Запор при приеме антидепрессантов что делать
PsyAndNeuro.ru
Побочные эффекты антидепрессантов
С 1990 гг. антидепрессанты группы ТЦА заменяют антидепрессантами группы СИОЗС. При сравнительно одинаковом уровне эффективности СИОЗС безопаснее ТЦА. Однако у СИОЗС есть побочные действия, которые могут влиять на ход лечения.
Переносимость и побочные эффекты – это разные, но весьма тесно связанные понятия. Одной из основных причин прекращения лечения антидепрессантами является сила их побочных действий. 43 % больных депрессией прекращают прием антидепрессантов из-за побочных действий. Пациенты, принимающие ТЦА, чаще обрывают курс лечения и чаще сталкиваются с побочными эффектами, по сравнению с пациентами, принимающими СИОЗС.
Подробнее об основных побочных эффектах:
Кровотечение
– Предполагается, что СИОЗС влияют на гемостаз, воздействуя на захват серотонина тромбоцитами. Чем сильнее антидепрессанты действуют на захват серотонина, тем выше риск кровотечений. Это относится к СИОЗС и венлафаксину, антидепрессанту с самым сильным серотонинэргическим действием из группы СИОЗСиН.
– СИОЗС повышает риск кровотечений в ЖКТ.
– Риск кровотечения повышают СИОЗС, но не ТЦА.
– Риск кровотечения повышает одновременный прием СИОЗС и аспирина, СИОЗС и нестероидных противовоспалительных препаратов.
Побочные действия на сердечно-сосудистую систему
– СИОЗС первоначально вводились в практику как безопасная альтернатива ТЦА. В последнее время появляются свидетельства того, что СИОЗС производят побочные действия на сердечно-сосудистую систему, например удлиняют интервал QT, тем самым повышая риск желудочковой аритмии. Однако ТЦА удлиняют интервал QT значительнее по сравнению с СИОЗС. Среди СИОЗС сильнее других воздействует на интервал QT циталопрам.
– Сердечно-сосудистые побочные реакции ТЦА вызывают чаще, чем СИОЗС; очень низкий риск такого рода побочных эффектов у миртазапина; самый высокий риск повышения давления у СИОЗСиН; среди СИОЗСиН наивысший риск повышения давления у венлафаксина (при дозировке 150 мг/день); повышение давления из-за приема СИОЗС – очень редкое явление.
– Все антидепрессанты, кроме СИОЗС, повышают пульс в покое и снижают вариабельность сердечного ритма; значительнее всего этот эффект проявляется при приеме ТЦА.
Сухость во рту
– Сухость во рту – обычный побочный эффект ТЦА.
– СИОЗС, СИОЗСиН, бупропион – все они могут вызывать сухость во рту; СИОЗСиН повышают риск сухости во рту сильнее, чем СИОЗС; флувоксамин и вортиоксетин не повышают этот риск.
Нарушение работы ЖКТ
– Серотонин играет важную роль в пищеварении, в особенности в том, что касается моторики кишечника.
– Флуоксетин чаще, чем ТЦА вызывает нарушения работы ЖКТ; флуоксетин чаще, чем другие СИОЗС вызывает тошноту, рвоту, диарею, потерю веса, анорексию; ТЦА, по сравнению с флуоксетином, реже вызывают тошноту, анорексию и потерю веса, но чаще вызывают запор и набор веса.
– Венлафаксин чаще, чем СИОЗС вызывает тошноту и рвоту.
Гепатотоксичность
– Слабостью антидепрессантов МАО и ТЦА считалась их гепатотоксичность. Новейшие исследования подтверждают это представление и, кроме того, показывают наличие риска гепатотоксического воздействия у новых антидепрессантов.
– Риск гепатотоксичности относительно выше при приеме нефазадона, бупропиона, дулоксетина, агомелатина; риск относительно ниже при приеме циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, флувоксамина.
– В группе ТЦА высокая гепатотоксичность у кломипрамина и амитриптилина.
– Самый высокий риск гепатотоксичности у агомелатина.
– Милнаципран повышает риск гепатотоксичности значительнее, чем дулоксетин.
– СИОЗС, по сравнению с другими антидепрессантами, незначительно повышают риск гепатотоксичности.
Судороги
– Самым рискованным в отношении судорог считается бупропион. Но многое зависит от лекарственной формы. Бупропион IR (немедленное высвобождение) в дозе более 450 мг повышает риск судорог в 10 раз. Бупропион SR (пролонгированное высвобождение) в дозе до 300 мг повышает риск судорог лишь на 0,01-0,03 %. Такое же незначительное повышение наблюдается при приеме СИОЗС.
– У ТЦА эпилептогенный потенциал выше, чем у бупропиона, поэтому антидепрессанты этой группы противопоказаны пациентам с предрасположенностью к судорогам.
– Современные исследования осложняют представление о риске судорог. Новые данные говорят о том, что, похоже, все антидепрессанты способны повышать риск судорог.
– Самые рискованные антидепрессанты: тразодон, лофепрамин, венлафаксин. В группе СИОЗС наибольший риск – при приеме пароксетина и циталопрама, наименьший – при приеме эсциталопрама и сертралина.
– По другим данным, СИОЗС опаснее ТЦА и наиболее высокий риск судорог возникает при приеме сертралина.
– Масштабные исследования, тем не менее, показывают, что большие эпилептические припадки чаще случаются у пациентов, принимающих ТЦА, а не СИОЗС.
Суицид
– FDA в 2004 г. обязало производителей антидепрессантов размещать на упаковке предупреждение о повышении риска самоубийства у детей и подростков. Спорность этого правила в том, что болезнь, которую лечат антидепрессантами, сама повышает риск суицидального поведения. Ограниченность данных о связи приема антидепрессантов с суицидальными попытками по-прежнему не позволяет сделать однозначное заключение.
– Относительное повышение суицидальных рисков наблюдается при приеме венлафаксина, эсциталопрама, имипрамина, дулоксетина, флуоксетина и пароксетина.
