Интерлейкин 6 что это такое при ковиде

Интерлейкин-6 у больных COVID-19. Применение тоцилизумаба для остановки цитокинового шторма

Данный текст является препринтом, и изложенной в нем информации еще предстоит экспертная оценка. Ввиду этого приведенное исследование не рекомендуется применять в качестве руководства в медицинской практике

Введение

Данная работа включает в себя систематический обзор и мета-анализ ранее проведенных исследований. Целью работы явилась оценка доказательной базы по вопросу использования тоцилизумаба (гуманизированного моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6, способного блокировать провоспалительные эффекты ИЛ-6) в лечении COVID-19. Предметами исследования стали иммунологический ответ у пациентов с COVID-19 (главным образом динамика сывороточного ИЛ-6), а также эффективность применения тоцилизумаба в лечении COVID-19.

Результаты

Интерлейкин-6 и COVID-19

В десяти когортных исследованиях был описан иммунологический ответ организма на SARS-CoV-2. Во всех них было зафиксировано повышение уровня ИЛ-6 у пациентов с COVID-19. Многие исследования также выявили более высокий уровень ИЛ-6 среди пациентов с более тяжелым (осложненным) течением заболевания. В общей сложности в 6 исследованиях было проведено сравнение уровней ИЛ-6 у пациентов с осложненным течением COVID-19 и неосложненным. К первой группе относились пациенты, требующие госпитализации в ОРИТ, пациенты с ОРДС, а также те, которым при госпитализации устанавливалось тяжелое или критическое течение заболевания. У пациентов с осложненными формами уровни ИЛ-6 в сыворотке были почти в три раза выше, чем у пациентов с неосложненным заболеванием.

Кроме того, в исследовании Liu et al.(1) среди 30 пациентов у 26 было отмечено снижение уровня ИЛ-6, конкордантное улучшению состояния со стороны легких по данным компьютерной томографии.

В исследовании Wu et al.(2) при оценке факторов риска ОРДС и смерти пациенты с ОРДС имели значительное повышение уровня ИЛ-6. Кроме того, повышение уровня ИЛ-6 было ассоциировано со смертью. В исследовании Ruan et al.(3) значительно большее повышение уровня ИЛ-6 было также зафиксировано у пациентов с летальным исходом в сравнении с его уровнем у выживших пациентов.

В одном нерандомизированном открытом клиническом исследовании (Xu et al.(4)) изучалось влияние тоцилизумаба на течение COVID-19 у 21 пациента с тяжелым и критическим течением. Все пациенты получали стандартную терапию, включавшую лопинавир и метилпреднизолон, а также тоцилизумаб 400 мг внутривенно в одной или двух дозах. 18 пациентов получили тоцилизумаб единожды, трём пациентам было назначено повторное введение в связи с возобновлением лихорадки в течение 12 часов после первой дозы. После приема тоцилизумаба у всех пациентов в течение 24 часов наблюдалось разрешение лихорадки с отчетливым облегчением клинических симптомов. Кроме того, наблюдалось статистически значимое снижение потребности в кислороде со второго по пятый день после приема тоцилизумаба. У 19 пациентов было также выявлено разрешение рентгенологических изменений на компьютерной томографии грудной клетки. При этом после лечения тоцилизумабом не было выявлено ни значимых побочных лекарственных реакций, ни легочных инфекций.

Это исследование ограничено его небольшим размером выборки, отсутствием рандомизации, контрольной группы и ретроспективным дизайном, однако результаты биологически достоверны, поскольку все включенные пациенты имели повышенный уровень ИЛ-6, который постепенно снижался параллельно с клиническим и рентгенологическим улучшением.

Заключение

Таким образом, полученные результаты говорят о том, что прогрессирование COVID-19 до осложненного заболевания может быть следствием чрезмерного, нерегулируемого иммунного ответа хозяина и аутоиммунного повреждения. Предварительные исследования показывают, что ингибирование цитокинового пути на уровне ИЛ-6 с помощью тоцилизумаба может быть эффективным способом управления данной дисрегуляцией. Однако для более точного определения эффективности применения тоцилизумаба в лечении COVID-19 следует ожидать результатов нескольких текущих клинических исследований.

Также планируется проведение мультицентрового рандомизированного контролируемого исследования по изучению эффективности сарилумаба, еще одного моноклонального антитела, блокирующего рецепторы ИЛ-6, в лечении тяжелых форм COVID-19.

1 Lui T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. medRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769

2 Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china. JAMA. Intern Med. 2020.

3 Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID

19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, china. Intensive Care Med. 2020

4 Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020.

