Интраэпителиальная неоплазия что это такое
Интраэпителиальная неоплазия что это такое
Поиск
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия: возможности диагностики и лечения
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии являются предраковыми поражениями шейки матки. Ключевым фактором развития рака шейки матки является персистенция и интеграция вируса папилломы человека высокого онкогенного риска. В обзоре представлены современные методы диагностики цервикальных интраэпителиальных неоплазий, цитологическая и кольпоскопическая классификации, методы лечения.
Сervical intraepithelial neoplasia: possibilities of diagnosis and treatment
Рак шейки матки занимает второе место по частоте среди злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у женщин и первое место среди онкогинекологических заболеваний у женщин в возрасте до 30 лет [1]. Раку шейки матки предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN). В оригинальной терминологии подобные поражения были подразделены на три стадии: CIN I, включающую недифференцированные клетки на протяжении одной трети расстояния от базальной мембраны до поверхности эпителия, соответствует легкой дисплазии, CIN II – на протяжении двух третей этого расстояния соответствует умеренной дисплазии и CIN III – на протяжении более чем двух третей толщи эпителиального пласта соответствует тяжелой дисплазии и Cainsitu. Объединение тяжелой дисплазии и Cainsitu в одну категорию было оправдано ввиду сложности их дифференцировки [2].
Диагноз интраэпителиальной неоплазии базируется на семи морфологических критериях: увеличение размеров ядра, изменение формы ядра, увеличение плотности ядерной окраски, ядерном полиморфизме, увеличение митозов, атипичных митозах, нарушении или отсутствии созревания [3].
Заподозрить CIN позволяет цитологическое исследование, обеспечивающее возможность ранней диагностики предраковых состояний рака шейки матки и позволяющее оценить в динамике эффективность проводимой терапии. Точность цитологического теста вариабельна и зависит от многих факторов, таких как методика приготовления мазков, техника приготовления мазков, квалификация лаборанта. Считается, что до 30% случаев рака шейки матки развивается у женщин, которые регулярно проходили цитологический скрининг, при этом забор материала или интерпретация результатов были ошибочными, т.е. давали ложноотрицательные результаты [4].
Цитологическое исследование в настоящее время один из экономически выгодных методов, однако, следует принимать во внимание, что чувствительность его составляет 58%, а специфичность 69% [5].
Очень важным является обнаружение в мазке как плоских, так и эндоцервикальных и метапластических клеток, это подтверждает, что была захвачена зона трансформации, являющаяся зоной максимального риска развития РШМ. В последние годы во многих странах используются цитологические классификации, включающие широкий спектр патологических изменений шейки. Наиболее распространенной из них является классификация, разработанная в городе Бетесда (США) в 1988 году – The Bethesda System (TBS) (табл. 1). В классификации Бетесда выделяют плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени (squamous intraepithelial lesions low and highgrade – LSIL и HSIL) и инвазивный рак. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени включают изменения, связанные с папилломавирусной инфекцией и слабой дисплазией (CIN I), высокой степени — умеренную дисплазию (CIN II), тяжелую дисплазию (CIN III) и внутриэпителиальный рак. Для обозначения клеточных изменений, трактовка которых затруднена, введен термин ASCUS – atypical squamous cell so fun determined significance (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения ASCUS у женщин репродуктивного возраста характеризуется определенными критериями. Наиболее принципиальным является размер ядра в сравнении со средним размером ядра плоской клетки или плоской метаплазированной клетки. Размеры ядра клетки ASCUS в 2,5-3 раза больше среднего размера плоской клетки или в 1,5 раза больше ядра зрелой метаплазированной клетки. Если в мазке найдены клетки типа ASCUS, риск обнаружить при гистологическом исследовании CIN II– III составляет 10-20%, инвазивного рака — 0,1% [6].
Терминологическая система Бетесда (2001)
Адекватность образца
— Удовлетворительный (наличие или отсутствие компонента эндоцервикса/зоны трансформации;
— Неудовлетворительный (указать причину).
Интерпретация/результат исследования
1. Негативный в отношении интраэпителиального поражения или злокачественности:
— Микроорганизмы: Trichomonasvaginalis; Candida; изменения флоры, соответствующие бактериальному вагинозу; бактерии, морфологически соответствующие Actinomycessp.; клеточные изменения, соответствующие герпесвирусной инфекции;
— Другие доброкачественные признаки: реактивные клеточные изменения, связанные с воспалением, радиацией, ВМС; железистые клетки; атрофия.
2. Атипии плоских клеток:
— Атипические клетки плоского эпителия неясного значения (ASC-US) или атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить HSIL (ASC-H);
— Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL): ВПЧ-эффект, легкая дисплазия, CINI;
— Высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL): умеренная дисплазия, тяжелая дисплазия, CINII, CINIII, Cainsitu;
3. Атипии железистых клеток:
— Атипичные железистые клетки (AGC): эндоцервикальные, эндометриальные или не определенные (NOS);
— Атипичные железистые клетки, похожие на неопластичные: эндоцервикальные, эндометриальные или не определенные (NOS);
— Эндоцервикальная аденокарцинома insitu(AIS);
Все большее применение в клинической практике находит жидкостная цитология — новая технология приготовления цервикальных образцов. Преимуществом данного метода является уменьшение количества артефактов, связанных с высушиванием образцов, возможность избежать загрязнения проб эритроцитами, воспалительным экссудатом, что обеспечивает высокое качество препаратов. Жидкостная цитология улучшает качество образцов и является более чувствительным методом при более или менее идентичной специфичности по сравнению с традиционным цитологическим исследованием [7, 8].
Кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования больных с патологией шейки матки. В настоящее время для интерпретации кольпоскопических картин используется Международная классификация кольпоскопических терминов, одобренная на 14 Всемирном конгрессе Международной федерации по кольпоскопии и цервикальной патологии (IFCPC), состоявшемся в июле 2011 года в Рио-де-Жанейро. Одним из важнейших критериев информативности кольпоскопического исследования является возможность визуализации зоны стыка эпителия. В новой номенклатуре зона трансформации (ЗТ) делится на 3 типа: ЗТ I типа визуализируется полностью; ЗТ II типа визуализируется не полностью, имеет эндоцервикальный компонент; ЗТ III типа полностью не визуализируется. В новой классификации различают тонкий и плотный ацетобелый эпителий. Тонкий ацетобелый эпителий может быть признаком как плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени, так и незрелой метаплазии, реактивных изменений эпителия. Плотный ацетобелый эпителий характерен для плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести. Пунктуация и мозаичность представляют собой проявления атипической васкуляризации эпителия и могут проявлением различных состояний: воспаления, быстро растущего метапластического эпителия, CIN, рака шейки матки. Нежная мозаика и пунктуация очень тонкие, неинтенсивные, часто сопровождают процессы метаплазии. Грубая мозаика и пунктуация по виду напоминают булыжную мостовую и характеризуют интраэпителиальные неоплазии высокой степени тяжести. К неспецифическим признакам аномальной кольпоскопической картины относятся лейкоплакия, эрозия и характер окрашивания эпителия раствором Люголя. Атипия сосудов является основным признаком при подозрении на инвазию и проявляется в виде хаотически расположенных не анастомозирующих сосудов причудливой формы [9].
Кольпоскопическое исследование обладает невысокой прогностической ценностью – 64,6% при чувствительности 88,4%, специфичности 43,2%. Наиболее специфичными признаками являются ацетобелый эпителий (прогностическая ценность – 91,7%), йодпозитивная мозаика и пунктуация (77,8%), атипическая зона трансформации (77,4%) [10].
Биопсия шейки матки при кольпоскопии необходима во всех случаях, поскольку гистологическому исследованию экзоцервикса в диагностике предраковых процессов принадлежит решающее значение. Для получения достоверных результатов рекомендуется проводить прицельную биопсию под контролем кольпоскопа из пораженных участков шейки матки. Считается, что кольпоскопически ориентированная биопсия повышает точность диагностики ЦИН на 25 %. Некоторые авторы рекомендуют брать несколько образцов ткани шейки матки, особенно при наличии множественных кольпоскопически неоднородных очагов. Эндоцервикальный соскоб исследуется наряду с биопсией шейки матки при ряде патологических состояний, когда требуется дополнительная информация о состоянии цервикального канала (неудовлетворительная кольпоскопия, во всех случаях HSIL) [10].
Существует биопсия двух видов: точечная (прицельная, punch-biopsy) и эксцизионная (расширенная, excisionalbiopsy). При этом показано, что чувствительность прицельной биопсии ниже на 50% по сравнению с петлевой электроэксцизией. В то же время, прицельная биопсия вызывает меньше осложнений последующей беременности, чем петлевая электроэксцизия [11].
Подтверждение этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ привело к тому, что диагностика папилломавирусной инфекции стала рассматриваться как важнейший элемент скрининга и профилактики этого заболевания [12].
В скрининговых программах можно использовать только стандартизованные тесты, удовлетворяющие определенным требованиям чувствительности, специфичности, воспроизводимости. ВПЧ-тест должен выявлять по меньшей мере 13 типов ВПЧ высокого онкогенного риска. Разработаны и внедряются ВПЧ-тесты на основе новых технологий: ПЦР в реальном времени – метод, позволяющий определять концентрацию вируса в цервикальном эпителии; технология амплификации нуклеиновых кислот – выявляет мРНК генов Е6 и Е7 ВПЧ.
Одним из первых отечественных ВПЧ-тестов является тест «Апмли-Сенс ВПЧ ВКР скрин-титр-FL», который был разработан специально для скрининга и основан на ПЦР с детекцией в режиме реального времени. Тест позволяет выявлять и определять концентрацию ДНК 12 типов ВПЧ [9].
На основании данных, полученных во многих крупных международных исследованиях, были сформулированы следующие рекомендации по применению теста на ВПЧ в скрининге рака шейки матки:
— в первичном скрининге у женщин старше 30 лет в сочетании с цитологическим исследованием или в качестве самостоятельного теста;
— при ведении пациенток с ASCUS;
— для мониторинга терапии цервикальных поражений высокой степени- CIN II, CIN III, Cainsitu, инвазивный рак [9].