Безопасность при передозировке
– Самый высокий индекс опасности (число смертей на тысячу отравлений антидепрессантами) у амоксапина, мапротилина, дезипрамина. У всех СИОЗС и СИОЗСиН индекс опасности ниже чем у ТЦА.
– Доля смертей в общем количестве отравлений у СИОЗС меньше чем у венлафаксина и миртазапина.
Сексуальная дисфункция
– Сексуальную дисфункцию у пациентов с депрессией вызывает болезнь и лекарства, назначаемые для ее лечения. Все антидепрессанты, влияющие на захват серотонина или норадреналина, вызывают сексуальную дисфункцию. Нет доказательств того, что СИОЗС и СИОЗСиН слабее воздействуют на эту сферу по сравнению с ТЦА.
– Чаще всего сексуальную дисфункцию вызывают циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин. Имипрамин – тоже, но слабее чем пять названных антидепрессантов.
– У бупропиона самое слабое побочное действие в сексуальной сфере, по сравнению с другими современными антидепрессантами.
Набор веса
– Ранее считалось, что СИОЗС и СИОЗСиН способствуют набору лишнего веса. Среди СИОЗС самым рискованный в этом отношении – пароксетин, среди ТЦА – амитриптилин. Однако в среднем набор веса при приеме амитриптилина, сертралина и флуоксетина происходит одинаково.
– СИОЗС и СИОЗСиН могут ассоциироваться с потерей веса. После 4 месяцев лечения этот эффект пропадает, а пароксетин начинает способствовать набору лишних килограммов.
– Амитриптилин и миртазапин способствуют набору веса при краткосрочном и долговременном лечении.
– Имипрамин и бупропион способствуют снижению веса или относительно замедляют набор веса при краткосрочном и долговременном лечении.
– В целом новейшие данные говорят о том, что набор веса происходит в той или иной мере при приеме всех антидепрессантов.
Гипонатриемия, нарушения сна, потливость
– Первые сообщения о гипонатриемии из-за приема антидепрессантов касались ТЦА. Но риск гипонатриемии при приеме СИОЗС выше, чем при приеме ТЦА.
– Самый высокий риск в группе СИОЗС у циталопрама и эсциталопрама.
– У венлафаксина риск такой же как у СИОЗС или выше.
– Риск гипонатриемии при приеме антидепрессантов повышается у пожилых пациентов и в случае одновременного приема диуретиков.
– Действие антидепрессантов на сон может сильно различаться. Длительность сна может сокращаться, а может и увеличиваться.
– Венлафаксин уменьшает фазу REM сна, в связи с чем его назначают при лечении нарколепсии.
– У многих ТЦА очень сильный седативный эффект.
– Бупропион может вызывать бессонницу.
– Повышенная потливость встречается при приеме ТЦА, СИОЗС и СИОЗСиН.
– Потливость отмечается у 10 % пациентов, принимающих СИОЗС, венлафаксин, ТЦА.
Смертность
– Антидепрессанты повышают смертность. Есть данные, что антидепрессанты повышают риск смерти от инфаркта и инсульта. С другой стороны, влияние на тромбоциты может положительно сказываться на здоровье сердечно-сосудистой системы.
– Оценить влияние антидепрессантов на риск смерти сложно по нескольким причинам, в том числе и потому, что депрессия, как доказано, при любой степени тяжести уменьшает продолжительность жизни.
Серьезной проблемой при использовании ИМАО был риск гипертонического криза. Чтобы избежать его, пациентам приходилось существенно изменять рацион, исключая продукты, содержащие тирамин.
Внедрение ТЦА ослабило проблему смертельно опасного гипертонического криза, но ТЦА повысили риски кардио- и нейротоксичности.
СИОЗС и СИОЗСиН не угрожают гипертоническим кризом, но при этом они чаще чем ТЦА связаны с кровотечением и состоянием гипонатриемии.
В отношении безопасности передозировки СИОЗС лучше, чем ТЦА. Также ТЦА проигрывает по таким показателям как переносимость и частота преждевременного прекращения лечения.
СИОЗС и СИОЗСиН нельзя считать абсолютно безопасными препаратами для сердечно-сосудистой системы. Преимущество СИОЗС в отношении риска судорог нельзя считать доказанным.
Сексуальная дисфункция возникает при приеме СИОЗС чаще, чем при приеме СИОЗСиН и чаще при приеме СИОЗСиН, чем при приеме ТЦА.
Интересно, что при проведении исследований в контрольных группах, принимавших плацебо, проявляется примечательная закономерность. В исследованиях безопасности СИОЗС в контрольной группе было меньше побочных эффектов. В исследованиях, проверявших безопасность ТЦА, в контрольных группах, где участникам давали плацебо, было больше побочных эффектов. Видимо, это объясняется эффектом Голема – феноменом самосбывающегося пророчества. Там, где ученые были уверены в преимуществах СИОЗС, исследования даже на этапе сбора данных о действии плацебо говорили в пользу СИОЗС.
Данные о побочных действиях антидепрессантов систематизируются и обновляются в базе данных по нейропсихофармакологии, созданной в рамках проекта “Психиатрия и нейронауки”. Перейти к базе: http://psyandneuro.ru/neuropsychopharmacology/
Автор перевода : Филиппов Д.С.
Источник : Wang SM, Han C, Bahk WM, Lee SJ, Patkar AA, Masand PS, Pae CU. Addressing the Side Effects of Contemporary Antidepressant Drugs: A Comprehensive Review. Chonnam Med J. 2018 May;54(2):101-112.
Лекарственный запор
Запор после приема лекарств — довольно частый побочный эффект. Причем речь идет как о рецептурных, так и о безрецептурных препаратах. Кандидат медицинских наук Волкова Н. Н. подчеркивает, что «с наличием сопутствующих заболеваний связан необходимый прием лекарственных препаратов, которые могут способствовать развитию запоров» (Волкова Н. Н., 2015, с. 1044). Но иногда последствия связаны с самостоятельным приемом тех или иных лекарств без назначения врача.
