Интерлейкин что это значит

Интерлейкин что это значит

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) – провоспалительный цитокин, оказывающий влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, обмен веществ. Он синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, бактериальных инфекциях. Биологическая роль ИЛ-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, созревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Является маркером острых системных воспалений. Избыточная продукция интерлейкина-6 вызывает повреждение тканей вследствие аутоиммунной реакции.

Interleukin-6 in serum.

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Интерлейкин-6 является одним из видов цитокинов – растворимых медиаторов, которые обеспечивают межклеточные связи в иммунных реакциях.

Временная продукция интерлейкина-6 способствует защите организма от стрессорных факторов окружающей среды, таких как инфекции и травмы тканей. Когда источник стресса перестает действовать, продукция интерлейкина-6 прекращается специализированными регуляторными системами, что приводит к нормализации сывороточных уровней белков острой фазы. Нарушение регуляторных систем, которое сопровождается стойким производством интерлейкина-6, может приводить к развитию различных заболеваний. Первая ассоциация интерлейкина-6 с развитием болезни была продемонстрирована в случае миксомы сердца (доброкачественная опухоль). При этом тканевая жидкость, полученная из миксомы пациента (у которого некоторое время назад была лихорадка, полиартрит, повышенные уровни С-реактивного белка, анемия и гипергаммаглобулинемия), содержала большое количество интерлейкина-6. Последующие исследования показали, что регуляция продукции интерлейкина-6 нарушается при ревматоидном артрите в синовиальных оболочках, в клеточном массиве миеломы и других опухолях, а также при многих других заболеваниях.

Из-за выявленной патологической роли интерлейкина-6 ожидалось, что терапевтическая стратегия, направленная на данное биоактивное вещество, может принести положительные эффекты. Впоследствии был создан препарат тоцилизумаб, который способен блокировать интерлейкин-6-опосредованную передачу сигнала. Данный препарат показал свою высокую эффективность и был включен во многие стандарты лечения заболеваний (в некоторых странах при ревматоидном артрите и болезни Кастлемана тоцилизумаб включен в первую линию терапии). В связи с терапевтическим успехом воздействия на интерлейкин-6 стратегия поиска и применения других ингибиторов интерлейкина-6 считается перспективным направлением в лечении специфических системных, воспалительных и других заболеваний.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Кто назначает исследование?

Ревматолог, онколог, инфекционист, уролог.

8 Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

20 Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

37 С-реактивный белок, количественно (высокочувствительный метод)

Источник

Интерлейкин-2: механизмы регуляции и перспективы терапии

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) — первый молекулярно-клонированный цитокин, представлялся как важнейший фактор роста Т-клеток, необходимый для их пролиферации и дифференцировки. Последующие исследования показали, что ИЛ-2 способствует генерации, выживаемости и функциональной активности регуляторных Т-клеток Foxp3+ (Treg или Т-супрессоры; Foxp3 — транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-клеток и экспрессию цитокинов), и в его отсутствие наблюдается глубокий дефицит Т-супрессоров, приводящий к развитию аутоиммунных заболеваний. Таким образом, ИЛ-2 имеет двойные и противоположные функции: поддержание регуляторных Т-клеток и индукция эффекторных клеток, одновременный контроль и стимуляция иммунных реакций.
Самым ранним терапевтическим применением ИЛ-2 была стимуляция иммунного ответа у онкобольных. Не так давно появились терапевтические стратегии использования ИЛ-2, моноклональных антител к нему, или применения химических модификаций ИЛ-2 для увеличения числа и функции клеток Treg с целью лечения аутоиммунных заболеваний. Однако остается актуальной проблема одновременной генерации эффекторных клеток и клеток памяти, естественных киллеров и других лимфоидных популяций при использовании в лечении ИЛ-2.

