп, такой как добутамин, могут подбираться отдельно для поддержания САД и сердечного выброса.
Адреналин и допамин могут использоваться для повышения сердечного выброса, но адреналин может снизить мезентериальную перфузию, а допамин может снизить перфузию слизистой желудка.
Critical Care Medicine
Т. 2, №3, март 1999
Инотропная терапия что это
О недостаточности того или иного органа мы обычно говорим, когда он не в состоянии в полном объеме выполнять свои функции. Функция сердца заключается в выбросе в аорту количества крови, адекватного потребностям организма. Таким образом, сердечная недостаточность (СН) может быть определена как нарушение структуры и функции сердечной мышцы, ведущее к неспособности переносить кислород в том количестве, которое необходимо для тканевого метаболизма [12].
Основной причиной является повреждение миокарда, ведущее к патологическому ремоделированию желудочка вследствие расширения камеры и нарушения сократимости. Эти изменения приводят к снижению сердечного выброса, уменьшению перфузии органов и активации компенсаторных нейрогормональных систем [39].
Главными проявлениями сердечной недостаточности являются одышка и утомляемость. Эти симптомы могут ухудшить функциональные возможности и качество жизни пациентов [8].
Если объем поражения достаточно велик, то в первый момент произойдет падение выброса крови из левого желудочка и снижение ее давления на стенки аорты и крупных сосудов. Это приведет к активации расположенных там барорецепторов. Ответом будет немедленная активация симпато-адреналовой системы (САС). Стимуляция находящихся в сердце β-рецепторов ведет к увеличению ЧСС и повышению сократимости миокарда. Стимуляция находящихся в стенке сосудов рецепторов катехоламинами вызывает реакцию централизации кровотока, а за счет спазма вен увеличивается возврат крови к сердцу во время диастолы [39].
Активация САС ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [3, 12].
Ренин является ферментом превращающим физиологически неактивный ангиотензиноген в ангиотензин-1. Последний под влиянием ангиотензинпревращающего фермента превращается в одно из наиболее биологически активных веществ – ангиотензин-2. Его образование существенно усиливает спазм сосудов, обусловленный реакцией централизации кровотока. Помимо вазоконстрикции ангиотензин-2 вызывает рост клеток, способствует апоптозу и,что важно в данном случае, увеличивает синтез альдостерона. Альдостерон способствует реабсорбции жидкости в дистальных отделах нефрона. Таким образом, возникающая в ответ на повреждение миокарда активация САС и РААС приводит к постепенному накоплению избытка жидкости в организме. Этот процесс требует времени и достигает клинически значимого эффекта только спустя несколько суток после острой сердечной катастрофы [12].
Несмотря на серьезные достижения в лечении хронической сердечной недостаточности, терапия острой сердечной недостаточности остается практически неизменной. В частности, лечение острой сердечной недостаточности во многом основывается не на доказательной медицине, а на эмпирических данных [15].
Острая сердечная недостаточность (ОСН) – синдром, характеризующийся застойными явлениями по малому и/или большому кругу кровообращения вследствие увеличения давления наполнения левого желудочка с или без уменьшения сердечного выброса. Риск смерти и повторной госпитализации больных ОСН после выписки из стационара остаётся высоким и составляет от 10 до 20%, и от 20 до 30% – в течение180 дней, соответственно [15].
Если отбросить все остальное, то все, что требует организм от сердца, это поддержать кровоток на должном уровне. Сердечный выброс (СВ) – это производное частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ударного объема (УО) сердца (объема крови, выталкиваемого из желудочков в ходе каждого сокращения). Увеличение ЧСС является важным ранним компенсаторным механизмом, нормальным ответом сердца на снижение СВ. У здоровых молодых людей СВ возрастает при росте ЧСС до 170–180 уд./мин, а затем начинает снижаться (так как продолжительность диастолы становится слишком короткой для того, чтобы обеспечить достаточное наполнение желудочков). У пожилых пациентов с дисфункцией сердца падение СВ наблюдается при ЧСС менее 150 уд./мин. Имеется три основных фактора, определяющих УО желудочков: преднагрузка, постнагрузка и сократимость миокарда [10, 34].