Обзор исследований, проведенных с целью оценки диагностических характеристик цитологического исследования и тестирования на ВПЧ, показал, что:
— чувствительность ВПЧ-тестирования (88-100%) значительно превышает чувствительность цитологического метода (68-86%);
— специфичность ВПЧ-тестирования (68-97% немного уступает специфичности цитологического исследования (78-99%);
— чувствительность и прогностическая значимость отрицательного теста на ВПЧ в сочетании с отрицательным результатом цитологического теста приближаются к 100% [9].
Попытки усовершенствовать раннюю диагностику рака шейки матки в настоящее время сосредоточены на поиске генов зараженной вирусом клетки – хозяина, экспрессия которых в дисплазиях и карциномах необратимо меняется под действием онкобелков вируса.
Одним из таких генов является ген INK4a (синонимы СDKN2А, МТS1, INK4a/ARF). Он кодирует белок р16ink4α, являющийся ингибитором циклин-зависимых киназ Сdk 4\6. На клеточных структурах было установлено следующее. Онкобелок Е7 вируса папилломы высокого онкогенного риска связывается с Rb. При этом распадается комплекс Rb с транскрипционными факторами Е2F. Освобождение Е2F – сигнал к переходу клетки из стадии G1 в стадию репликации ДНК. Существует негативная обратная связь между наличием и функциональной полноценностью Rb и транскрипционной активностью гена, кодирующего р16INK4а: активный Rb подавляет транскрипцию INK4a. Нарушение функции Rb и гиперэкспрессия р16INK4а коррелируют на уровне белка, наличие полноценного Rb приводит к исчезновению р16INK4а, а отсутствие Rb вызывает гиперпродукцию р16INK4а. Эти результаты получили подтверждение и на первичных дисплазиях и на карциномах шейки матки. Содержание Е7 в CINIII и инвазивных РШМ увеличено, а содержание Rb резко снижено; в подавляющем большинстве клеток РШМ Rb отсутствует [14].
Установлено, что окрашивание р16INK4а-специфическими антителами в дополнение к традиционному гистологическому анализу значительно превышает вероятность совпадения мнений гистологов при решении вопроса о стадии дисплазии. Использование р16INK4а как иммуногистохимического маркера может способствовать уменьшению ложноотрицательной и ложноположительной интерпритации биопсии, и таким образом, значительно повысить эффективность гистологического метода исследования в отношении раннего выявления РШМ [14].
Важный метод профилактики рака шейки матки — проведение тотального цитологического скрининга женского населения. Основываясь на опыте различных стран по организации скрининга рака шейки матки, предлагаются следующие рекомендации для проведения профилактических программ в России: возраст начала скрининга — 25 лет; возраст, в котором нецелесообразно продолжать скрининг — 65 лет; интервалы проведения скрининга – каждые 3 года у женщин моложе 50 лет и каждые 5 лет у женщин в возрасте 50-65 лет [9].
Тактика лечения CIN зависит от результатов клинических, кольпоскопических, морфологических методов исследования. Если при CIN I существует возможность как диспансерного наблюдения, так и деструктивного лечения, то при CIN II, CIN III проводится хирургическое лечение ввиду высокого риска прогрессирования заболевания.
Из хирургических методов лечения бесспорное преимущество имеют методы эксцизии, поскольку позволяют удалить ткань шейки матки на контролируемую глубину, а главное позволяют провести гистологическое исследование всего удаленного образца, т.е. выполнить расширенную биопсию и исключить инвазивный рак. У молодых нерожавших женщин объем удаляемой ткани должен быть минимальным. Деструктивные процедуры (лазерная вапоризация, криоабляция) могут быть проведены у женщин, планирующих беременность, у которых поражение имеет небольшие размеры, расположено на эктоцервиксе и полностью визуализируется при кольпоскопии [15].
В последние годы для лечения патологии шейки матки используется метод фотодинамической терапии, который обладает рядом преимуществ: селективная деструкция патологических участков, которая достигается как за счет преимущественного накопления фотосенсибилизатора в опухолевых и патологических тканях, так и за счет направленности светового воздействия; минимальное повреждение здоровой ткани; отсутствие резистентности и токсичности к повторным циклам; возможность многокурсового лечения и отличное заживление тканей с хорошими косметическими результатами. О.И. Трушина и соавт. (2008) проанализировали результаты фотодинамической терапии: противовирусный эффект был получен в 90,4% случаев [16].
Применение иммуномодулирующих препаратов в сочетание с деструкцией приводит к значительному улучшению состояния системы интерферона в крови. Лечение противовирусными и иммуномодулирующими препаратами может проводиться вторым этапом после деструкции, так как переход от инфицирования к дисплазии происходит при нарушенном иммунитете, что приводит к длительной персистенции инфекции и является ключевым фактором для возникновения последующего рецидива заболевания [15].
Л.И. Мальцева, А.В. Ахметзянова, Л.Н. Фаррахова, Н.А. Нигматуллина
Казанская государственная медицинская академия
Мальцева Лариса Ивановна
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1
1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные новообразования в России, заболеваемость и смертность. — М., 2010.