История

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) был выявлен как аутокринный фактор роста для культивируемых Т-клеток и был первым цитокином, клонированным в 1983 году. Вскоре была установлена ​​его роль в стимуляции пролиферации Т-клеток и дифференцировке эффекторных и клеток памяти. Это подтолкнуло к клиническим испытаниям для оценки способности высоких доз ИЛ-2 стимулировать противоопухолевый иммунный ответ у пациентов с меланомой, раком почек и другими опухолями. Фактически, ИЛ-2 был первым биологическим продуктом, полученным с использованием технологии рекомбинантной ДНК, который был введен онкобольным и ВИЧ-инфицированным пациентам для стимуляции Т-клеток и, таким образом, заложил основу одной из великих революций биотехнологии и клинической медицины. Успех ИЛ-2 в качестве иммунотерапии опухолей был ограничен токсичностью, вызванной необходимостью введения высоких доз, проявляющейся как “цитокиновая буря” и синдром капиллярной утечки. Еще одним доказательством роли ИЛ-2 как важного фактора роста Т-клеток in vivo является использование моноклональных антител для подавления отторжения трансплантатов (таких как базиликсимаб, действующее вещество которого блокирует α-субъединицу ИЛ-2 рецепторного комплекса (IL-2Rα, который также известен как CD25 антиген) на поверхности Т-лимфоцитов).

В 1980-х и 1990-х годах в ходе некоторых наблюдений догма об основной роли ИЛ-2 лишь в качестве индуктора активации эффекторных клеток начала подвергаться сомнению. В ходе исследований было установлено быстрое возникновение аутоиммунных реакций на фоне блокирования ИЛ-2 или его рецептора CD25. Эти данные свидетельствовали о том, что значимая функция ИЛ-2 заключается в контроле иммунных реакций и поддержании иммунологической толерантности, а его отсутствие приводит к дефектному контролю эффекторных клеток, что приводит к аутоиммунной агрессии.

Функции и механизмы регуляции интерлейкина-2

ИЛ-2 необходим для выживания и реализации супрессивных функций регуляторных Т-клеток (которые определяются как CD4+, Foxp3+, CD25+, CD127), а отсутствие ИЛ-2 или нарушение его связи с рецептором проявляется численным и/или функциональным дефицитом регуляторных Т-клеток, что является причиной аутоиммунных реакций. Многие экспериментальные подходы показали, что этот цитокин имеет решающее значение для поддержания функционирования клеток Treg: в отсутствие ИЛ-2 T-супрессоры исчезают из периферических лимфоидных органов, по-видимому, потому, что дефицит этого фактора роста приводит к апоптотической гибели клеток.

Так же важна, как роль ИЛ-2 в выживании регуляторных Т-клеток, его необходимость для реализации функциональной мощности клеток Treg. Он необходим для экспрессии Foxp3 и других медиаторов Treg, подавляющих клеточную активность. Стабильная экспрессия Foxp3 реализуется за счет связи с его промотором ИЛ-2-индуцированного транскрипционного фактора Stat5. Ограниченная доступность ИЛ-2 в тканях, подвергшихся локальному воспалению, может привести к нестабильности клеток Treg, потере экспрессии Foxp3 и последующему производству патогенных цитокинов эффекторными клетками, которые могут усугубить аутоиммунизацию.

Поскольку зрелые клетки Treg не производят ИЛ-2, а он, предположительно, функционирует аутокринно, неизвестен был источник цитокина, который поддерживает на периферии регуляторные Т-клетки. Предполагалось, что стандартные (Foxp3-) Т-клетки продуцируют ИЛ-2, который затем действует на Т-супрессоры. Эта теория была подтверждена исследованиями, проведенными в условиях внутривидовой визуализации и показавшими, что регуляторные и стандартные Т-клетки локализуются вместе с антигенпредставляющими дендритными клетками, и в этих трехклеточных кластерах стандартные клетки реагируют на антиген путем секреции ИЛ-2, тогда как клетки Treg этот цитокин принимают.