О задержке дефекации говорят в случаях, когда стула нет или он наблюдается в маленьком объеме. Также на запор указывает необходимость натуживания более чем в ¼ всех случаев дефекации, плотный фрагментированный кал, чувство неполного опорожнения кишечника. Если такие симптомы появились на фоне применения тех или иных препаратов, важно обсудить с врачом вопрос корректировки лечения.
Симптомы лекарственно-индуцированного запора
Так называемый лекарственно-индуцированный запор может сопровождаться следующими симптомами:
боли в животе, преимущественно схваткообразные, в виде спазмов;
боли в области ануса и возле него, а также в области прямой кишки;
вздутие живота, чувство тяжести и дискомфорта;
чувство переполнения в животе;
отсутствие звуков в животе как симптом сниженной перистальтики;
отсутствие позывов к дефекации;
чувство неполного опорожнения кишечника после акта дефекации;
ощущение блокировки содержимого в прямой кишке;
боль во время дефекации;
Во многих случаях механизмом развития запора после таблеток и других форм лекарственных препаратов является снижение перистальтики кишечника. Это может проявляться признаками разной интенсивности от легкого дискомфорта до сильных болезненных спазмов.
Важным критерием, свидетельствующим о снижении перистальтики, считают уменьшение болей после отхождения газов и дефекации. Усиливается боль обычно сразу после приема пищи, во время стресса. Могут присоединяться вздутие живота, повышенное газообразование.
Важно понимать, что начало развития такого побочного действия, как запор, может быть вариабельным. Иногда проблемы со стулом начинаются сразу же после начала терапии, в других же случаях нарушения опорожнения кишечника возникают спустя определенное время приема лекарства.
Особенности диагностики
Отличить запор после лекарств от задержки стула, связанной с другими состояниями и заболеваниями, очень важно, ведь тактика лечения в этих случаях будет совершено разной. Врач должен учесть наличие или отсутствие обезвоживания, в том числе не связанного с использованием каких-либо препаратов. Принять во внимание наличие сахарного диабета, структурных изменений и заболеваний кишечника, дивертикулеза, заболеваний эндокринной системы, синдрома раздраженного кишечника. Для этого могут потребоваться разные методы диагностики:
лабораторные клинические исследования крови и мочи;
биохимический анализ крови;
УЗИ органов брюшной полости;
пальцевое исследование прямой кишки;
Чтобы выбрать подходящий набор исследований, врач задаст ряд вопросов: соберет полный анамнез, расспросит об уже известных хронических заболеваниях, проктологических патологиях, изменениях, предшествующих появлению неприятного симптома.
Необходимо обратить внимание на пищевые привычки, а также особенности утреннего ритуала посещения туалета, если есть основания подозревать, что запор развился в связи со сдерживанием позывов.
Специалист сформирует полный список лекарственных средств, которые принимает пациент, причем врачу нужно сообщить обо всех препаратах, биодобавках и безрецептурных средствах, травяных сборах.
По возможности к диагностике следует подготовиться с помощью специального дневника с указанием частоты, формы стула, наличия в нем примесей. Особенно актуально это при краткосрочных курсах лечения, такой метод позволит установить взаимосвязь с применением того или иного лекарства.
Иногда в задержке стула виновны не таблетки, вызывающие запор, а обезвоживание и малоподвижный образ жизни. Специалист выяснит эти особенности.
Насторожить врача должны следующие сопутствующие симптомы:
снижение массы тела, не связанное с диетой;
слишком сильные боли в животе, не поддающиеся обезболивающим и спазмолитикам;
следы крови в стуле, положительный анализ кала на скрытую кровь;
анемия, отягощенная наследственность — случаи колоректального рака в семье.
При таких симптомах врач назначит эндоскопические обследования или КТ, чтобы исключить опухоли.
Перечень препаратов
У всех препаратов разные механизмы действия, причем у некоторых их сразу несколько, а у других они не изучены вовсе. Рассмотрим подробнее каждую группу средств.
Обезболивающие
Следует помнить, что опиоиды действуют и системно, и местно, при этом побочный эффект развивается быстро и зависит от дозы. Еще одним механизмом является подавление позыва к дефекации.
Безрецептурные обезболивающие или НПВП могут увеличивать выработку желудочной кислоты, менять процесс производства слизи, расслаблять гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта.
Антихолинергические средства
К такой группе средств относят некоторые виды антидепрессантов, антипсихотиков, а также медикаменты, используемые для лечения болезни Паркинсона, антигистаминные (противоаллергические) препараты, спазмолитики. Такие средства могут подавлять активность парасимпатической нервной системы, снижать моторику и тонус кишечника за счет влияния на его рецепторы.
Антидепрессанты и антипсихотики
Запоры от антидепрессантов наблюдаются довольно часто, вынуждая корректировать дозу или менять схему лечения. Ингибиторы моноаминоксидазы, или МАО, — это группа антидепрессантов, которые могут расслаблять гладкую мускулатуру кишечника и увеличивать время продвижения по нему содержимого. При приеме трициклических антидепрессантов также встречается этот побочный эффект, причем довольно часто.
Среди антипсихотиков выраженным побочным действием обладают фенотиазины. Они могут блокировать рецепторы некоторых нейромедиаторов, гистамина, приводя к запору. Известны случаи растяжения толстой кишки, сопровождающиеся сильным запором.
Антипаркинсонические средства
В вопросе о том, какие средства вызывают запор у пожилых пациентов, врач всегда обращает внимание на наличие такого хронического заболевания, как болезнь Паркинсона. Ряд пациентов с этим заболеванием склонен к запорам в связи с самим недугом, и проблема усугубляется применением средств для его лечения, тормозящих моторику кишечника.
Противосудорожные препараты
Противосудорожные средства также могут влиять на перистальтику кишечника. Структурно некоторые из них имеют сходство с некоторыми антидепрессантами, поэтому влияют на моторику и способствуют задержке стула.