Преднагрузка характеризует напряжение стенки желудочка в конце диастолы (при максимальном наполнении сердца перед сокращением). Это напряжение трудно измерить, а в качестве «суррогата» (или максимально приближенного показателя) обычно используется конечно-диастолическое давление (КДД). Эта величина определяется венозным возвратом и дает представление о давлении заполнения желудочков [7].
Сократимость — работа, производимая сердцем на данном уровне преднагрузки и постнагрузки. Определяется максимальной скоростью, с которой желудочек может генерировать изменение давления за единицу времени. Понятие «инотропизм» используется для объяснения усиления работы, выполняемой сердцем, независимо от ЧСС, преднагрузки и постнагрузки [7].
Постнагрузка — это напряжение, которое должно быть сгенерировано в стенке желудочка для того, чтобы выбросить кровь во время систолы в артериальную систему. Этот показатель находится под сильным влиянием сопротивления артерий — системного сосудистого сопротивления [7].
В интактном сердце длина мышечных волокон пропорциональна конечному диастолическому объему (КДО) желудочков. Поэтому увеличение наполнения желудочков во время диастолы (или рост преднагрузки) вызывает рост силы последующего сокращения и увеличение УО и СВ. Вот почему факторы, способствующие увеличению объема внутрисосудистой жидкости (а именно – задержка натрия и воды) являются одними из основных компенсаторных механизмов СН. В этом случае увеличение объема внутрисосудистой жидкости приводит к росту венозного возврата к обоим желудочкам, увеличению их КДО и, в конце концов, к повышению УО. Исходя из того, что увеличение преднагрузки способствует росту УО и СВ, можно было бы предположить, что лечение, направленное на повышение объема внутрисосудистой жидкости, было бы полезным в тех случаях, когда функция желудочков угнетена. Но основная проблема такого «лечения» заключается в том, какой именно объем внутрисосудистой жидкости необходим для оптимальной преднагрузки и как его определить у конкретного пациента [10].
В начальной стадии СН снижение сократимости желудочка компенсируется повышением преднагрузки (КДО и КДД), что приводит к нарастанию ударного объема; кроме того, увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС). По мере прогрессирования СН повышение КДД в желудочке все меньше сказывается на ударном объеме; вместе с тем растет давление в венах малого и большого круга кровообращения, вызывая симптомы застоя. Повышается напряжение в стенке желудочка и снижается коронарный кровоток в диастолу, вследствие ухудшается энергетический баланс миокарда [2].
Сопряжение возбуждения и сокращения в миокарде
Когда мембранный потенциал достигает уровня –65 мВ, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, обеспечивающие формирование входящего кальциевого тока, который ускоряет деполяризацию кардиомиоцитов. В результате активируются потенциалзависимые кальциевые ионные каналы мембраны T-трубочек и рианодиновые рецепторы саркоплазматического ретикулума. Резкое повышение концентрации ионов кальция в саркоплазме устраняет тропомиозиновую блокаду взаимодействия актина и миозина и запускает процесс сокращения кардиомиоцитов. Следовательно, сократимость сердечной мышцы непосредственно зависит от силы входящего кальциевого тока [3, 5]. Существует и другой механизм поступления больших количеств ионов кальция в цитоплазму рабочего кардиомиоцита при его возбуждении. Он обеспечивается сопряженным транспортом ионов кальция и натрия через мембрану, то есть натрий-кальциевым обменом. Во время диастолы натрий-кальциевая помпа активно удаляет из клетки ионы кальция в обмен на ионы натрия. При возбуждении кардиомиоцита направление натрий-кальциевого обмена меняется на противоположное: ионы кальция активно переносятся в клетку, тогда как ионы натрия, напротив, удаляются, и в результате концентрация ионов кальция в цитоплазме кардиомиоцита возрастает [5, 26].
Комплекс актина и тропонина
Несмотря на то, что ионы кальция, соединяясь с ТрС (тропонин С), дают сигнал к запуску цикла поперечных мостиков, есть доказательства, что начинается не только сигнальный процесс включения-выключения. Чтобы понять роль кальция, нужно описать молекулярную структуру комплекса актина и тропонина. Тонкие филаменты состоят из двух актиновых частей, сплетенных в спираль; обе части находятся на более тяжелой молекуле тропомиозина, которая играет роль стержня. С равными интервалами к этим закручивающимся структурам прикреплены три регуляторных белка, называемых тропониновым комплексом. ТрС состоит из короткого N-концевого домена и четырех кальций?связывающих EF-рук, объединенных попарно в глобулярный N-концевой и С-концевой домены [6, 20].