Таким образом было установлено, что ИЛ-2 служит, по-видимому, обеим задачам: как стимуляции иммунного ответа, так и его контролю и сдерживанию (рис.1). Интересен вопрос о том, при каких обстоятельствах какая функция доминирует. Одно из предположений заключается в том, что доминирующая функция определяется количеством и кинетикой продукции ИЛ-2: индукция эффекторных клеток в ответ на кратковременное воздействие высоких доз цитокина и регуляторных клеток в ответ на стойкое содержание низкого уровня цитокинов. На активацию различных популяций Т-клеток также влияет кинетика экспрессии интерлейкиновых рецепторов. Рецептор поглощается клеткой после связывания с цитокином, а небольшой пул внутриклеточного IL-2Rβ стандартных CD4+ Т-клеток не позволяет им поддерживать их длительную экспрессию. Регуляторные Т-клетки, напротив, имеют крупные внутриклеточные пулы рецепторных цепей, благодаря чему способны осуществлять их экспрессию и в течение длительного времени могут представлять более устойчивое выделение ИЛ-2, чем другие популяции Т-клеток.

Наконец, следует упомянуть, что ИЛ-2 осуществляет важные функции по отношению к другим клеткам лимфоидного ряда, включая NK-клетки и лимфоидные клетки врожденного иммунного ответа (рис.2). В одних случаях ИЛ-2 может увеличивать подмножество CD56+ NK-клеток, которые считаются популяцией подавляющей микроокружение опухолей, в других — способствует пролиферации лимфоидных клеток врожденного иммунного ответа (ILC2), способствующим продукции ИЛ-5, что, в свою очередь, приводит к эозинофилии и альтернативной активации макрофов. Кроме того, ИЛ-2 контролирует и другие содержащие CD25+ клетки, необходимые для поддержания тканевого гомеостаза.

Генетические исследования ИЛ-2

Исследования в области генетики указывают на решающую роль нарушений регуляции ИЛ-2 как фактора риска аутоиммунных заболеваний. Редкие мутации, нарушающие аутокринный механизм регуляции ИЛ-2, могут вызывать тяжелые формы иммунной дисрегуляции. Дефицит IL2RA приводит к хроническому иммунодефициту и развитию IPEX-синдрома (иммуннодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия и X-связанный синдром) — вариабельным аутоиммунным реакциям, развивающимся в первый год жизни и обусловленными мутацией транскрипционного активатора FOXP3. Мутации в транскрипционных факторах STAT5B, опосредующих сигналы ИЛ-2, также связаны с первичным иммунодефицитом и переменной аутоиммунизацией, что часто приводит к рецидивирующим инфекциям, экземе, хронической диарее и лимфоидной интерстициальной пневмонии. Варианты мутаций, также связанных с различными аутоиммунными заболеваниями, были обнаружены в генетических локусах, кодирующих ИЛ-2, его рецепторы, и связанные сигнальные факторы (включая STAT5A/STAT5B и PTPN2).

В локусе гена IL2RA однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП, SNP) влияют на уровни транскрипта IL2RA, растворимость рецептора IL-2RA, его экспрессию на специфические для него типы иммунных клеток и распространенность экспрессирующих IL-2RA Т-клеток в крови.

Недавно разработанное изящное картирование генов (fine mapping) указывает на потенциальные ОНП с улучшенным разрешением. В качестве значимого примера, в локусе IL-2RA был отображен один некодирующий вариант ОНП в первом интроне, ассоциированный с риском болезни Крона. Парадоксально, но тот же ОНП каким-то образом связан с защитой от сахарного диабета 1 типа, что согласуется с ситуационно ограниченными эффектами ИЛ-2, оказывающих диссонансное воздействие на два разных заболевания.

Регулярно сгруппированные короткие палиндромные повторы (CRISPR) продемонстрировали, что изящно картированный IL-2RA вариант с риском аутоиммунизации снижает время индукции IL-2RA в нативных Т-клетках при стимуляции. В будущем такие работы будут иметь потенциал в качестве открытия изменения в ответ на стимуляцию в индукции IL-2RA может изменять риск развития таких заболеваний, как болезнь Крона и сахарный диабет 1 типа. Селективная генная инженерия может быть использована для определения этих связанных с заболеванием вариантов, для оценки механистического воздействия на регуляцию IL-2RA и создания лекарственного средства будущего, работающего непосредственно в отношении затронутых клеточных реакций. Кроме того, CRISPR дает возможность «корректировать» серьезные мутации, которые нарушают сигнализацию IL-2 или переписывать последовательности кодирующих генов, контролирующих специфическую регуляцию сигнальных компонентов ИЛ-2 для генной инженерии в терапии будущего.