Препараты с солями кальция и алюминия
Антациды — средства для снижения кислотности желудочного сока — применяют в рамках лечения гастрита и не только. Однако для алюминия свойственен определенный вяжущий эффект, поэтому при больших дозах такого препарата может развиться кишечная непроходимость.
Препараты превращаются в нерастворимые соли, которые не всасываются кишечником и вызывают задержку стула. Поэтому для профилактики такого осложнения врач может назначить препараты в сочетании с карбонатом магния, для получения противоположного эффекта.
Препараты для нормализации давления и сердечного ритма
Антигипертензивные препараты, а именно блокаторы кальциевых каналов, могут стать причиной запоров, однако механизм действия на кишечник изучен не до конца. По-видимому, препараты уменьшают перистальтику толстой кишки, увеличивая поглощение воды и замедляя транзит.
В рамках лечения артериальной гипертензии применяют диуретики, или мочегонные. Они способствуют обезвоживанию, в результате чего развивается задержка стула.
Препараты от диареи
При диарее человек может принять препарат, влияющий на моторику кишечника. Это помогает избавиться от неприятного симптома, но иногда приводит к тому, что стул отсутствует в течение некоторого времени после терапии. Например, запор может возникать после приема «Лоперамида».
Препараты железа
Известное побочное действие солей железа — задержка стула, что может быть связано с влиянием препарата на кишечную микрофлору.
Антибиотики
Антибактериальные препараты действуют отсрочено. Обычно длительное применение или комбинация из нескольких препаратов приводят к дисбалансу кишечной микрофлоры, что приводит к сбою в работе кишечника.
Контрацептивы
Многие женщины отмечают запор при приеме противозачаточных препаратов. Действительно, доктор медицинских наук Кляритская И. Л. и соавторы в своей научной работе выделяют в перечне препаратов, провоцирующих расстройство, «гестагены: аллилэстренол, медрогестон» (Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Стилиди Е. И., 2016, с. 28).
Слабительные средства
Слабительные реже прочих становятся причиной развития констипации. Однако такое происходит: злоупотребление стимулирующими слабительными, в частности, сенной, может стать причиной потери тонуса мышц, ослабления перистальтики, развития так называемого ленивого кишечника.
Лечение и профилактика лекарственного запора
Лечение медикаментозного запора состоит главным образом в коррекции схемы терапии, но нужно помнить, что самому отменить препарат или уменьшить дозировку нельзя. Если возможно, врач отменит средство и подберет альтернативу с отсутствием такого побочного эффекта. Если же это невозможно, то скорректирует дозировку или назначит симптоматическое лечение.
Важно пересмотреть образ жизни, чтобы уменьшить пагубное влияние лекарств на кишечник: лучше употреблять больше свежих фруктов и овощей, других источников клетчатки, ее должно быть не менее 25 г в сутки. Необходимо пить достаточно жидкости и по мере сил заниматься физической активностью.
Источником клетчатки могут быть препараты и разные биодобавки. Например, средство «Фитомуцил Норм» имеет полностью натуральный состав — оболочка семян подорожника и мякоть плодов сливы домашней. Препарат является источником растворимых и нерастворимых пищевых волокон, мягко стимулирует перистальтику кишечника, впитывает воду и меняет консистенцию стула. Это позволяет обеспечить регулярную работу кишечника без спазмов, болей и вздутия. «Фитомуцил Норм» сделан в Великобритании, совместим с другими лекарственными средствами, не вызывает привыкания и может применяться длительно.
Свести вероятность развития лекарственно-индуцированного запора к минимуму можно путем соблюдения нескольких рекомендаций:
увеличение физической активности;
диета с высоким содержанием клетчатки;
налаживание утреннего стула, отказ от сдерживания позывов;
употребление не менее 30 мл воды на кг веса в день;
индивидуальный подбор дозы препарата с лечащим врачом.
Важно получать лечение от квалифицированного специалиста, который учтет возраст, состояние здоровья, имеющиеся проблемы с кишечником, функции почек и печени.
Важно проконсультироваться с врачом по поводу лекарственных запоров. Могут существовать определенные ограничения, и только специалист подскажет, как справиться с проблемой.
Статья имеет ознакомительный характер. Авторы не несут ответственности за качество оказания услуг третьими лицами и за возможные осложнения.
Волкова Н. Н. Основные причины и принципы лечения запоров у пожилых // РМЖ «Медицинское обозрение». — 2015. — №17. — С. 1044.
Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Стилиди Е. И. Тактика ведения пациентов с запорами // Крымский терапевтический журнал. — 2016. — №2. — С. 27–31.
Парфенов А. И. Стратегия и тактика лечения хронических запоров // Медицинский совет. — 2011. — №9(10). — С. 12−17.
Запор при приеме антидепрессантов что делать
О.Д. Остроумова (1), Е.Ю. Шахова (2), А.И. Кочетков (1)
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия
Введение
На настоящий момент отсутствует единое понимание нормы частоты стула. Тем не менее в отношении функционального запора Римскими критериями [1] определен алгоритм постановки диагноза. Для этого необходимо наличие у больного ≥2 из следующих признаков на протяжении не менее 25% времени (в течение последних 3 месяцев при общей продолжительности жалоб 6 месяцев) [1, 2]: а) натуживание при дефекации; б) твердый или «овечий» кал (типы 1–2 по Бристольской шкале [3]; в) чувство неполного опорожнения; г) ощущение препятствия в аноректальной области; д) менее 3 дефекаций в неделю; е) жидкий стул только после приема слабительных; ж) необходимость мануальных манипуляций. При этом у больных нет достаточных критериев для постановки диагноза синдрома раздраженного кишечника [2].