2. Richart R.M. Cervical Intraepithelial neoplasia // Pathol. Ann. — 1973. — Vol. 8. — P. 301-328.
3. Reagan J.W., Seidermand I.L., Saracusa Y. The cellular morphology of carcinoma In situ and dysplasia or typical hyperplasia of the uterine cervix // Cancer. — 1983. — Vol. 6. — P. 224-235.
4. Nuovo J., Melnikow J., Howell L.P. New tests for cervical cancer screening / J. Nuovo // Am. Fam. Physician. — 2001. — Vol. 64, № 5. — P.780-786.
5. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. — Geneva: WHO, 2006. — http:// www.who.int/ reproductive-health/publications/cervical_cancer_gep/text.pdf.
6. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001BethesdaSystem. Terminaligy for reporting results of cervical cytology // JAMA. — 2002. — Vol. 16. — P. 2114-2118.
7. Arbyn M., Bergeron C., Klinkhamer P. et al. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 111, № 1. — P. 167-177.
8. Ronco G., Segnan N., Giorgi-Rossi P. et al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial // J. Natl. Cancer. Inst. — 2006. — Vol. 98, № 11. — P. 765-774.
9. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2012. — 192 с.
10. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 240 с.
11. Фролова И.И., Бабиченко И.И. Клинико-морфологические исследования дискератозов и предрака шейки матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 19-24.
12. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М., 2004. — 179 с.
13. Narisawa-Saito M., Kiyono T. Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins // Cancer Sci. — 2007. — Vol. 98, № 10. — P. 1505-1511.
14. Omori M., Hashi A., Nakazawa K. et al. Estimation of prognoses for cervical intraepithelial neoplasia 2 by p16INK4a immunoexpression and high-risk HPV in situ hybridization signal types // Am. J. Clin. Pathol. — 2007. — Vol. 128, № 2. — P.208-217.
15. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. В помощь практикующему врачу. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 192 с.
16. Аполихина И.Н. и др. Фотодинамическая терапия у женщин с папилломавирусной инфекцией // Рос. вестн. акушер-гинеколога. — 2007. — № 1. — С. 28-34.
Интраэпителиальная неоплазия что это такое
В 1957 г. было положено начало исследованиям патологических изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ), играющих вероятную роль в развитии опухолевого процесса; тогда в литературе впервые появились описания полипов, обнаруженных при аутопсии. В течение последних 60 лет клинико-морфологические исследования позволили выявить удивительное разнообразие патологических изменений слизистой желудка, прямо или косвенно ассоциированных с канцерогенезом. В настоящее время такие изменения называют «предопухолевыми». Наличие предопухолевой патологии в СОЖ влияет на выбор тактики ведения данной группы пациентов, то есть последовательности применения специальных методов диагностики и лечения с последующим выполнением органосохраняющих операций, которые являются основой для оценки распространенности опухолевого процесса [5], определяющей дальнейший прогноз.
Цель исследования: дать обзор современных представлений о предопухолевых процессах как о ступенчатом механизме развития рака желудка.
Значительные успехи в изучении и понимании механизмов развития рака желудка как одной из самых встречаемых злокачественных эпителиальных опухолей как в России [6; 7], так и во всем мире, были достигнуты Б. Маршаллом и Р. Уорреном при открытия и описании в 1984 г. роли бактерии Helicobacter pylori в патологии, после отнесения данного микроорганизма Международным агентством по исследованию рака к канцерогенам I типа. В настоящее время установлено, что имеются значительные региональные различия по распространенности и клинико-морфологическим особенностям рака желудка – частоте заболеваемости и выявляемости на различных стадиях развития болезни, показателям выживаемости и смертности. Показатели заболеваемости раком желудка существенно отличаются в различных странах и регионах: наибольшее число выявленных больных с данным онкологическим заболеванием отмечается в Японии, России и Китае (40% всех случаев). В США и Австралии на долю карцином желудка приходится 21%. По последним данным, Япония занимает 1 место по выживаемости данной группы больных (53%), что связано с выявлением злокачественных новообразований желудка на ранних стадиях, тогда как в других странах этот показатель не превышает 15-20%. В России количество рака желудка, выявленного на IV стадии заболевания, составляет 39,3% от общего числа зарегистрированных случаев, а на ранних стадиях – только 29,6%, показатели же смертности на первом году после постановки диагноза достигают 48,9%. В настоящее время число случаев заболевания раком желудка в России, диагностированных на ранних стадиях, увеличивается [8]. Несмотря на постоянный инновационный прогресс в медицине, рост диагностических возможностей, оснащение медицинских учреждений оборудованием с высокой разрешающей способностью, развитие и внедрение в повседневную практику новых методик диагностики и лечения, процентное соотношение выявленных случаев с заболеваниями, диагностированных на ранних стадиях опухолевого процесса, остается достаточно низким [9]. Статистические данные свидетельствуют о необходимости максимального внимания к проблеме своевременного выявления фоновых и предопухолевых процессов в СОЖ, а применение высокоэффективных методов диагностики и лечения онкологических больных с карциномами желудка, как за рубежом, и в особенности в Японии, поможет улучшить прогноз данной группы пациентов [10].