Структура ИЛ-2 и его рецептора

ИЛ-2 представляет собой типичный четырех-α-спиральный цитокин, который жестко регулируется на уровне мРНК с помощью сигналов от T-клеточного рецептора и CD28. ИЛ-2 связывается с клеткой через рецепторный комплекс, состоящий из трех субъединиц: IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122) и общей γ-цепи (CD132). Высокое сродство тримерного комплекса IL-2/IL-2Rα/β указывает на его большую стабильность, чем ИЛ-2, связанный либо только с одной цепью α или β. Во время взаимодействия IL-2R тример IL-2/α/β принимает γ-цепь в четвертичный комплекс, что приводит к внутриклеточной передаче сигнала. Поскольку только часть остатка ИЛ-2 взаимодействуют как с цепями β, так и с γc, связывание ИЛ-2 может индуцировать конформационные изменения в β-цепи, что будет способствовать дальнейшему привлечению цепи γc. Для сигнализации необходимы цепочки β и γc, так как α-цепь не участвует в передаче сигналов. В отсутствие экспрессии IL-2Rα, IL-2Rβ и γc могут образовывать промежуточный аффинный рецептор, который полностью компетентен для сигнала. Структура ИЛ-2 и его рецептора является гибкой и может естественным образом существовать в разных конформациях, которые образуют либо высокоаффинный тримерный IL-2R, либо промежуточный аффинный димерный IL-2R, что приводит к активации иммунных клеток.

Терапевтические возможности ИЛ-2

Выяснение роли ИЛ-2 для регуляторных Т-клеток предполагало возможность использования цитокина для борьбы с нежелательным иммунным ответом, а также в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Задача использования ИЛ-2 для подавления патологических иммунных реакций заключается в том, что цитокин может активировать эффекторную ветвь клеток лимфоидного ряда, тем самым снижая риск обострения болезни. Разрабатывается несколько подходов для таргетирования ИЛ-2 на регуляторные клетки.

Низкодозированный ИЛ-2

Тримерный IL-2Rαβγc обычно экспрессируется в больших количествах клетками Treg, тогда как димерный IL-2Rβγc представляется в основном на активированных CD8+ Т-клетках и NK-клетках. В настоящее время установлено, что терапия низкими дозами ИЛ-2 предпочтительно активирует клетки Treg из-за свойственной им высокой экспрессии IL-2Rα. Первые клинические испытания показали, что низкодозированный ИЛ-2 эффективен при лечении васкулита, ассоциированного с вирусными гепатитами, и хронической реакции трансплантат против хозяина (GVHD). В дальнейшем испытания были проведены в терапии системной красной волчанки и сахарного диабета 1 типа. Результаты до сих пор являются многообещающими, а биологический агент уже одобрен для клинического применения. Однако терапевтическое окно для доз ИЛ-2 слишком мало, что накладывает сложности на применение такого лечения.

Конъюгаты антитело-цитокин

Другим подходом с изменением структуры ИЛ-2 является создание антител к нему, которые при образовании комплексов с цитокином могут стимулировать экспрессию регуляторных или эффекторных Т-клеток. Этот подход был предложен после обнаружения способности цитокина связываться с различными ИЛ-2-антителами, блокирующими на цитокине сайты для связи с β-цепью рецептора и индуцирующими аллостерический эффект, изменяющий связывание цепи IL-2Rα. Экспериментально разработаны ИЛ-2-антитела JES6-1, стерически блокирующие взаимодействие IL-2/IL-2Rβ и IL-2/IL-2Rγ, индуцируя предпочтительную активацию клеток IL-2Rα. Другие антитела к ИЛ-2, S4B6, напротив, изменяют его конформацию приводя к блокировке взаимодействия ИЛ-2/IL-2Rα и стабилизации взаимодействия IL-2/IL-2Rβ, приводящей к избирательному таргетированию эффекторных Т-клеток.