По данным зарубежных исследований, симптомы запора (уменьшение количества актов дефекации в неделю, изменение консистенции каловых масс до твердой или комковатой, необходимость в дополнительном натуживании, ощущение неполного опорожнения кишечника, вздутие живота) имеют место у 12–19% взрослого населения [2, 4]. У лиц старше 60 лет запор встречается чаще – в 36% случаев [4]. Запор обусловливает существенное снижение качества жизни пациентов [2] и ассоциирован с повышенной смертностью [5]. Так, тяжелый запор может приводить к обструкции тонкой кишки, желудочно-кишечной перфорации и смерти [5]. Кроме того, лечение запоров требует значительных материальных затрат: по данным специальных исследований, в США ежегодно более 6 млн обращений за амбулаторно-поликлинической помощью происходит из-за запоров, что приводит к предполагаемым прямым затратам в размере 1,6 млрд долл. [5]. Кроме того, более 800 млн долл. ежегодно расходуются в США на безрецептурные препараты для лечения запоров [5].
К одной из причин развития запора относится прием различных, в т.ч. широко используемых, лекарственных средств (ЛС), в таком случае его называют лекарственно-индуцированным [5]. Согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором 2017 г. [2], запор классифицируется на первичный (функциональный) и вторичный (запор как симптом). Одной из причин возникновения последнего является прием ЛС. Выявление лекарственно-индуцированных запоров (ЛИЗ) представляет собой достаточно сложную задачу из-за ряда факторов, в т.ч. в связи с недостаточной информированностью врачей и пациентов о данной проблеме.
Запор часто упоминается как неблагоприятный побочный эффект как рецептурных, так и безрецептурных ЛС. Было установлено, что 40% ЛС оказывают влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), вызывая такие симптомы, как спазмы в животе, диспепсия, диарея, запор, тошнота и рвота [6]. Эти неспецифические симптомы чаще бывают преходящими и обычно исчезают вскоре после прекращения приема ЛС. Опиоиды и противоопухолевые препараты являются двумя наиболее распространенными классами ЛС, вызывающими запоры [5]. Кроме того, любое ЛС с антихолинергическими свойствами, включая антидепрессанты и антипсихотические препараты, также может вызывать запор [5,7]. К числу ЛС с более низкой частотой развития запоров относятся противосудорожные ЛС, антигистаминные препараты, недигидропиридиновые антагонисты кальция, диуретики, препараты кальция и антациды, содержащие алюминий [5]. Некоторые ЛС этих классов сопряжены с более высоким риском развития запоров, сопоставимым с таковым на фоне лечения опиоидами. Запоры также вызывают ЛС на основе лекарственного растительного сырья, включая хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, эхинацею и пальметто [5,8]. В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором 2017 г. [2] среди ЛС, являющихся причиной возникновения вторичного запора, упоминаются антидепрессанты, антагонисты кальция, антихолинергические препараты, препараты железа.
Опиоиды
Эти ЛС имеют несколько механизмов действия, но главным образом через мю- или дельта-опиоидные рецепторы на кишечных нервах, эпителиальных клетках и мышцах. Активация этих рецепторов ослабляет моторику кишечника (через мю-рецепторы), уменьшает кишечную секрецию (через дельта-рецепторы) и увеличивает поглощение воды (через мю- и дельта-рецепторы), что и приводит к запорам.
Опиоиды действуют как центрально, так и местно, вследствие этого ослабляется кишечная моторика (продольная пропульсивная перистальтика) и происходит замедление транзита по тонкой кишке (в основном по тощей кишке) [9–11]. Транзит по толстой кишке также замедляется [5]. Adler H.G. et al. [11] отметили, что этот эффект развивается очень быстро (через 5–25 минут после приема опиоидного аналгетика) и дозозависим. Опиоиды также могут ингибировать кишечную секрецию, стимулированную простагландинами (ПГЕ), вазоактивным кишечным полипептидом, цАМФ, холерным вибрионом и токсинами кишечной палочки. В этот антисекреторный эффект вовлечены кишечные нейроны, которые иннервируют энтероциты, и он, по-видимому, опосредуется дельта-опиоидными рецепторами в подслизистом сплетении. В результате наблюдается общее увеличение поглощения жидкости и электролитов в тонкой и толстой кишке [12, 13].
Нестероидные противовоспалительные препараты
ЛС этого класса ингибируют циклооксигеназу и, следовательно, блокируют продукцию ПГЕ. За счет блокады продукции ПГЕ увеличивается секреция соляной кислоты в желудке, происходит снижение секреции слизи и расслабление гладких мышц ЖКТ, все это будет способствовать развитию запоров [16].
Антихолинергические препараты
ЛС с антихолинергическим действием часто вызывают запор [15]. К их числу относятся трициклические антидепрессанты, антипсихотики, антипаркинсонические ЛС, H1-антигистаминные препараты и спазмолитики [15]. Антихолинергические ЛС (антагонисты мускариновых рецепторов) подавляют активность парасимпатической нервной системы, при этом механизм развития запоров заключается преимущественно в предотвращении связывания нейротрансмиттера ацетилхолина с подтипом М2-мускариновых рецепторов в кишечнике, что приводит к снижению его тонуса и моторики [12, 17], увеличению времени транзита по толстой кишке и, следовательно, к развитию запора [15, 18].
Ингибиторы моноаминоксидазы
ЛС этого класса могут вызывать подобные атропину побочные эффекты, в т.ч. запор, из-за их антихолинергического эффекта, обусловливающего релаксацию гладкой мускулатуры и увеличение времени транзита кишечного содержимого [19]. Однако эти побочные эффекты встречаются реже, чем, например, при приеме трициклических антидепрессантов [20].
Антипсихотические препараты
Антипаркинсонические препараты (агонисты дофамина)
Многие пациенты с паркинсонизмом склонны к запору из-за их болезни, и нередко это усугубляется применением ЛС с антихолинергическим действием. Таким образом, очень часто остается невыясненным, вызван ли запор препаратами для лечения паркинсонизма, или же это следствие самой болезни, или сочетание двух этих факторов. Дофамин присутствует в значительных количествах в кишечнике и оказывает тормозящее влияние на ее моторику. Эти эффекты, которые, очевидно, являются результатом подавления высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов, опосредованы D2-дофаминергическими рецепторами. Следовательно, агонисты дофамина, например бромокриптин, подавляют моторику кишечника и тем самым могут вызывать запор как неблагоприятный побочный эффект.