Понимание и оценка роли факторов риска развития рака желудка, их значения в канцерогенезе, выявление патологических изменений и предраковых состояний в СОЖ является необходимым для проведения своевременной ранней диагностики, являющейся основой для оперативного лечения карцином. Данный подход поможет не только прогнозировать течение различных диспластических и метапластических изменений, но и позволит формировать группы пациентов, что улучшит качество диагностики и уменьшит число больных РЖ. В развитии неоплазии в эпителии желудка выделяют три основных фактора:
1) генетический;
2) наличие Helicobacter pylori;
3) экзогенные повреждающие факторы.
Helicobacter pylori имеет собственную капсулу, состоящую из липополисахаридов и белков, которые необходимые для адгезии микроорганизмов на поверхности эпителиоцитов [19], что влияет на продолжительность и степень воспалительного процесса в собственной слизистой желудка. Персистенция в слизистой оболочке желудка Helicobacter pylori, безусловно, определяет степень выраженности воспалительного процесса с переходом на собственную мышечную пластинку, в состав которого входят лимфоциты, нейтрофильные лейкоциты, макрофаги и плазматические клетки с возможностью формирования лимфоидных фолликулов. В дальнейшем наблюдается повреждение выстилающего эпителия с последующим развитием атрофических изменений, формированием кишечной метаплазии, интраэпителиальной неоплазии и, как следствие – рака желудка [2; 9; 20].
Помимо инфицирования Helicobacter pylori, установлена неоспоримая связь формирования карцином желудка с наличием атрофии и кишечной метаплазии. В настоящее время доказано, что указанный инфекционный процесс лежит в основе морфогенеза атрофии. Данная закономерность была сформулирована еще P. Correa, где взаимосвязь различных патологических процессов приводила к развитию карцином желудка. Данный каскад включает в себя хронический гастрит с атрофией желез, кишечные метаплазии и дисплазию, которые сегодня рассматриваются как предраковые изменения собственной слизистой оболочки желудка [21; 22]. Таким образом, высокий риск развития рака желудка определяет хронический гастрит, ассоциированный с инфекцией Helicobacter pylori [1].
Рак желудка также может развиваться на фоне секреторной недостаточности антральных G–клеток, которые проявляются гипопепсиногенемией и нормопепсиногенемией при различных формах хронического гастрита в сочетании с атрофией желез и кишечной метаплазией [25].
В настоящее время выделены четкие морфологические критерии, необходимые не только для проведения диагностики хронического гастрита, а также для определения прогностической оценки риска развития рака желудка [26], учитывающие степень активности воспаления, выраженности фиброза и распространенности атрофических изменений в СОЖ [27]. Используемый интегральный показатель различных морфологических изменений в новой международной классификации носит название системы OLGA. Для удобства практического применения и большей воспроизводимости результатов оценки атрофических изменений в желудке в соответствии с Российским пересмотром классификации OLGA предложена визуально-аналоговая шкала с пиктограммами, отображающими патологические процессы в СОЖ, соответствующие баллам оригинальной классификации [17; 28]. Для хронического атрофического гастрита характерным морфологическим проявлением является сплошной воспалительный инфильтрат СОЖ, который иногда сочетается, как с атрофией желез, так и с дистрофическими изменениями и дисрегенераторной перестройкой клеток поверхностного эпителия. Выделяют 3 основных варианта ХАГ в зависимости от степени атрофии и её локализации: мультифокальный атрофический гастрит, атрофический пангастрит и атрофический антрум-гастрит. Особенно важно выделение умеренной и выраженной степени атрофии, которая зависит от уменьшения количества желез в собственной пластинке СОЖ. Так, в большинстве случаев при ХАГ наблюдается сочетание «структурной перестройки» слизистой оболочки, а именно с кишечной, пилорической, ворсинчатой, панкреатической метаплазией и неоплазией эпителия [25; 29]. Развитие ложной и истинной атрофии возможно при хроническом гастрите, ассоциированном с инфекцией Helicobacter pylori, где истинная атрофия является предраковым состоянием [30]. Характерной особенностью при развитии атрофии является замена специализированных клеточных элементов метапластическим эпителием. Таким образом, необратимая утрата желез, замещенная либо метаплазированным эпителием, либо фиброзной тканью, может считаться атрофией [25]. Сочетание истинной атрофии и хронического гастрита увеличивает риск развития РЖ. Данный патологический процесс имеет важнейшее клиническое значение с позиций вторичной профилактики РЖ [25]. В настоящее время в зависимости от сочетания процессов атрофии с метапластическими изменениями эпителия выделяют ее различные варианты.
Особенностью абсолютной атрофии при антральном гастрите является убыль эпителия желез, и это проявляется в виде снижения общего количества функциональных элементов с уменьшением числа желез в СОЖ, может сочетаться с кишечной метаплазией. Бокаловидные, цилиндрические каемчатые и клетки Панета встречаются при данном виде атрофии с Ki-67 позитивными эпителиоцитами.