Эти результаты были воспроизведены путем разработки моноклональных антител к ИЛ-2, которые, связываясь цитокином, приводят к его конформационным изменениям, требующим как большей экспрессии CD25, так и меньшего порога для ускорения пролиферации, что реализует усиление активации и увеличение пула клеток Treg. Было показано, что эти антитела/комплексы ИЛ-2 эффективны в моделях таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет 1 типа и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, а также в модели РТПХ (реакция «трансплантат против хозяина»). Разработка таких препаратов для клинического применения может быть улучшена путем непосредственного связывания антитела с ИЛ-2, в результате чего образуется единый агент, который может увеличивать период полувыведения ИЛ-2 и в то же время ограничивать его нецелевую токсичность.

Химические модификации ИЛ-2

Некоторые усилия были приложены для модификации самого ИЛ-2 с целью улучшения его терапевтического потенциала. Shanafelt и др. генерировали мутеин ИЛ-2 с

3000-кратной селективностью для Т-клеток, чем для NK-клеток in vitro в сравнении с натуральным цитокином и продемонстрировал его активность in vivo на животных моделях. В 2012 году лаборатория Garcia выпустила CD25-независимую версию ИЛ-2 с повышенной аффинностью связывания с IL-2Rβ, которая показала превосходное сродство с цитотоксическими клетками, что привело к улучшению противоопухолевого ответа. Несколько компаний, в том числе Celgene, Roche, Amgen и другие, разрабатывают новые ИЛ-2 мутеин, которые преимущественно вызывают прирост эффекторных или регуляторных Т-клеток. Эти аналоги ИЛ-2 действуют как частичные агонисты и по-разному влияют на те или иные популяции лимфоцитов.

Другие подходы к повышению эффективности ИЛ-2 состоят в соединении цитокина с крупными молекулами-переносчиками, такими как альбумин или полиэтиленгликоль (ПЭГ), или с генетическим слиянием ИЛ-2 с Fc (кристаллизующийся фрагмент) иммуноглобулина. В настоящее время ведется разработка ПЭГилированного ИЛ-2 от Nektar Therapeutics с пониженной аффинностью к тримерному IL-2R регуляторных Т-клеток, который в большей степени поддерживает цитотоксические CD8+ клетки, обеспечивая выраженную противоопухолевую активность.

Клеточная терапия ИЛ-2

Потенциал влияния ИЛ-2 на отдельные подтипы T-клеток или NK-клеток может быть использован для создания цитокиновой системы, в которой пара рецептор-лиганд ограничена исключительно совместным взаимодействием. Генно-инженерные Т-клетки могут экспрессировать мутантную версию IL-2Rβ, на которую будет избирательно влиять специфический мутантный ИЛ-2. Это повышает вероятность выборочного влияния на отдельные популяции Т-клеток и, следовательно, в перспективе может использоваться для лечения как аутоиммунных, так и онкозаболеваний.

Выводы

История ИЛ-2 дает замечательные уроки о том, как концепции полностью меняются в ходе тщательных научных изысканий. Долгие годы ИЛ-2 считался основным фактором роста Т-клеток и был вовлечен в инициирование иммунных реакций. Более свежие результаты от разнообразных экспериментальных подходов предполагают, что основная функция ИЛ-2 заключается в поддержании стабильной работы регуляторных T-клеток в лимфоидных органах и тканях. Эти новые разработки и пересмотр взгляда на биологию ИЛ-2 стали основой новых терапевтических стратегий, использующих этот цитокин для подавления, а не для стимуляции иммунных реакций. Конечно, многое еще предстоит изучить, чтобы реализовать весь его потенциал: следует учитывать способность ИЛ-2 воздействовать на различные популяции клеток, многие из которых могут способствовать воспалительным реакциям и, таким образом, служить риском развития аутоиммунных заболеваний. Достижение оптимального баланса между активацией эффекторных и регуляторных Т-клеток также остается постоянной проблемой в терапевтическом применении этого цитокина. Однако многие текущие клинические разработки должны решить эти проблемы в ближайшем будущем.