Источник

Цитокиновый шторм при коронавирусе

Специалисты реабилитационного центра “Лаборатория Движения” помогут в восстановлении после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19)

Рассказывает специалист РЦ «Лаборатория движения»

Дата публикации: 29 Октября 2021 года

Дата проверки: 30 Ноября 2021 года

Содержание статьи

Цитокиновый шторм при коронавирусе – что это?

Цито шторм или гиперцитокнемия при коронавирусе — патологическая циклоидно развивающаяся форма иммунного ответа на воздействие вируса. Патология ковид-19 сопровождается поражением легких и дисфункцией дыхания. На фоне прогрессирующей пневмонии кининовый шторм вызывает тяжелую легочную недостаточность и летальный исход в 50% клинических случаев.

Лечение цитокинового шторма при коронавирусе возможно исключительно в условиях хорошо оснащенной больницы. Состояние сопряжено высоким риском, требует неотложной реанимационной помощи.

Как возникает

Развитию признаков цитокинового шторма при коронавирусе предшествует высокая интенсивность восприятия рецепторов иммунных клеток. Под влиянием чужеродных антигенов вырабатывается повышенное количество цитокинов — медиаторов воспалительного процесса, выполняющих регуляторные функции. Которые в свою очередь продуцируют повышенное образование интерлейкина-6, активацию Т-лимфоцитов и других иммунных клеток и их миграцию.

При увеличении уровня цитокинов происходит возрастание проницаемости и повреждения сосудистых стенок капилляров, нарушение микроциркуляции крови, тромбообразование и закупорка кровеносных сосудов. Это влечет кислородную недостаточность, упадок сил и энергии, последующую гипоксию.

Причина развития цитокинового шторма досконально не выявлена. По мнению медиков, развитие циклонического генерализованного процесса вызывает генетическая предрасположенность, пониженное содержание в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов.

Какие признаки цитокинового шторма?

Как распознать симптомы цитокинового шторма при коронавирусе? Основные проявления включают:

Респираторные симптомы постепенно ухудшаются до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего кислородной терапии. В особо тяжелых случаях пациенту необходимо подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

На какой день возникает цитокиновый шторм при коронавирусе? Обычно это происходит на 8-14 день со времени появления первых симптомов пневмонии.

Пациентам, перенесшим ковид, необходимо следить за показателями давления и пульса. При обнаружении указанных симптомов необходимо обратиться к кардиологу и пройти обследование.

Диагностика

Диагноз устанавливают на основе КТ легких и лабораторных анализов крови.

ПЦР-анализ на обнаружение возбудителя.

Компьютерная томография показывает области затемнения по типу «матового стекла». Общий анализ крови — характерно снижение уровня лейкоцитов.

Биохимический — увеличение показателей печеночных трансаминаз, креатинина, билирубина, мочевины.

Электрохемилюминесцентный анализ — высокая концентрация цитокинов. Коагулограмма, показатели как Д-димера, частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.

Газовый анализ крови, выявление снижения парциального давления кислорода, ацидоза.

Чем раньше диагностирован цитокиновый шторм и начато лечение, тем меньше шансов летального исхода.

Можно ли остановить цитокиновый шторм?

Механизм развития цитокинового шторма можно остановить только в условиях клиники. Происходит образование сильных воспалительных процессов — поражения легких, почек, печени, необратимые патологические изменения тканей.

Прогнозировать и предотвратить развитие гиперцитокинемии нельзя, все зависит от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, принимаемых при терапии ковида лекарственных средств. Важно выявление ранних предвестников для эффективности медикаментозного лечения. При появлении тревожных симптомов при Covid-19 необходима срочная госпитализация.

В группе риска чаще оказываются молодые мужчины 24-40 лет.

Источник

Интерлейкин 6 что это такое при ковиде

Общий и биохимический анализы крови пациентов с СОVID-19 относятся к неспецифическим методам диагностики, но при этом играют большую роль в оценке тяжести заболевания, позволяют прогнозировать его развитие и исход, корректировать схемы лечения. Данная тема подробно обсуждалась в ходе одной из онлайн-сессий в рамках республиканского научно-практического вебинара «Актуальные вопросы биобезопасности и лабораторной диагностики COVID-19».

Людмила Анисько, заведующая клинико-диагностической лабораторией Городской клинической инфекционной больницы Минска, главный внештатный специалист по лабораторной диагностике комитета по здравоохранению Мингорисполкома, кандидат мед. наук Заведующая клинико-диагностической лабораторией Городской клинической инфекционной больницы Минска, главный внештатный специалист по лабораторной диагностике комитета по здравоохранению Мингорисполкома, кандидат мед. наук Людмила Анисько в своем докладе обобщила накопленный за время пандемии опыт, акцентировала внимание на оценке наиболее важных лабораторных показателей.