Распространение потенциала действия по мышечному волокну в начале систолы приводит к выходу ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и повышению концентрации свободного кальция в цитоплазме. Присоединение кальция ко второй EF-руке ТрС приводит к изменению конформации всего N-концевого домена белка. При этом появление на поверхности N-концевого домена ТрС гидрофобной области, с которой связывается регуляторный домен ТрI (тропонин I). Он перемещается на новое место на тонком филаменте, ослабляя таким образом взаимодействие между ТрТ (тропонин Т) и тропомиозином. В результате тропомиозин перемещается по тонкому филаменту, и устраняется торможение, оказываемое тропомиозином на взаимодействие актина и миозина [6, 20].
АТФ как источник энергии для сокращения
Сокращение сердечной мышцы происходит благодаря скольжению тонких актиновых филаментов относительно толстых миозиновых. Данный процесс обеспечивается за счет циклического АТФ-зависимого взаимодействия миозина и актина. Миозин связывает и гидролизует АТФ до АДФ и неорганического фосфата, но при этом практически не способен избавляться от накопившихся в активном центре продуктов АТФазной реакции. Головка миозина, содержащая в своем составе АДФ и фосфат, способна слабо взаимодействовать с актином, что активирует процесс освобождения фосфата из активного центра миозина. Освобождение неорганического фосфата (а вслед за этим и АДФ) из активного центра миозина сопровождается изменением ориентации «шейки» головки миозина, протягиванием нити актина относительно головки миозина и развитием натяжения. Связывание новой молекулы АТФ приводит к диссоциации миозина от актина и после гидролиза АТФ происходит очередное циклическое присоединение головки миозина к актину и осуществляется новый «шаг» миозина по актину [3].
В цикле поперечных мостиков АТФ выполняет две разные роли:
1) гидролиз АТФ поставляет энергию для движения поперечного мостика;
2) связывание (но не гидролиз) АТФ с миозином сопровождается отделением миозина от актина и создает возможность повторения цикла поперечных мостиков [1].
Миозиновая АТФазная активность реагирует на воздействие кальция следующим образом: во время цикла сокращения сердца концентрация кальция повышается, что ведет к повышению миозиновой АТФазной активности в несколько раз, а также к повышению присоединения кальция к ТрС [3].
Подходы к лечению сердечной недостаточности
Подходы к лечению сердечной недостаточности менялись неоднократно. В 50-60 годах 20 века основной терапией считали инотропную стимуляцию сердца, в 70-х упор делался на борьбу с задержкой жидкости, в 80-е надежды связывали с уменьшением нагрузки на сердце за счет использования вазодилататоров, в 80-х годах синтезировала ингибитор фосфодиэстеразы III (ФДЭ III), за двойной эффект – инотропное и вазодилатирующее, названное инодилататорами. Начиная с 90-х основой лечения стало подавление избыточной активации нейрогуморальных систем [12].
Механизм действия инотропных препаратов
Препараты, обычно используемые для достижения положительного иноторопного эффекта, включают катехоламины, напр. добутамин, и ингибиторы ФДЭ III, напр. милринон. У этих веществ разные точки приложения, но они, в конечном счете, запускают каскад событий, приводящих к улучшению сократимости путем увеличения концентрации внутриклеточного кальция. Взаимодействие катехоламинов с β1-адренорецепторами на поверхности кардиомиоцитов активирует аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая, в свою очередь, фосфорилирует внутриклеточные субстраты, включая потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, фосфоламбан, ТрI. Фосфорилирование потенциалзависимых кальциевые каналов L-типа стимулирует поступление кальция в цитозоль. Это является триггером для открытия рианодиновых рецепторов саркоплазматического ретикулума и мышечного сокращения (положительное инотропное действие катехоламинов и ингибиторов ФДЭ III). В то же время фосфорилирование фосфоламбана активирует SERCA2, что приводит к обратному захвату кальция саркоплазматическим ретикулумом во время диастолы. Это обусловливает люзитропный эффект катехоламинов и ингибиторов ФДЭ III. Также фосфорилирование ТрI уменьшает сродство миофиламентов к кальцию и способствует релаксации. Сердечные гликозиды, напр. дигоксин, селективно и обратимо ингибируют сарколеммальную натрий-калиевую АТФазу кардиомиоцитов, повышая т.о. концентрацию натрия внутри клетки, что, в свою очередь, ингибирует выкачивание кальция из клетки натрий-кальциевой помпой. Омекатив мекарбил – новый препарат – активатор миозина. Активирует миозиновую АТФазу [26, 32, 33].