Недавно после проведенного исследования атрофического мультифокального гастрита был описан один патологический процесс, который получил название гиперпролиферативная метапластическая атрофия. Особенностью данного процесса является наличие как полной, так и неполной кишечной метаплазии с выраженной пролиферацией эпителия. Суть данного явления состоит в сочетании патологических изменений, а именно гиперпролиферации и атрофии, при котором пролиферирует метаплазированный эпителий, определяющий степень выраженности атрофии желез, являющийся особенностью данного процесса. Происходит это за счет интенсивной экспрессии Ki-67 в цилиндрических клетках и экспрессии CDX-2 в каемчатых и бокаловидных клетках в зоне метаплазии при полной кишечной метаплазии.
При атрофическом пангастрите характерным морфологическим проявлением является сочетание абсолютной атрофии желез и кишечной метаплазии с гиперпролиферацией эпителия. Данный вид гастрита, по всей видимости, является финалом предыдущих форм и начальным этапом для формирования предпосылок к развитию дисплазий, напрямую зависящим от возраста пациентов и выраженности неполной кишечной метаплазии. На основе полученных данных можно говорить, что гиперпролиферативная метапластическая атрофия, развивающаяся на фоне пангастрита, является начальным или пусковым механизмом развития рака желудка.
Считалось, что все атрофические процессы развиваются только при хроническом гастрите, ассоциированном с инфекцией с Helicobacter pylori, но в результате Хьюстонского пересмотра Сиднейской системы были предложены новые классификационные дополнения, где определенные морфологические изменения могли приводить к атрофии желез и обширной кишечной метаплазии. Данный процесс наблюдался при аутоиммунном хроническом гастрите, являющемся одним из начальных этапов развития рака желудка диффузного типа, обусловленного наличием канцерогенов первого порядка, формирующихся на фоне гипергастринемии, секреторной недостаточности, заселенности кишечными бактериями 26.
I – полная тонкокишечная: отмечается наличие бокаловидных клеток, продуцирующих сиаломуцин, цилиндрических клеток, не содержащих муцинов, но с характерной щеточной каемкой и клеток Панета, характеризующихся отсутствием маркеров желудочного муцина-Muc1, Muc5AC, Muc6 и наличием маркера кишечного муцина – Muc2, общего для тонкой и толстой кишки;
II – неполная тонкокишечная: характерно наличие бокаловидных клеток, продуцирующих сиало- или сульфомуцины, более высоких цилиндрических клеток, продуцирующих, главным образом, нейтральные и реже – сиаломуцины, с плохо контурируемой щеточной каемкой и отсутствие клеток Панета, имеет место смешанный гастро-интестинальный тип с экспрессией желудочных (Muc1, Muc5АС, Muc6) и кишечных маркеров (Muc2);
III – неполная толстокишечная: выявляется наличие бокаловидных клеток, продуцирующих сиало- или сульфомуцины и цилиндрических клеток, вырабатывающих преимущественно, сульфомуцины, отсутствие каемчатых клеток и клеток Панета. При данном типе метаплазии установлено, что наибольшую прогностическую и диагностическую ценность имеют транскрипционный фактор кишечной дифференциации (CDX2), цитокератин 7 (CK7), муцин (Muc5AC) и маркер пролиферативной активности Ki-67.
В настоящее время описаны различные степени интраэпителиальных изменений слизистой желудка, тем не менее отдельные моменты понимаются неоднозначно и охарактеризованы не полностью. В соответствии с различными морфологическими проявлениями выделяют 2 системы градации интраэпителиальной неоплазии. Наиболее общепринятой является 3-ступенчатая (трехуровневая) система, которая подразделяет дисплазии на легкую, умеренную и тяжелую. Тем не менее известные качественные показатели могут оцениваться субъективно, а объективные количественные морфологические критерии для точной дифференциальной диагностики между I-II-III степенью дисплазии и «раннего рака» желудка до настоящего времени полностью не разработаны. При клинической диагностике в связи с этим имеется ряд проблем. Так, слабовыраженную дисплазию трудно отличить от дисрегенераторных изменений слизистой желудка при выраженном воспалительном процессе. В некоторых случаях в ограниченном объеме диагностического материала гастробиопсий нередко сложно провести дифференциальную диагностику между дисплазией I и II степени, III степени и высокодифференцированной аденокарциномой. Диагноз основывается на высоком профессионализме и большом опыте врача-морфолога. Помимо этого, в настоящее время термины «аденома» и «дисплазия» желудка понимаются неоднозначно. Аденома желудка – это ограниченное, приподнятое на ножке или на широком основании доброкачественное эпителиальное образование СОЖ, а дисплазия – это плоское или углубленное поражение. Такой подход к оценке поражения желудка превалирует в европейской школе. В японской школе аденомой считают как приподнятое, так и плоское и даже углубленное образование. Согласно определению ВОЗ термины «аденома» и «дисплазия» желудка тождественны 39.