Людмила Анисько отметила, что изменения лабораторных показателей крови зависят от стадии инфекции. Этих стадий три:

Лимфоцитопения

Людмила Анисько:

Снижение уровня лимфоцитов, главных клеток иммунной системы, — один из основных признаков при COVID-19. Лимфоцитопения встречается у 80 % пациентов.

В ряде ретроспективных исследований показана прямая связь между выраженностью лимфоцитопении и вероятностью развития острого респираторного дистресс-синдрома.

Факторами, способствующими снижению уровня лимфоцитов при COVID-19, являются: лизис (непосредственное влияние вируса SARS-CoV-2 на лимфоциты); апоптоз (этому способствует повышенный уровень интерлейкина); снижение лимфопоэза в костном мозге (при гиперактивации иммунной системы и продукции противовоспалительных цитокинов).

Соотношение нейтрофилы/лимфоциты

Основная составляющая популяции лейкоцитов, участвующая в уничтожении патогенных микроорганизмов, — нейтрофилы, которые продуцируют сосудистый эндотелиальный фактор роста, противовоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО, у-IFN).

Людмила Анисько:

В ряде исследований было показано, что повышенный показатель соотношения нейтрофилы/лимфоциты может рассматриваться как прогрессирование COVID-19. Соотношение более 3,13 расценивается как неблагоприятный признак с высоким риском летального исхода.

Тромбоцитопения

Снижение уровня тромбоцитов связано, во-первых, с прямой инфекцией гематопоэтических клеток костного мозга SARS-CoV-2, что приводит к угнетению кроветворения. Во-вторых, с увеличением их потребления, поскольку повреждение легочной ткани сопровождается активацией, агрегацией и удержанием тромбоцитов в местах повреждения, образованием тромбов.

Людмила Анисько:

В большинстве исследований за пороговое значение количества тромбоцитов принималось 150×109/л, — сообщила Людмила Анисько. — Так, по результатам крупного китайского исследования количество тромбоцитов менее 150×109/л наблюдалось в 31,6 % случаев, при этом у тяжелых пациентов — в 57,7 % случаев. Тромбоцитопения статистически значимо ассоциирована с увеличением риска тяжелого течения COVID-19 более чем в 5 раз. Динамика снижения уровня тромбоцитов ассоциирована с летальным исходом.

Повышение активности клеточных ферментов крови

Причинами повышения активности клеточных ферментов являются нарушение проницаемости мембраны клеток (при воспалительных процессах); нарушение целостности клеток (при некрозе); повышенная пролиферация клеток с ускорением клеточного цикла и др.

Аспартатаминотрансфераза (АСТ)

Обратимо катализирует трансаминирование, в частности, межмолекулярный перенос аминогруппы с 1-аспарагиновой кислоты на альфа-кетоглутаровую кислоту. Содержится во всех органах и тканях, больше всего в сердечной мышце.

Аланинаминотрансфераза (АЛТ)

Обратимо катализирует трансаминирование, в частности, межмолекулярный перенос аминогруппы с аланина на альфа-кетоглутаровую кислоту. Содержится во всех органах и тканях, больше всего в клетках печени.

Людмила Анисько:

Ретроспективное когортное исследование в США (n=130) выявило повышение уровня трансаминаз в 56 % случаев у пациентов с COVID-19. Повышенные уровни АСТ и АЛТ были связаны с тяжелым течением и худшим прогнозом, риск летального исхода у таких пациентов повышался в 2,9 раза.

Креатинфосфокиназа (КФК)

Катализирует обратимую реакцию креатинина с участием АТФ, в результате чего образуются креатинфосфат и АДФ. Повышается при травмах, операциях, инфаркте миокарда, миопатиях, мышечных дистрофиях, отравлениях, сопровождающихся комой, инфекционных болезнях.

Людмила Анисько:

Большинство исследователей отмечают повышенные уровни КФК почти у всех госпитализированных пациентов с COVID-19. Одна из причин повышения КФК — развитие воспалительной реакции в мышечной ткани. Метаанализ клинических проявлений (1995 пациентов) показал проявление миалгий в 35,8 % случаев.

Также сообщается о развитии миокардита у пациентов с COVID-19. При аутопсии умерших пациентов описаны некроз миоцитов и инфильтраты мононуклеарных клеток в миокарде. Кроме того, высказываются предположения о том, что вирус может дестабилизировать имеющиеся атеросклеротические бляшки и обусловить развитие острых коронарных синдромов.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

Катализирует обратимое восстановление пирувата до лактата. Повышается при остром повреждении сердца, эритроцитов, почек, скелетных мышц, печени, легких, кожи (в норме в перечисленных органах и тканях уровень ЛДГ более чем в 500 раз выше, чем в сыворотке крови).