За исключением дигоксина, не оказывающего эффекта на общую смертность, имеющиеся препараты с положительным инотропным действием, включая агонисты β1-адренорецепторов, ингибиторы ФДЭ III, оказались вредны для долгосрочного лечения СН, т.к. они могут способствовать развитию злокачественных желудочковых тахиаритмий и увеличить риск внезапной сердечной смерти. Также короткосрочное применение ингибиторов ФДЭ III ассоциируется с частым возникновением таких осложнений, как фибрилляция предсердий, гипотензия, особенно если у пациента имеется ишемия миокарда ввиду ишемической кардиомиопатии. Причины столь разочаровывающих открытий кроются в том, что, несмотря на различные точки приложения, все эти препараты усиливают сократимость миокарда путем увеличения внутриклеточного уровня цАМФ в кардиомиоцитах или благодаря его усиленному синтезу (при приеме агонистов β1-адренорецепторов), или снижению скорости его деградации (при приеме ингибиторов ФДЭ III), что усиливает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума в цитозоль. Увеличение внутриклеточного кальция, в свою очередь, ведет к временному улучшению сократимости миокарда ценой увеличения потребления миокардом энергии и потребности в кислороде, что в итоге ведет к клеточной смерти. Более того, увеличение концентрации цАМФ и изменение обмена кальция кардиотоксичны и могут привести к нарушениям ритма [17].
Инотропные препараты существенно увеличивают энергетические затраты кардиомиоцитов. Увеличение внутриклеточного кальция ведет к временному улучшению сократимости миокарда ценой увеличения потребления миокардом энергии и потребности в кислороде, что в итоге ведет к клеточной смерти. Более того, увеличение концентрации цАМФ и изменение обмена кальция кардиотоксичны и могут привести к нарушениям ритма [19].
Было проведено значительное количество исследований, направленных на поиск нового инотропного препарата, действие которого не имеет под собой увеличения кальция в клетке. В теории такой препарат должен был усиливать сократимость без увеличения потребности миокарда в кислороде и без риска возникновения аритмий. Т.к. связь между уровнем внутриклеточного кальция и взаимодействием миофиламентов может быть нарушена ввиду таких патофизиологических состояний, как ишемия, ацидоз, сепсис или гипотермия, разрабатываемый препарат должен был укреплять эту связь, но не изменять внутриклеточную концентрацию кальция. Все «сенситизаторы кальция», включая левосимендан, пимобендан, EMD 57033, ORG 30029, MCI-154 и другие, имеют способность усиливать сократимость миокарда путем увеличения чувствительности миофиламентов к кальцию с различной интенсивностью, с помощью различных механизмов и точек приложения и различной степенью одновременного ингибирования фосфодиэстеразы III. Среди этих препаратов левосимендан наиболее эффективен в лечении хронической и острой левожелудочковой недостаточности [20].
Регистрационное свидетельство препарату левосимендан впервые было предоставлено в 2000 году в Швеции. В настоящее время левосимендан обладает
регистрационным свидетельством в более чем 50 странах по всему миру, при
этом установлено, что на декабрь 2014 года более 800 000 пациентов получили
инфузию препарата в рамках рутинной клинической практики [14].
Левосимендан – сенситизатор кальция, инодилататор, разработанный для внутривенного применения у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН). Фармакологические действия левосимендана включают:
а) повышение сократимости сердца благодаря сенситизации тропонина С к кальцию;
б) вазодилатацию вследствие открытия калиевых каналов саркоплазматической мембраны в гладкомышечных клетках сосудов;
в) кардиопротекцию благодаря открытию митохондриальных калиевых каналов в кардиомиоцитах [25, 26, 31].