Масло перечной мяты
В основе фармакодинамики эффекта масла перечной мяты в ЖКТ лежит дозозависимое спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, что в свою очередь обусловлено действием ментола на поток кальция через клеточную мембрану [29]. Ментоловый компонент масла перечной мяты подавляет приток внеклеточных ионов кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы [29]. Micklefield G.H. et al. [30] обнаружили, что пероральное введение комбинации масла мяты с тмином уменьшало перистальтику ЖКТ за счет уменьшения количества и амплитуды перистальтических сокращений стенок желудка и кишечника.
Противосудорожные препараты
Среди побочных эффектов фенобарбитала, примидона, фенитоина, карбамазепина и вальпроата во время монотерапии детей, неблагоприятные явления со стороны ЖКТ были очень распространены, запор отмечен в 1% случаев [6]. Карбамазепин структурно схож с трициклическими антидепрессантами, поэтому он также может вызывать запор [31].
Алюминий- и кальций-содержащие антациды
Гидроксид алюминия, оксид алюминия и карбонат кальция используются в качестве антацидов. Они медленно растворяются в желудке и вступают в реакцию с соляной кислотой, в результате чего образуется хлорид алюминия и вода или хлорид кальция, углекислый газ и вода соответственно [32]. Это снижает кислотность содержимого желудка. Алюминий-содержащие антациды могут вызывать запор через вяжущий эффект алюминия, и при их назначении в больших дозах может даже развиться кишечная непроходимость [15]. Приблизительно 17–30% хлорида алюминия образуются из гидроксида алюминия, системно поглощаются, оставляя остаток, который не всасывается в кишечнике и приводит к запору [6]. При применении кальций-содержащих антацидов около 90% принятого хлорида кальция превращаются в тонкой кишке в нерастворимые соли кальция, которые не всасываются и вызывают запор [32]. Поэтому алюминий- и кальций-содержащие антациды часто используются в комбинации с карбонатом магния, который имеет противоположный слабительный эффект.
Препараты висмута
Коллоидный субцитрат висмута (КСВ; хелат висмута) и субсалицилат висмута (ССВ) – два соединения висмута, наиболее широко используемые во всем мире. КСВ применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [33], а ССВ является противодиарейным средством. Механизм действия этого ЛС состоит в уменьшении потока жидкости и электролитов в кишечнике, уменьшении воспаления в стенке кишечнике и в уничтожении микроорганизмов, которые могут вызывать диарею. Однако прием ССВ за счет указанных эффектов способен приводить к запору, также ССВ при гидролизе до салициловой кислоты ингибирует синтез ПГЕ, что также снижает перистальтику [34].
Препараты железа
Развитие запора – хорошо известный побочный эффект солей железа, хотя они могут также вызывать диарею. Предполагают, что запор, возможно, возникает из-за вызванных железом изменений в кишечной бактериальной флоре [12, 18].
Литий
Механизм действия лития, который используется для профилактики и лечения биполярного аффективного расстройства, неизвестен. Однако было установлено, что он может служить причиной запоров [35, 36].
Химиотерапевтические препараты
Винкристин – цитотоксический алкалоид барвинка, используется в лечении лимфом и лейкемий, и его использование ассоциировано с развитием ЛИЗ [37]. Винкристин ингибирует полимеризацию тубулина в микротрубочки, вызывая остановку клеточного цикла и торможение деления клеток [38]. На фоне приема винкристина отмечена нейротоксичность [39]. При микроскопии выявлены дистальная аксональная дегенерация и демиелинизация, эти изменения, происходящие в вегетативной или энтеральной нервной системе, по-видимому, и лежат в основе развития запора [37]. Запор на фоне приема винкристина считается распространенным побочным эффектом: он развивается примерно у половины пациентов, получавших лечение этим препаратом. В одном из исследований [40] запор возник у 100% пациентов, получавших винбластин, у одного развилась паралитическая кишечная непроходимость.
Алкилирующие агенты, например циклофосфамид, непосредственно взаимодействуют с клеточными компонентами, к которым они переносят алкильные группы, вызывая денатурирование клеточных белков. Токсичность этих ЛС в основном зависит от дозы и влияет на быстро пролиферирующие типы клеток, такие как клетки костного мозга, кожи и слизистых оболочек, а также эпителиальные клетки ЖКТ. Они могут вызывать нарушение целостности слизистой оболочки кишечника, изъязвления, способны изменить абсорбцию и секрецию, что и приводит к развитию запора [6].
Антигипертензивные препараты
Запор – очень распространенный неблагоприятный побочный эффект блокаторов кальциевых каналов, включая верапамил и нифедипин [6, 15, 20, 21]. Он чаще встречается у пожилых пациентов, кроме того, была обнаружена взаимосвязь запора с дозой применяемого препарата [39]. Точные механизмы, лежащие в основе запоров, вызванных этими ЛС, однако, неизвестны [41]. Блокаторы кальциевых каналов могут вызывать запор, уменьшая моторику кишечника (в частности, толстой кишки), что в свою очередь приводит к увеличению времени транзита по толстой кишке, в результате чего возрастает поглощение жидкости из-за увеличения времени контакта со слизистой оболочкой. Запор можно устранить, прекратив прием данных препаратов [12, 15, 18, 41–43].
Диуретики приводят к обезвоживанию организма и обусловливают увеличение реабсорбции воды из толстой кишки путем осмоса, тем самым вызывая запор. Ограничение жидкости у пациентов с сердечной недостаточностью, асцитом или на диализе может усугубить запор, особенно если они принимают еще и диуретики. Разумный баланс между потреблением и выделением жидкости имеет решающее значение для предотвращения запоров [15]. Антигипертензивный препарат центрального действия клонидин путем взаимодействия с рецепторами в кишечных нейронах и на энтероцитах стимулирует всасывание и ингибирует секрецию жидкости и электролитов, увеличивая время транзита по кишечнику [12, 18].