Изменение уровней электролитов — Na, K, Ca

Людмила Анисько:

У большинства пациентов, находящихся на стационарном лечении, отмечается снижение уровня натрия, калия, кальция в крови. Так, в пяти исследованиях с общей выборкой 1 415 пациентов (17,8 % с тяжелой формой COVID-19) выявлено значительное снижение натрия (ДИ 1,33–0,5 ммоль/л), калия (ДИ 0,18–0,07 ммоль/л), кальция (ДИ 0,25–0,20 ммоль/л).

У 20 % пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 отмечается гипокалиемия. Ее вероятные причины: увеличение экскреции калия почками, потери калия с диареей и рвотными массами, повышенное потоотделение при лихорадке, ведущее к потере электролитов, в т. ч. калия.

Белки острой фазы

Самый распространенный белок острой фазы, определение которого используется в клиниках, это С-реактивный белок. Его основные функции — ограничение поврежденных тканей, нейтрализация воспалительного агента, запуск механизмов репарации для восстановления повреждений. При остром воспалении концентрация С-реактивного белка в течение 12 часов повышается в десятки и сотни раз.

Людмила Анисько:

У 60 % пациентов с COVID-19 С-реактивный белок повышен с первых дней заболевания! Для того чтобы как можно раньше диагностировать присоединение вторичной бактериальной инфекции в условиях стационара, необходимо использовать определение прокальцитонина (ПКТ). Повышенный уровень ПКТ — предиктор неблагоприятного исхода заболевания, он говорит о том, что к коронавирусной инфекции присоединилась бактериальная флора и пациенту требуется назначение антибактериальных препаратов.

Дополнительно уровень С-реактивного белка может использоваться как косвенный маркер активности интерлейкина-6.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6)

ИЛ-6 является маркером цитокинового шторма, его избыточное образование ведет к повреждению тканей, усилению проницаемости сосудов, снижению сократимости миокарда и др. Определение ИЛ-6 применяется при оценке прогноза тяжести синдрома высвобождения цитокинов, а также при мониторинге эффективности терапии блокаторами рецепторов ИЛ-6.

Людмила Анисько:

Повышенный уровень ИЛ-6 наблюдается более чем в 50 % случаев при COVID-19. Исследования показали, что по мере прогрессирования тяжести заболевания уровни противовоспалительных цитокинов в сыворотке также увеличиваются и имеют корреляцию с летальностью.

Согласно метаанализу, средний сывороточный уровень ИЛ-6 у пациентов с тяжелым течением в 2,9 раза выше по сравнению с нетяжелым течением заболевания. Пороговые значения сывороточного ИЛ-6 для выявления пациентов с риском тяжелого течения инфекции — 55 нг/мл, риском летального исхода — 80 нг/мл.

Ферритин

Цитозольный белок (способен связывать до 4 500 атомов железа), состоящий из легкой L и тяжелой H субъединиц, соотношение которых варьируется и может изменяться при воспалительных и инфекционных заболеваниях. Уровень ферритина в плазме обычно отражает общие запасы железа в организме, при этом 1 нг ферритина на 1 мл указывает примерно на 10 мг общих запасов железа.

Людмила Анисько:

Ферритин является ключевым медиатором иммунной дисрегуляции при тяжелом прогрессирующем течении COVID-19. Метаанализ 6 320 пациентов показал повышение уровня ферритина у тяжелых пациентов. Ретроспективное многоцентровое исследование выявило повышенные уровни ферритина — в среднем 1297,6 нг/мл — у умерших пациентов против 614,0 нг/мл у выживших.

D-димеры

Продукты распада фибринового сгустка, образуются в результате расщепления плазмином стабильного фибрина. По их уровню можно оценить процессы тромбообразования и фибринолиза. Референтное значение до 500 нг/мл. Повышенный уровень D-димера наблюдается при тромбозах, тромбоэмболиях, массивных поражениях тканей, обширных гематомах, обширных хирургических вмешательствах, сепсисе, ИБС, сердечной недостаточности, онкологических и тяжелых инфекционных заболеваниях, осложнениях в послеродовом периоде, тяжелых заболеваниях печени.

Людмила Анисько:

У пациентов с COVID-19 часто повышен уровень D-димера, высокая концентрация которого является предиктором летального исхода. Эксперты Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH) полагают, что повышение уровня D-димера в 3–4 раза у пациента с COVID-19 является самостоятельным показанием для госпитализации.