Источник

Интерлейкины 1, 6, 8, 10

Синонимы: Интерлейкины, ИЛ, Interleukin, IL.

Научный редактор: М. Меркушева, ПСПбГМУ им. акад. Павлова, лечебное дело.
Август, 2018г.

Общие сведения

Интерлейкины (цитокины) являются частью иммунной системы организма человека и представляют собой гормоноподобные белки, которые вырабатываются лейкоцитами, фагоцитами и другими тканевыми клетками с целью обеспечения иммунного ответа на проникновение провоцирующего агента (вируса, бактерии, микроба, паразита и пр.).

Всего существует более 20 видов интерлейкинов, отличающихся между собой по своим свойствам и функциям. Каждый из них отвечает за определенную иммунную реакцию организма (аллергия, боль, гипертермия, воспаление и т.д.), контролирует ее течение и интенсивность.

Диагностическое обследование на ИЛ позволяет установить наличие воспалительных, вирусных, бактериальных, инфекционных и паразитарных заболеваний, а также определить иммунный статус организма и скорость иммунного отклика

Интерлейкины образуют сигнальную клеточную структуру, которая передает информацию белым кровяным тельцам (лейкоциты), «оповещая» их о возникшей угрозе. После этого нужный вид лейкоцитов активируется и направляется к патологическому очагу.

Организм производит очень малое количество ИЛ, поэтому ученые научились получать их лабораторным путем. Введение извне высоких доз интерлейкинов стимулирует иммунную систему и способствует повышению ее функциональности практически в 2 раза. Поэтому заместительная терапия ИЛ активно применяется в борьбе с раковыми и аутоиммунными заболеваниями.

Иммунологический тест на интерлейкины позволяет не только определить наличие, стадию и форму заболевания, но также и решить вопрос о целесообразности назначения больному заместительной терапии ИЛ. Кроме того, обследование на ИЛ проводится и с целью оценки эффективности текущего курса лечения.

Виды интерлейкинов и их функции

Наибольшее диагностическое значение имеют 4 вида интерлейкинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10.

Интерлейкин-1 – цитокин, отвечающий за реакцию воспаления. Выделяют 2 подтипа:

В организме человека преобладает подтип 1-b.

Через 5 часов после контакта с антигеном начинается его интенсивное производство, которое может продолжаться до 2 суток. В этот период ИЛ-1 выполняет следующие функции:

Интерлейкин-1 1 участвует в первичной стадии иммунного ответа:

Интерлейкин-6 2 является основным медиатором острых воспалительных процессов в тканях.

Интерлейкин-8 вырабатывается в организме через 4 часа после активации других клеток иммунитета. Причиной для секреции цитокина может послужить отравление организма продуктами жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, производство фактора некроза опухоли, а также сигнал от интерлейкина-1. ИЛ-8 также называют фактор, активирующий нейтрофилы (NAF).

ИЛ-8 выполняет следующие функции:

Интерлейкин-10 4 обладает противовоспалительным, прямо противоположным действию других цитокинов, эффектом.

Важно! Изменения концентрации ИЛ-10 возможно у пациентов с нарушениями работы почек. После пересадки этого органа уровень ИЛ-10 может снижаться, что будет свидетельствовать о возникновении реакции отторжения трансплантата.

Увеличение концентрации ИЛ-10 у онкобольных – неблагоприятный признак, характерный для усиления опухолевого роста. Количество ИЛ-10 повышается после переливания крови.

Показания для анализа

Кто дает направление

Дают направление на интерлейкины и проводят расшифровку результатов проводят специалисты:

Врач может поставить достоверный диагноз только при изучении других показателей крови, в том числе уровней остальных интерлейкинов.

Нормы для интерлейкинов

Референсные значения лаборатории Инвитро

Важно! Все материалы носят справочный характер и ни в коей мере не являются альтернативой очной консультации специалиста.

Этот сайт использует cookie-файлы для идентификации посетителей сайта: Google analytics, Yandex metrika, Google Adsense. Если для вас это неприемлемо, пожалуйста, откройте эту страницу в анонимном режиме.

Источник

• через какое время делают повторное эко →