Антиаритмические препараты (амиодарон)
Желудочно-кишечные побочные эффекты амиодарона включают в т.ч. запор. Эти симптомы часто зависят от дозы и обычно исчезают или уменьшаются при снижении дозы препарата [44]. Механизм развития запора на фоне лечения амиодароном неизвестен.
Секвестранты желчных кислот (холестирамин и холестипол)
Эта группа ЛС используется для снижения уровня холестерина. Они не всасываются, а связываются с желчными кислотами в кишечнике, тем самым предотвращая их реабсорбцию [27].
Антагонисты 5-гидрокситриптамина
Антагонисты 5-НТ3-рецептора, например ондансетрон, в основном используются как профилактика и лечение побочных эффектов, вызванных химиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты. Лечение антагонистами 5НТ3-рецепторов в целом хорошо переносится, однако запор остается одним из их частых побочных эффектов [45]. Эти препараты блокируют 5HT3-рецепторы в триггерной зоне хеморецепторов в кишечнике. Запоры, вероятно, вызваны именно блокадой 5НТ3-рецепторов в кишечнике [46].
Слабительные ЛС и избыток клетчатки
Лекарственно-индуцированный мегаколон из-за частого применения слабительных средств считается нечастой, но очень значимой причиной ЛИЗ [6]. Злоупотребление слабительными препаратами, например сенной, может приводить к потере гладкомышечного тонуса и ослаблению перистальтики, соответственно, и к запорам [15]. Хотя клетчатка используется для лечения запоров, ее прием может вызывать боль, вздутие живота и иногда задержку стула, если чрезмерное количество клетчатки употребляют без достаточного количества жидкости [6].
Адренергические препараты (эфедрин и тербуталин)
Эти препараты стимулируют симпатическую нервную систему, имитируя эффекты катехоламинов, таких как адреналин, норадреналин и дофамин. Через β2-адренорецепторы они расслабляют гладкую мускулатуру ЖКТ, что и приводит к запорам [15, 18].
Профилактика ЛИЗ
Методы снижения риска возникновения ЛИЗ включают [5] увеличение физической активности, диету с высоким содержанием клетчатки (25–35 г/сут для взрослых), потребление достаточного количества жидкости, индивидуальный подбор дозы ЛС, потенциально способного вызывать ЛИЗ, с учетом возраста пациента, веса, функции печени и почек, использование альтернативных схем медикаментозной терапии (ЛС с низким риском возникновения запоров), медленная титрация дозы ЛС с обязательным учетом его переносимости. Также необходимо объяснить пациенту, что он не должен по возможности игнорировать позывы к дефекации, и попытаться выработать у пациента условный рефлекс на дефекацию в определенное время суток (например, утром через 15–20 минут после приема стакана холодной воды натощак).
Особое внимание на возможность развития ЛИЗ следует обращать в отношении пациентов, начинающих длительную терапию опиоидными анальгетиками. Таким пациентам в обязательном порядке следует рекомендовать немедикаментозные мероприятия по питанию, объему жидкости и физической активности. Некоторые исследователи считают целесообразным в таком случае начать применение слабительных ЛС [5].
Важную роль в профилактике ЛИЗ играет повышение информированности пациента о возможности возникновения данного побочного эффекта принимаемых им ЛС, о немедикаментозных методах профилактики запоров и необходимости их соблюдения.
Литература
1. Rome F. Guidelines–Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders. J Gastrointestin Liver Dis. 2006;15(3):307–12.
2. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(3):75–83.
3. Lacy B.E., Mearin F., Lin Chang, et al. Bowel disorders. Gastroenterology. 2016;150(6):1393–407. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.031.
4. Wald A., Scarpignato C., Mueller-Lissner S., et al. A multinational survey of prevalence and patterns of laxative use among adults with self-defined constipation. Alim Pharmacol Ther. 2008;28(7):917–30. Doi 10.1111/j.1365-2036.2008.03806.x.
5. Tisdale J.E., Miller D.A. Drug Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. 3rd ed. Bethesda, Md.: American Society of Health-System Pharmacists; 2018.
6. Branch R.L., Butt T.F. Drug-induced constipation Adverse Drug Reaction Bulletin. 2009;(257):987–90. Doi: 10.1097/FAD.0b013e32833080d1.
7. Berman R.M., Marcus R.N., Swanink R., et al. Efficacy and Safety of Aripiprazole as Adjunctive Therapy in Major Depressive Disorder: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Psychiatry. 2007;68(6):843–53. Doi: 10.4088/jcp.v68n0604.
8. Tacklind J., Macdonald R., Rutks I., et al. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;2:CD01423. Doi: 10.1002/14651858.CD001423.pub2.
9. McMillan S.C. Assessing and managing opiate-induced constipation in adults with cancer. Cancer Control 2004;11(3 Suppl):3–9. Doi:10.1177/10732748040110S302.
10. De L.A., Coupar I.M. Insights into opioid action in the intestinal tract. Pharmacol Therapeutics. 1996;69(2):103–15. Doi: 10.1016/0163-7258(95)02053-5.
11. Adler H.G., Atkinson A.J., Ivy A.C. Effect of morphine and dilaudid on the ileum and of morphine, dilaudid and atropine on the colon of man. Arch Intern Med. 1942;69(6):974–85. Doi: 10.1001/archinte.1942.00200180045003.
12. Dharmarajan T.S., Pitchumoni C.S. Medication induced constipation and diarrhea. Pract Gastroenterology. 2008;18:12–28. URL: https://pdfs.semanticscholar.org/3af6/e945be69f53ca818f3f8777c9ddb29590867.pdf Accessed December, 21, 2019.
13. Choi Y.S, Billings J.A. Opioid antagonists: a review of their role in palliative care, focusing on use in opioid-related constipation. J Pain Symptom Manage. 2002;24(1):71–90. Doi: 10.1016/s0885-3924(02)00424-4.