Источник

Интерлейкин 6 что это такое при ковиде

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) – провоспалительный цитокин, оказывающий влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, обмен веществ. Он синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, бактериальных инфекциях. Биологическая роль ИЛ-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, созревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Является маркером острых системных воспалений. Избыточная продукция интерлейкина-6 вызывает повреждение тканей вследствие аутоиммунной реакции.

Interleukin-6 in serum.

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Интерлейкин-6 является одним из видов цитокинов – растворимых медиаторов, которые обеспечивают межклеточные связи в иммунных реакциях.

Временная продукция интерлейкина-6 способствует защите организма от стрессорных факторов окружающей среды, таких как инфекции и травмы тканей. Когда источник стресса перестает действовать, продукция интерлейкина-6 прекращается специализированными регуляторными системами, что приводит к нормализации сывороточных уровней белков острой фазы. Нарушение регуляторных систем, которое сопровождается стойким производством интерлейкина-6, может приводить к развитию различных заболеваний. Первая ассоциация интерлейкина-6 с развитием болезни была продемонстрирована в случае миксомы сердца (доброкачественная опухоль). При этом тканевая жидкость, полученная из миксомы пациента (у которого некоторое время назад была лихорадка, полиартрит, повышенные уровни С-реактивного белка, анемия и гипергаммаглобулинемия), содержала большое количество интерлейкина-6. Последующие исследования показали, что регуляция продукции интерлейкина-6 нарушается при ревматоидном артрите в синовиальных оболочках, в клеточном массиве миеломы и других опухолях, а также при многих других заболеваниях.

Из-за выявленной патологической роли интерлейкина-6 ожидалось, что терапевтическая стратегия, направленная на данное биоактивное вещество, может принести положительные эффекты. Впоследствии был создан препарат тоцилизумаб, который способен блокировать интерлейкин-6-опосредованную передачу сигнала. Данный препарат показал свою высокую эффективность и был включен во многие стандарты лечения заболеваний (в некоторых странах при ревматоидном артрите и болезни Кастлемана тоцилизумаб включен в первую линию терапии). В связи с терапевтическим успехом воздействия на интерлейкин-6 стратегия поиска и применения других ингибиторов интерлейкина-6 считается перспективным направлением в лечении специфических системных, воспалительных и других заболеваний.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Кто назначает исследование?

Ревматолог, онколог, инфекционист, уролог.

29 Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

20 Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

18 С-реактивный белок, количественно (высокочувствительный метод)

Источник

Самоубийство организма: врач из красной зоны объяснил, как предсказать цитокиновый шторм

Цитокиновый шторм — одна из главных причин гибели пациентов с COVID-19. Взбесивший иммунитет перестает различать родные и чужие белки, штурмуя все подряд. Но можно ли поймать «первую волну» и предотвратить дальнейшую катастрофу?

Что такое цитокиновый шторм

Анализ крови может показать повышенные уровни таких маркеров, как интерлейкин-6, интерлейкин-1, С-реактивный белок и фактор некроза опухоли-альфа. Чем раньше врачи поймают цитокиновый шторм и начнут его лечить, тем больше шансов, что пациент выживет.

Участковый терапевт: «Мне это не нужно»

Елена и ее муж заболели ковидом в середине мая. Оба лежали в Покровской городской больнице. Муж Елены — здоровый спортивный 47-летний мужчина — на кислородном концентраторе с сатурацией 77 (при норме 98). 42-летняя Елена считалась более тяжелой пациенткой, так как находилась в состоянии цитокинового шторма. Оба, к счастью, остались живы. Из больницы домой — к единственному 12-летнему сыну — они приехали только в середине июня.

Сейчас, спустя почти месяц после выписки, Елена анализирует события, предшествующие госпитализации, пытаясь понять, можно ли было как-то предупредить тяжесть заболевания. Ведь, как оказалось, анализ крови, которые она сдала в начале болезни, уже сигнализировал о сильном воспалительном процессе.

«Вот мне интересно, если бы в поликлиниках сразу же брали анализ крови на С-реактивный белок, можно ли было бы обойтись без подавления иммунитета и дорогостоящего препарата, который в дальнейшем используют в больницах?», — также задается вопросом Нэлли Вавилина, глава муниципального округа «Гавань», к которой Елена обратилась с проблемой.

Еще когда я лечилась дома, ко мне приезжал врач по ДМС и назначил анализ на С-реактивный белок. Когда пришли результаты, я увидела, что показатели завышены, причем сильно — при норме 5 было 83. Я показала их участковому терапевту, но она их просто отложила в сторону со словами: «Мне это не нужно».

Источник