В связи с этим было предложено ввести 2-ступенчатую (двухуровневую) систему (ВОЗ, 2010) при которой выделяют дисплазию низкой (low-grade) и высокой степени (high-grade), где дисплазии high-grade соответствует тяжелая и умеренная [14]. Вне зависимости от системы градации степени дисплазии выделяются следующие основные морфологические критерии. Для низкой степени дисплазии (low-grade) характерны следующие признаки: 1) форма клеток округлая, некоторые вытянутые, одинакового размера; 2) ядра эпителиоцитов округлые, ядрышки не просматриваются, некоторые клетки полихромны, нередко с вытянутым гиперхромным ядром, располагающимся базально со светлой цитоплазмой; 3) железы правильные, округлые, равномерно расположенные в строме; 4) митотическая активность, гиперхроматоз, лимфоцитарная инфильтрация отсутствуют. При высокой степени дисплазии (high-grade) наблюдаются следующие морфологические изменения: 1) дезорганизация структур слизистой оболочки, десмоплазия стромы; 2) клетки цилиндрической или неправильной формы, несколько увеличены и различных размеров, могут располагаться хаотично, группами, в просвете желез могут формироваться сосочковидные скопления; 3) клетки полихромны, могут приобретать сходство с бокаловидными, нередко с вытянутым гиперхромным ядром, располагающимся базально, и светлой цитоплазмой, в некоторых – ядра более крупные и смещаются в центральные отделы клеток; 4) наличие от 2 и более ядрышек, высокое ядерно-цитоплазматическое отношение, ядра могут располагаются беспорядочно; 5) форма желез вариабельна, количество их увеличено, они расположены тесно по отношению друг к другу («спинка к спинке», эффект железа в железе), строма скудная, присутствуют кистозно-измененные и крибриформные железы, в просвете некоторых – некротический детрит; отмечается выраженная многорядность, гиперхроматоз, фокусы мелких атипичных сливающихся желез, просвет у некоторых железистых структур отсутствует; 6) характерны наличие многочисленных, в том числе и патологических, митозов, выраженный гиперхроматоз и лимфоцитарная инфильтрация. Диспластические изменения высокой степени (high-grade, 2-3 степень дисплазии) являются последним этапом в развитии РЖ, а низкая степень дисплазии (low-grade, 1 степень дисплазии) нередко выявляется при дисрегенераторных процессах на фоне воспаления.
Одним из видов интраэпителиальных неопластических процессов в СОЖ является рак in situ. В Японии основным показателем при диагностике данной формы РЖ является наличие клеточной атипии в гландулоцитах желез, тогда как в западных странах диагноз «ранняя аденокарцинома» правомочен при одновременном наличии изменений в строме и базальной мембране железистых структур. Ранний рак желудка (РРЖ) – это злокачественная эпителиальная опухоль, ограниченная слизистой оболочкой или слизистой оболочкой и подслизистой основой, независимо от вовлечения регионарных лимфатических узлов. Поэтому в ряде случаев ранний рак желудка, диагностированный японскими исследователями, западными специалистами может быть оценен как дисплазия эпителия [19; 21; 42]. В настоящее время тактика ведения больных с интраэпителиальной неоплазией высокой степени (в заключениях отечественных специалистов встречается термин carcinoma in situ) и РРЖ имеет одинаковые принципы. В Парижской эндоскопической классификации поверхностных неоплазий (2002) утверждается, что к РРЖ необходимо относить также случаи интраэпителиальной неоплазии высокой степени (тяжелой дисплазии) эпителия СОЖ. Это обосновано тем, что морфологическая дифференциальная диагностика между тяжелой дисплазией и ранней инвазивной карциномой в части случаев затруднительна. Помимо этого, диагностика в значительной степени зависит от опыта и уровня подготовки патоморфолога, проводившего исследование [10; 21]. В связи с этим участники согласительной Парижской конференции и большинство японских и корейских ученых предлагают расценивать интраэпителиальную неоплазию высокой степени как неинвазивный рак (carcinoma in situ) и применять такую же лечебную тактику, как и при раннем раке желудка с инвазией в пределах слизистой оболочки [29].