14. Thomson A.B.R., Shaffer E.A. First principles of gastroenterology: the basis of disease and an approach to management. 3 ed. Ontario, Canada: Canadian Public Health Association, 1997.
15. Ratnaike R.N., Milton A.G., Nigro O. Drug-associated diarrhoea and constipation in older people. 2. Constipation. Australian J Hospital Pharmacist. 2000;30(4):210–13. Doi: 10.1002/jppr2000304165.
16. Rang H.P., Dale M.M. Pharmacology. 5th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003.
17. Jones R.H., Tait C.L. Gastrointestinal side-effects of NSAIDs in the community. Br J Clin Pract. 1995;49(2):67–70.
18. Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. Goodman & Gillman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11th ed., 2006.
19. Getliffe K., Dolman M. Promoting continence. 2nd ed. London: Baillie’re Tindall, 2003.
20. Rang H.P., Dale M.M. Rang and Dale’s Pharmacology. 6th ed., 2007.
21. Drew L., Herdson P. Clozapine and constipation: a serious issue. Australian New Zealand J Psychiatry. 1997;31(1):149–50.
22. Hayes G., Gibler B. Clozapine-induced constipation. Am J Psychiatry. 1995;152(2):298. DOI: 10.1176/ajp.152.2.298a.
23. Theret L., Germain M.L., Burde A. Current aspects of the use of clozapine in the Chalonssur-Marne Psychiatric Hospital: intestinal occlusion with clozapine
24. Shammi C.M., Remington G. Clozapine-induced necrotizing colitis. J Clin Psychopharmacology. 1997;17(3):230–32. Doi:10.1097/00004714-199706000-00021.
25. Freudenreich O., Goff D.C. Colon perforation and peritonitis associated with clozapine. J Clin Psychiatry. 2000;61(12):950–51. Doi: 10.4088/jcp.v61n1210e.
26. Young C.R., Bowers M.B. Jr., Mazure C.M. Management of the adverse effects of clozapine. Schizophrenia Bulletin. 1998;24(3):381–90. Doi: 10.1093/oxfordjournals.schbul.a033333.
27. Winstanley P.,Walley T. Medical pharmacology. 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002.
28. Lim D.K., Mahendran R. Risperidone and megacolon. Singapore Med J. 2002;43(10):530–32.
29. Grigoleit H.G., Grigoleit P. Pharmacology and preclinical pharmacokinetics of peppermint oil. Phytomedicine. 2005;12(8):612–16. Doi: 10.1016/j.phymed.2004.10.007.
30. Micklefield G.H., Greving I., May B. Effects of peppermint oil and caraway oil on gastroduodenal motility. Phytotherapy Res. 2000;14(1):20–3.
31. Iyer V., Holmes J.W., Richardson R.L. Intractable diarrhea from carbamazepine. Epilepsia. 1992;33(1):185–87. Doi: 10.1111/j.1528-1157.1992.tb02304.x.
32. Maton P.N., Burton M.E. Antacids revisited: a review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use. Drugs. 1999;57(6):855–70. Doi:10.2165/00003495-199957060-00003.
33. Lambert J.R. Pharmacology of bismuth-containing compounds. Reviews of Infectious Diseases. 1991;13(Suppl 8):S691–S5. Doi: 10.1093/clinids/13.Supplement_8.S691.
34. DuPont H.L., Sullivan P., Evans D.G., et al. Prevention of traveler’s diarrhea (emporiatric enteritis). Prophylactic administration of subsalicylate bismuth). JAMA. 1980;243(3):237–41. Doi: 10.1001/jama.1980.03300290019013.
35. Keck P.E., Orsulak P.J., Cutler A.J. CN138-135 Study Group, et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithiumcontrolled study. J Affective Disord. 2009;112(1-3):36–49. Doi: 10.1016/j.jad.2008.05.014.
36. Li H., Ma C., Wang G., et al. Response and remission rates in Chinese patients with bipolar mania treated for 4 weeks with either quetiapine or lithium: a randomized and double-blind study. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):1–10. Doi: 10.1185/030079908×253933.
37. Toghill P.J., Burke J.D. Death from paralytic ileus following vincristine therapy. Postgraduate Med J. 1970;46(535):330–31. Doi: 10.1136/pgmj.46.535.330.
38. Zhou X.J., Rahmani R. Preclinical and clinical pharmacology of vinca alkaloids. Drugs 1992;44 (Suppl 4):1–16. Doi: 10.2165/00003495-199200444-00002.
39. Kavanagh J.J., Copeland L.J., Gershenson D.M.,et al. Continuous-infusion vinblastine in refractory carcinoma of the cervix: a phase II trial. Gynecologic Oncology. 1985;21(2):211–14. Doi: 10.1016/0090-8258(85)90254–59.
40. White W.B., Johnson M.F., Anders R.J., et al. Safety of controlled-onset extended-release verapamil in middle-aged and older patients with hypertension and coronary artery disease. Am Heart J. 2001;142(6):1010–15. Doi:10.1067/mhj.2001.119127.
41. Doughty J.C., Donald A.K., Keogh G., et al. Stercoral perforation with verapamil. Postgraduate Med J 1994;70(825):525. Doi:10.1136/pgmj.70.825.525.
42. Bassotti G., Calcara C., Annese V., et al. Nifedipine and verapamil inhibit the sigmoid colon myoelectric response to eating in healthy volunteers. Dis Colon Rectum. 1998;41(3):377–80. Doi: 10.1007/bf02237495.
43. Krevsky B., Maurer A.H., Niewiarowski T., et al. Effect of verapamil on human intestinal transit. Dig Dis Sci. 1992;37(6):919–24. Doi: 10.1007/BF01300391.
44. Siddoway L.A. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Family Physician. 2003;68(11):2189–96.
45. Haus U., Spath M., Farber L. Spectrum of use and tolerability of 5-HT3 receptor antagonists. Scand J Rheumatol Suppl. 2004;119:12–8.