В настоящее время имеется значительное число исследований, посвященных изучению роли генетического фактора в развитии рака желудка. Установлено, что генетические нарушения в значительной мере ассоциированы с повышением риска развития РЖ, выявлены различные генетические изменения при многочисленных исследованиях канцерогенеза в эпителии желудка [18; 43]. Описанные в настоящее время данные совместимы с гипотезой о том, что рак желудка, вероятнее всего, является результатом повышенной генетической нестабильности стволовых клеток желудка, а не прямого перехода от метаплазии к раку [1]. В 1998 г. выявлен ген, кодирующий молекулу белка Е-кадгерина (CDH1), мутации в котором ассоциированы с развитием диффузного рака желудка. Применение секвенирования нового поколения позволило идентифицировать частые соматические мутации в гене ARID1A при раке желудка. Многие генетические нарушения, которые обнаруживаются в других опухолях человека, выявлены и при раке желудка, т.е. являются неспецифическими. Тем не менее гены K-sam, CDH1 часто упоминаются в контексте многоступенчатого процесса канцерогенеза в эпителии желудка. Установлено, что молекулярно-генетические аномалии в интестинальных и диффузных опухолях имеют различный спектр. Так, при развитии интестинального типа РЖ в процесс малигнизации от предраковых изменений до развития карциномы вовлечена мутация р53, описаны уменьшение экспрессии р27, экспрессии циклина Е и 6.0-kb транскрипты с-met гена. При развитии диффузных форм РЖ выявлены потеря гетерозиготности в хромосоме 17р, мутация или потеря гетерозиготности р53, а также мутация или потеря экспрессии Е-кадгерина. Установлено, что оба типа РЖ ассоциированы с инфекцией Helicobacter pylori, при этом только определённые штаммы микроорганизма могут играть важную роль в начальных этапах канцерогенеза РЖ. Данные штаммы Helicobacter pylori, а также генетические факторы могут быть вовлечены в два различных генетических механизма развития РЖ – при формировании фенотипа, ассоциированного с микросателлитной нестабильностью (МН), и фенотипа, связанного с хромосомной нестабильностью (ХН). Указанные фенотипы не являются независимыми и, в некоторых случаях, могут сочетаться. Особенностью МН-механизма является высокий уровень индивидуальных вариаций, причиной которых являются мутации с наличием делеций и инсерций. ХН характерна для большинства опухолей, в том числе и для карцином желудка, она наиболее часто связана с изменением количества копий хромосом, потерей гетерозиготности, делециями или дупликациями генов. Данный механизм приводит к активации онкогенов и/или инактивации генов-супрессоров опухолей. Таким образом, при РЖ выявлены различные варианты генетических нарушений, что обуславливает его генетическую гетерогенность. Результаты молекулярно-генетических исследований дают более широкое представление об этапах и механизмах инициации и прогрессирования РЖ, а практическая диагностика наследственной предрасположенности к РЖ во многом зависит от понимания мутационного процесса в разных популяциях.
Помимо этого, описан механизм развития рака желудка, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Изучение клинико-морфологических особенностей и поиск маркеров ВЭБ–ассоциированных форм РЖ имеют большую диагностическую и прогностическую значимость. Установлено, что в группах пациентов с хроническими и злокачественными заболеваниями желудка присутствует высокий уровень антител к антигенам ВЭБ, который значительно превышает аналогичные показатели у здоровых лиц. У больных РЖ имеет место высокая активность гуморального ответа на белки ВЭБ, что в большинстве случаев коррелирует с присутствием генетического материала вируса в опухолевых клетках. Тем не менее механизм развития ВЭБ-ассоциированных заболеваний остается во многом неясным вследствие наличия разных генетических вариантов ВЭБ. Известно, что только отдельные гены ВЭБ, а именно ген LMP-1 (latent membrane protein-1), связаны с трансформацией В-лимфоцитов. Имеется вариант указанного гена, обладающий повышенным трансформирующим потенциалом, который обусловлен, вероятнее всего, мутационной перестройкой, выявленной при секвенировании. В связи с этим предполагается возможность вовлечения в развитие ВЭБ-ассоциированных форм рака желудка модифицированных подобным образом генов LMP-1. Полученные результаты в совокупности с доказанной моноклональностью клеток, несущих геном ВЭБ, являются серьезной заявкой на этиологическую роль ВЭБ в развитии отдельных случаев РЖ, а вопрос о значении обнаруженных мутационных перестроек требует дальнейшего изучения.
Помимо этого, в ряде исследований описана возможная роль эпигенетических факторов в развитии рака желудка, метилирование некоторых промоторов может влиять на экспрессию и активность генов-супрессоров опухоли. Продемонстрировано, что эрадикация Helicobacter pylori значительно уменьшала метилирование CDH1, p16, и APC [17] и полностью подавляла метилирование CDX2.
Традиционно аденокарциномы желудка подразделяются на кишечный и диффузный подтипы. Установлено, что опухоли кишечного и диффузного типов в желудке отличаются по клиническим, гистологическим особенностям, а также и на молекулярно-генетическом уровне. В связи с возможностью генетических изменений, обусловленных вирусом Эпштейна-Барр, микросателлитной, геномной и хромосомной нестабильностью, а также эпигенетическими изменениями, в настоящее время выделяются и исследуются различные молекулярные варианты карцином желудка.
Выводы. Таким образом, карциномы желудка – это гетерогенная группа неоплазий, в развитии которых играют роль различные факторы. У большого числа пациентов во многих странах мира рак желудка диагностируется на 4-й клинической стадии, что определяет неблагоприятный прогноз болезни и подчеркивает необходимость ранней своевременной диагностики. Современные данные о предопухолевых процессах в желудке свидетельствуют о том, что многие стороны данной проблемы исследованы недостаточно. Это касается как теоретических аспектов этиопатогенеза, так и практической морфологической и иммуногистохимической диагностики, градирования и интерпретации пре- и неопластических изменений в СОЖ. Отсутствие четких морфологических и иммуногистохимических критериев для дифференциальной диагностики различных степеней интраэпителиальной неоплазии и раннего рака желудка указывает на необходимость дальнейшего поиска адекватных биомаркеров. В настоящее время продолжается активное исследование механизмов канцерогенеза и молекулярно-генетических вариантов карцином желудка с применением различных методических подходов и иммуногистохимических маркеров. Возможно, эти исследования откроют новые диагностические возможности и способы воздействия на опухолевый процесс, создадут предпосылки к изменению тактики ведения оперированных по поводу рака желудка больных.